Спосіб корекції цисплатин-індукованого гострого пошкодження нирок в експерименті

Реферат: Спосіб корекції цисплатин-індукованого гострого пошкодження нирок в експерименті шляхом використання засобу, що сприяє виведенню рідини з організму за рахунок збільшення швидкості клубочкової фільтрації, причому вводять пінеалоспецифічний пептид AEDG (епіталон) щоденно в дозі 7 мкг/кг впродовж 4-х днів до та 3-х днів після введення цисплатину. UA 109774 U (12) UA 109774 U UA 109774 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до галузі медицини, а саме до фармакології, та може бути використана для корекції цисплатин-індукованого гострого пошкодження нирок (ГПН) в експерименті. Цисплатин є одним з найбільш високоефективних засобів моно- та комплексної терапії злоякісних пухлин, але головним обмежуючим чинником його застосування є виражена нефротоксичність, яка виникає у 20-30 % пацієнтів та проявляється розвитком тубулярного некрозу, що обмежує використання високодозової терапії препаратом або потребує відміни цитостатика (Гоженко А.І., Москаленко О.М., Сірман В.М. та ін. Функціональний стан нирок у пацієнтів з онкологічними захворюваннями після введення цисплатину // Фізіологічний журнал. 2012. - Т. 58(3). - С. 72-76. Oh G.S., Kim H.J., Shen A.H. et al. Cisplatin-induced kidney dysfunction and perspectives on improving treatment strategies // Electrolyte Blood Press. - 2014. - Vol. 12(2). - P. 55-65). Прототипом корисної моделі є спосіб корекції цисплатин-індукованого пошкодження нирок (наказ МОЗ України № 387 від 04.06.2014 р., Стандартні рекомендації для запобігання токсичного ураження нирок у разі використання цисплатину), в якому проводять попередню та постгіпергідратацію 1-3 л 0,9 % розчину NaCl, вводять осмотичний діуретик манітол (10 % 200 мл), КСl (20 ммоль/л), та за відсутності адекватного діурезу призначають петльовий діуретик фуросемід (20-40 мг); при розвитку кумулятивної нефротоксичності створюють стан форсованого діурезу введенням 2,5-3 л рідини, а потім фуросеміду (40-80 мг), 1-2 % гідрокарбонату натрію. Недоліками прототипу-способу є те, що з позиції доказової медицини не рекомендовано використовувати діуретики для профілактики ГПН (рівень доказовості 1В) та для лікування ГПН за винятком лікування перенавантаження об'ємом (рівень доказовості 2С) (Колесник М, Законь К., Дударенко В. Проект національних клінічних настанов з діагностики, профілактики і лікування гострого пошкодження нирок // Український журнал нефрології та діалізу. - 2013. - № 1. - С. 5157); застосування фуросеміду посилює вираженість гіпокаліємії, розвиток якої є характерним ускладненням цисплатинового ГПН (Pabla N., Dong Z. Cisplatin nephrotoxicity: mechanisms and renoprotective strategies // Kidney Int. - 2008. - Vol. 73. - P. 994-1007), та збільшує ризик виникнення ототоксичності. Протекторна дія одноразової інфузійної гіпергідратації при введенні цисплатину завершується через добу після її введення, при цьому подальша екскреція платини з сечею призводить до вторинного пошкодження нефронів за механізмом активації ренінангіотензинової системи з хронізацією патології (Гоженко А.И., Москаленко A.M., Шафран Л.М., Сирман В.М. Гипернатриевый питьевой режим как способ нефропротекции в отдаленном периоде после химиотерапии цисплатином // Буковинський медичний вісник. - 2012. - Т. 16, № 3(63), ч. 2. - С. 170-172.). Необхідність супутньої гіпергідратації може стати на заваді застосування цисплатину, особливо у хворих з серцевою патологією. Крім того, рекомендована терапія не впливає стан проантитиоксидантного гомеостазу та енергетичне забезпечення тканини нирок, що є патогенетично доцільним за умов розвитку цисплатин-індукованого ГПН (R. Marullo, Е. Werner, N. Degtyareva et al. Cisplatin induces a mitochondrial-ROS response that contributes to cytotoxicity depending on mitochondrial redox status and bioenergetic functions // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8 (11). - e 81162). В основу корисної моделі поставлене завдання удосконалити спосіб корекції цисплатиніндукованого гострого пошкодження нирок в експерименті шляхом використання пінеалоспецифічного пептиду AEDG (епіталону) для комплексного впливу на основні патогенетичні ланки розвитку ГПН з метою відновлення функції нирок. Спільними ознаками прототипу та корисної моделі є те, що для корекції ГПН використовується засіб, який сприяє виведенню рідини з організму за рахунок збільшення швидкості клубочкової фільтрації. Відмінними ознаками корисної моделі від прототипу є використання пінеалоспецифічного пептиду AEDG (епіталону) для комплексного впливу на основні патогенетичні ланки розвитку ГПН з метою відновлення функції нирок. Визначення термінів, які використовуються при описі корисної моделі: корекція цисплатиніндукованого гострого пошкодження нирок, пінеалоспецифічний пептид AEDG (епіталон). Теоретичні передумови здійснення способу, що заявляється. Тетрапептид AEDG (епіталон) із загальною структурною формулою Н-Аlа-Glu-Asp-Gly-OH, молекулярною масою 390,35 Да, отриманий класичним методом пептидного синтезу в розчині (патент РФ № 2157233 від 11.05.1999) володіє цитопротекторними, антиоксидантними, імуномодулюючими та регуляторними властивостями (Хавинсон В.Х., Линькова Н.С., Дудков А.В. и др. Пептидергическая регуляция экспрессии генов, кодирующих антиоксидантные и противовоспалительные белки // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. 1 UA 109774 U 5 10 15 20 Т. 152, № 11. - С. 548-551. Хавинсон В.Х., Кузник Б.И., Рыжак Г.А. Пептидные биорегуляторы новый класс геропротекторов // Успехи геронтологии. - 2012. - № 4. - С. 696-708). Спосіб здійснюється наступним чином. Виконують корекцію цисплатин-індукованого гострого пошкодження нирок в експерименті: вводять пінеалоспецифічний пептид AEDG (епіталон) щоденно в дозі 7 мкг/кг впродовж 4-х днів до та 3-х днів після введення цисплатину. Приклади використання корисної моделі. Використання способу корекції цисплатин-індукованого ГПН підтверджується експериментальним даними, одержаними у власних дослідженнях. Дослідження проводили на 21 статевозрілому нелінійному білому щуру (масою 150-200 г), які знаходились в умовах віварію з вільним доступом до води та їжі. Тварин було розподілено на 3 групи (n=7): І - інтактний контроль; II - група нелікованих тварин, у яких моделювали цисплатин-індуковане ГПН шляхом одноразового внутрішньочеревного (в/ч) введення цисплатину в дозі 6 мг/кг за 72 год. до виведення тварин з експерименту (Методи експериментального моделювання ураження нирок при фармакологічних дослідженнях: Методичні рекомендації ДФУ України / С.Ю. Штриголь, В.М. Лісовий, І.А. Зупанець та ін. - К., 2009. - С. 9-10.); IlI - група тварин, яким протягом 4-х днів до та 3-х днів після введення цисплатину в/ч вводили тетрапептид AEDG (епіталон) у вигляді водного розчину в дозі 7 мкг/кг. Використання пептиду AEDG (епіталону) у дозі 7 мкг/кг призвело до зростання діурезу на 93 %, швидкості клубочкової фільтрації у 2 рази, зменшення вмісту білка у сечі у 1,9 рази, фракційної екскреції іонів натрію на 49 %, активності ГГТП у сечі у 12,9 рази порівняно із показниками у групі тварин із нелікованим цисплатин-індукованим ГПН (табл. 1). Таблиця 1 Показники функціонального стану нирок щурів при введенні пептиду AEDG на тлі експериментального цисплатин-індукованого ГПН (М±m) Показники Діурез, мл/2 год. Швидкість клубочкової фільтрації, мкл/хв. Концентрація білка в сечі, г/л Фракційна екскреція іонів натрію, % Активність γглутамілтранспептидази в сечі, мМ/год.л Інтактний контроль 4,12±0,17 502,9±37,82 0,011±0,002 0,42±0,06 0,095±0,009 Цисплатин-індуковане ГПН + AEDG (7 мкг/кг) ГПН 1,50±0,25 2,89±0,28 р1