Піперидинілмонокарбонові кислоти як агоністи s1p1-рецепторів

Реферат: Даний винахід стосується нових сполук, які діють як агоністи рецепторів S1P (сфінгозин-1фосфат), композицій, які містять ці сполуки, застосування цих сполук в медицині та способу їх отримання. UA 110822 C2 (12) UA 110822 C2 O N Ar N R2 N R1 COOH (I) UA 110822 C2 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід належить до нових сполук, які діють як агоністи рецепторів S1P (сфінгозин-1фосфату), до композицій, які містять ці сполуки, до застосування цих сполук в медицині і до способу їх отримання. Попередній рівень техніки S1P є біологічно активним сфінголіпідним метаболітом, який безпосередньо глибоко задіяний в медіювання різноманітних імунологічних процесів внаслідок його впливу на S1P рецептори. S1P рецептор, початково визначений як рецептор гена диференціації ендотелію (EDG), утворює родину з п'яти споріднених G-білок-сполучених рецепторів, а саме, S1P1/EDG1, S1P2/EDG5, S1P3/EDG3, S1P4/EDG6 і S1P5/EDG8. Ці рецептори широко поширені в клітинах і тканинах і є дуже консервативними для людини і видів гризунів. S1P зберігається в тромбоцитах і вивільняється з них при їх активуванні, але може також синтезуватися в різноманітних типах клітин у відповідь на позаклітинні стимули, подібні до факторів росту і цитокінів. Він задіяний у ряді клітинних функцій, включаючи ріст, диференціацію, міграцію і апоптоз клітин, і таким чином, може відігравати важливу роль при патофізіологічних хворобливих станах, таких як атеросклероз і рак. S1P різноманітно діє на клітини залежно від експресії конкретних субтипів S1P рецепторів і його зв'язування з цими рецепторами. EDG1 рецептор був першим ідентифікованим S1P рецептором, який спочатку виділили як орфанний GPCR (G -білок-сполучений рецептор) в клітинах ендотелію людини, і як було показано пізніше, він кодує S1P рецептор з високою спорідненістю. Експресія EDG1 є домінуючою, включаючи селезінку, головний мозок, серце, легені, адипозні тканини, печінку, зобну залозу, нирки і скелетні м'язи. EDG5 уперше виділили як орфанний ген GPCR з серцевосудинної і нервової системи щура. Його експресування є широко поширеним; він є присутнім в серці, легенях, зобній залозі, головному мозку, печінці, нирках, селезінці, адіпозній тканині дорослих мишей і в легенях, серці, шлунку, кишківнику і надниркових залозах щурів. EDG3 виділяють як орфанний ген GPCR за допомогою виродженого клонування на основі PCR з бібліотеки геномної ДНК людини. Подібно до EDG5, EDG3 є S1P рецептором з високою спорідненістю. Експресування EDG3 є широко поширеним; він присутній в селезінці, серці, легенях, зобній залозі, нирках, яєчках, головному мозку і скелетних м'язах у дорослих мишей, і у людей, в серці, плаценті, нирках, печінці, підшлунковій залозі, скелетних м'язах, легенях і головному мозку. На відміну від EDG1, EDG5 і EDG3 рецепторів, експресія EDG6 обмежена у людей і мишей лімфатичними вузлами, селезінкою, легенями і зобною залозою. Цей патерн експресії говорить про потенційну роль EDG6 в імунній системі. Ролі і функції EDG6 in vivo як і раніше невідомі. У мозку щурів, EDG8 в основному експресується в пучках білої речовини і в клітинах послідовностей олігодендроцитів, що говорить про їх потенційну роль в дозріванні і мієлінізації олігодендроцитів. Фізіологічна роль EDG8 в опублікованих літературних джерелах не виявлена. Реакції, медіаторами яких є EDG1 рецептори, відіграють головну роль в модуляції спрямованої міграції клітин між лімфатичною системою і кров'ю. Агоністи EDG1 рецепторів викликають секвестрацію лімфоцитів у вторинних лімфоїдних органах, що пов'язано з клінічно корисною імуносупресією. Імуносупресія є бажаною для запобігання і/або лікування відторгнення після трансплантації органу, тканини або клітин і при лікуванні аутоімунних розладів. Агенти, які діють як імуносупресанти, як показано, є корисними при лікуванні різних аутоімунних і запальних розладів, подібних до відторгнення трансплантату, відторгнення пересаджених тканин, імунних розладів, аутоімунних розладів, аутоімунного увеїту, ішемії, ревматоїдного артриту, полінозу, множинного склерозу, сепсису, запального захворювання травного тракту, астми, цукрового діабету, атеросклерозу, червоного вовчаку, міокардиту, мультиорганної недостатності, гломерулонефриту, атопічного дерматиту, лімфоцитарного лейкозу, лімфоми, хвороби Альцгеймера, пневмонії, псоріазу, а також розладу, пов'язаного з ослабленням цілісності судин, ракових захворювань, дисрегуляторного ангіогенезу або надмірного неоангіогенезу. Останнім часом, FTY720 (Fingolimod), агоніст EDG1 рецептора схвалений FDA для лікування пацієнтів з поновлюваною формою множинного склерозу. Проте є певні дослідження, які демонструють, що FTY720 має негативну дію у вигляді безсимптомної брадикардії, яка, як повідомляється, пов'язана з неселективним агонізмом по відношенню до EDG3 рецептору (Bioorg. &Med. Chem. Lett., 2004, 14, 3501). Таким чином, все ще існує інтерес до розробки агоністів S1P рецепторів, які демонструють селективність до рецептора, по відношенню до EDG1 рецептору, конкретно, сполук, які показують низьку відносну активність відносно EDG3 рецептору, який експресується в тканинах 1 UA 110822 C2 серця. (Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 14, (2004), 3501-3505). Різні агоністи EDG1 описані в літературних джерелах. Наприклад, WO2003105771, Merck описує агоністи EDG1, які є оксадіазольними сполуками, заміщеними арильною групою в 3- і 5-положеннях. Усі сполуки, описані в цій заявці, є або азетидиніл-, або піролідинілкарбонові кислоти. WO2007132307, Pfizer, описує сполуки агоністи EDG1 рецепторів, які мають оксадіазольне кільце, заміщене в 3- і 5положенні арильною групою. Усі сполуки, описані в цій заявці, є аміноциклоалкілкарбоновими кислотами, конкретніше, аміноциклобутанами, заміщеними групою карбонової кислоти. WO2008152149 стосується дикарбонових кислот як агоністів EDG1. Суть винаходу Даний винахід відноситься до деяких нових піперидинмонокарбонових кислот, які виявились ефективними як агоністи для S1P1 рецепторів людини. Даний винахід відноситься до сполуки формули (I) : O N Ar N R2 N R1 COOH (I) де: Ar є арильною групою, необов'язково заміщеною однією або декількома ідентичними або різними групами, вибраними з поміж галогену, алкілу, циклоалкілу, -O-алкілу, арилу, де алкіл, циклоалкіл, -O-алкіл, арил можуть бути додатково заміщеними галогеном, OH, -O-алкілом, CN, NH2, NH-алкілом, N-алкілом2, алкілом; R1 є - X-(Y)n де -X - обирають з поміж -алкілу-, -алкенілу-, -алкинілу-, -арилу-, -алкіларилу-, кожен із Y, ідентичний до інших або відмінний від них, обирають з поміж H, OH, галогену, -Oалкілу, -O-алкіларилу, -O-алкіл-O-алкілу, -O-арилу, гетероарилу, -O-арил(O-алкілу), -Oциклоалкілу, -циклоалкілу, гетероциклілу; n дорівнює 1 - 3; R2 обирають з поміж H, алкілу; або до одного з її ізомерів, солей або ї складних ефірів. У кращому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполуки формули (I), де Ar є фенільною групою, більш бажано, Ar є дизаміщеним фенілом, де замісники є такими, як визначено вище для формули (I). Якщо не вказано іншого, терміни, які використовуються вище або нижче, мають значення, визначенні для них нижче: «Гало», «гал» або «галоген» відноситься до атомів фтору, хлору, брому або йоду. «Алкіл» є аліфатичною вуглеводневою групою, яка може бути прямою або розгалуженою і яка має 1 - 20 атомів вуглецю в ланцюзі, якщо не вказано іншого. Краще якщо алкільні групи містять 1 - 12 атомів вуглецю, більш бажано вони містять 1 - 8 атомів вуглецю в ланцюзі, найбільш бажано, містять 1 - 6 атомів вуглецю в ланцюзі. У найкращому варіанті здійснення алкільна група має 1 - 4 атоми вуглецю в ланцюзі. Ілюстративні алкільні групи включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил, н-бутил, терт-бутил, н-пентил, 3-пентил, октил, ноніл, децил. «Циклоалкіл» відноситься до неароматичної моно- або поліциклічної вуглеводневої кільцевої системи з 3 - 10 атомів вуглецю. Краще якщо циклоалкільна група має 4 - 10 атомів вуглецю, більш бажано, 4 - 8 атомів вуглецю, а найбільш бажано, вона має 4 - 6 атомів вуглецю. Ілюстративний моноциклічний циклоалкіл включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил тощо. Ілюстративний поліциклічний циклоалкіл включає 1-декалін, норборніл, адамант-(1- або 2-)іл. «Арил» відноситься до ароматичної моноциклічної, біциклічної або трициклічної вуглеводневої кільцевої системи з 6 - 14 атомів вуглецю. Більш бажано, арил відноситься до нециклічного або біциклічного кільця, яке містить 6 - 10 атомів вуглецю. Ілюстративні арильні групи включають феніл, нафтил, іденіл, фенантрил, біфеніл. Найбільш бажано, арильна група є фенілом. «Алкеніл» відноситься до аліфатичної вуглеводневої групи, яка містить подвійний зв'язок вуглець-вуглець і яка може бути прямою або розгалуженою, такою, що має 2 - 15 атомів вуглецю в ланцюзі, якщо не вказано іншого. Кращі алкенілові групи мають 2 - 12 атомів вуглецю в ланцюзі; більш бажано, приблизно 2 - 8 атомів вуглецю в ланцюзі, а найбільш бажано, мають 2 UA 110822 C2 2 - 4 атомів вуглецю в ланцюзі. Ілюстративні алкенілові групи включають етеніл, пропеніл, нбутеніл, ізобутеніл, 3-метилбут-2-еніл, н-пентеніл, гептеніл, октеніл, ноненіл, деценіл. «Алкиніл» відноситься до аліфатичної вуглеводневої групи, яка містить потрійний зв'язок вуглець-вуглець і яка може бути прямою або розгалуженою, такою, що має 2 - 15 атомів вуглецю в ланцюзі, якщо не вказано іншого. Кращі алкинільні групи мають 2 - 12 атомів вуглецю в ланцюзі; більш бажано, мають 2 - 8 атомів вуглецю в ланцюзі, найбільш бажано, мають 2 - 4 атомів вуглецю в ланцюзі. Ілюстративні алкинільні групи включають етиніл, пропініл, н-бутиніл, 2-бутиніл, 3-метил-1-бутиніл, н-пентиніл, 4,4-диметил-2-пентиніл, гептиніл, октиніл і дециніл. «Арилалкіл» відноситься до алкільної групи, заміщеної арильною групою. Терміни «алкіл» і «арил» є такими, як визначено вище. «-O-арилалкіл» відноситься до групи, де -O приєднаний до алкільної групи, яка заміщена арильною групою. Терміни «алкіл» і «арил» є такими, як визначено вище. Ілюстративні «Oарилалкільні» групи включають -O-CH2-феніл. Термін «гетероарил» відноситься до 5-14-, бажано, 5-10-членного ароматичного моно-, бічи поліциклічного кільця, де, щонайменше, один атом кільця є гетероатомом, таким як N, O, S. Приклади включають піроліл, піридил, піразоліл, тієніл, піримідиніл, піразиніл, тетразоліл, індоліл, хінолініл, пуриніл, імідазоліл, тієніл, тіазоліл, бензотіазоліл, фураніл, бензофураніл, 1,2,4-тіадіазоліл, ізотіазоліл, триазоїл, тетразоліл, ізохіноліл, бензотієніл, ізобензофурил, піразоліл, карбазоліл, бензімідазоліл, ізоксазоліл. Терміни «гетероцикл», «гетероцикліл» або «гетероциклічний» відносяться до насичених або частково ненасичених неароматичних стабільних 3-14-, бажано, 5 - 10-членних моно, бі- чи поліциклічних кілець, де, щонайменше, один атом кільця є гетероатомом, таким як N, O, S. Як правило, гетероатоми включають, але, не обмежуючись цим, атоми кисню, азоту, сірки, селену і фосфору. Бажано гетероатоми є атомами кисню, азоту і сірки. Придатні для використання гетероцикли описані також в Handbook of Chemistry and Physics, 76th Edition, CRC Press, Inc., 1995-1996, pages 2-25 to 2-26, опис якого тим самим включається шляхом посилання. Кращі неароматичні гетероцикли включають, але, не обмежуючись цим, оксетаніл, тетрагідрофураніл, диоксоланіл, тетрагідропіраніл, диоксаніл, піролідиніл, піпериділ, морфолініл, імідазолідиніл, піраніл. Кращі насичені гетероцикли обирають з поміж тетрагідрофуранілу, диоксоланілу, тетрагідропіранілу, диоксанілу, піролідинілу, піпериділу, морфолінілу, імідазолідинілу, більш бажано, з поміж тетрагідрофуранілу, диоксоланілу, тетрагідропіранілу. «Алкіл», «циклоалкіл», «алкеніл», «алкиніл», «арил» і подібні до них, також відносяться до відповідного двовалентного «алкілену», «циклоалкілену», «алкенілену», «алкинілену», «арилену» тощо, які утворюються за допомогою видалення двох атомів водню. Сполуки запропоновані даним винаходом мають кислотну групу і основну групу, які можуть утворювати відповідні солі. Таким чином, даний винахід включає солі сполук формули (I). Солі можуть бажано бути фармацевтично прийнятними солями. Кислотна група може утворювати солі з основою. Основа може бути основою органічного аміну, наприклад, триметиламіном, трет-бутиламіном, трометаміном, меглуміном, еполаміном тощо. Кислотна група може також утворювати солі з неорганічними основами, подібними до гідроксиду натрію, гідроксиду калію і подібних до них. Основна група може утворювати солі з неорганічними кислотами, подібними до хлористоводневої кислоти, сірчаної кислоти, бромистоводневої кислоти, сульфамінової кислоти, фосфорної кислоти, азотної кислоти тощо, і з органічними кислотами, подібними до оцтової кислоти, пропіонової кислоти, бурштинової кислоти, винної кислоти, лимонної кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, глюкоронової кислоти, глутамінової кислоти, бензойної кислоти, саліцилової кислоти, толуолсульфонової кислоти, щавлевої кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти тощо. Крім того, сполуки формули (I) можуть утворювати солі четвертинного амонію і солі з амінокислотами, такими як аргінін, лізин тощо. Списки придатних для використання солей можна знайти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418 і P.H. Stahl, C.G. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical salts - Properties, Selection and Use, Wiley - VCH, 2002, опис яких тим самим включається як посилання. Термін «пацієнт», як він використовується в цьому документі, відноситься до теплокровної тварини, такої як ссавець, бажано, доросла людина або дитина, які страждають від одного або декількох захворювань і станів, описаних в цьому документі, або можуть в принципі страждати від них. Вираз «терапевтично ефективна кількість», як він використовується в цьому документі, відноситься до кількості сполуки запропонованої даним винаходом, яка є ефективною для зменшення, усунення, лікування або контролю симптомів описаних в цьому документі захворювань і станів. Термін «контроль» охоплює усі процеси, серед яких можуть бути 3 UA 110822 C2 уповільнення, переривання, призупинення або зупинка розвитку захворювань і станів, описаних в цьому документі, але не повинен обов'язково передбачати повне усунення усіх симптомів захворювання і стану та включає профілактичне лікування і хронічне використання. Вираз «фармацевтично прийнятний», як він використовується в цьому документі, відноситься до тих сполук, матеріалів, композицій або дозованих форм, які, у рамках значимого медичного судження, є придатними для контакту з тканинами людини і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергійної реакції або інших проблемних ускладнень, сумісних з розумним співвідношенням вигода-ризик. Кращий варіант здійснення сполуки формули (I) представлений сполукою формули (II) : O N N N R3 Hal R1 COOH (II) або одним з ї ізомерів, солей або складних ефірів де: R1 обирають як у формулі (I), і/або R3 обирають з поміж галогену, C 1-6 алкілу, C3-7 циклоалкілу, -O-C1-6 алкілу, арилу; більш бажано, R3 обирають з поміж метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу, вторинного бутилу, третинного бутилу, н-пентилу, ізопентилу, н-гексилу, ізогексилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, ізопропоксіа, фенілу. Найбільш бажано, R3 обирають з поміж фенілу, циклогексилу, циклопентилу, ізобутилу; і/або Hal є галогеном, таким як F, Cl, Br, I. Інший кращий варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполуки формули (II), де R1 обирають з поміж C1-6 алкілу, C2-4 алкенілу, C2-4 алкинілу, арилу і арилалкілу, які, кожен, є необов'язково заміщеними однією або декількома групами з поміж OH, галогену, -O-алкілу, -Oарилалкілу, -O-алкіл-O-алкілу, O-арилу, гетероарилу, -O-арил(O-алкілу), -O-циклоалкілу, циклоалкілу, гетероциклілу. Більш бажано, R1 обирають з поміж метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу, вторинного бутилу, третинного бутилу, н-пентилу, ізопентилу, н-гексилу, ізогексилу, гідроксиметилу, гідроксиетилу, гідроксипропілу, метоксиметилу, етоксиметилу, метоксиетилу, вінілу, алілу, метоксиетоксиметилу, етоксиетоксиметилу, етоксиетоксиетилу, фенілу, бензилу, бензилоксиметилу, бензилоксиетилу, -CH2-[Ph(o-F)], -CH2-[Ph(m-F)], -CH2-[Ph(p-F)], -CH2-[Ph(oOMe)], -CH2-[Ph(m -OMe)], -CH2-[Ph(p -OMe)], метоксибутилу, метоксиетоксиметилу, -CH2[Ph(o,o-F2)], -CH2-[Ph(m-CF3)], -CH2-фурилу, -CH2-піридилу, (2-метокси-фенокси)-етилу, 4метокси-бензилу, ізопропоксиметилу, циклопентилоксиметилу, тіофен-2-ілметилу, циклопропілметилу, 2-морфолін-4-іл-етилу, 3-піперидин-1-іл-пропілу, 3-піролідин-1-іл-пропілу. Ще краще, R1 обирають з поміж метилу, етилу, н-пропілу, гідроксиметилу, метоксиметилу, алілу, метоксиетоксиметилу, фенілу, бензилу, бензилоксиметилу, -CH2-[Ph(o-F)], -CH2-[Ph(p-F)], -CH2-[Ph(o-OMe)], -CH2-[Ph(p -OMe)], метоксибутилу, метоксиетоксиметилу, -CH2-[Ph(o,o-F2)], CH2-[Ph(m-CF3)], -CH2-фурилу, -CH2-піридилу, (2-метокси-фенокси) -етилу, 4-метокси-бензилу, ізопропоксиметилу, циклопентилоксиметилу, тіофен-2-ілметилу, циклопропілметилу, 2морфолін-4-іл-етилу, 3-піперидин-1-іл-пропілу, 3-піролідин-1-іл-пропілу. де, p-F, o-F, p-OMe і o-OMe позначають пара-фтор, орто-фтор, пара-метокси і орто-метокси, відповідно. Більш бажано, даний винахід відноситься до сполуки формули (I) або (II) вище, де: R1 обирають з поміж -CH3, -C2H5, -n-C3H7, -CH2-O –CH3, -CH2-CH=CH2, -CH2-O–CH2-CH2OCH3, -Ph, -CH2-O-CH2-Ph, -CH2-Ph, -CH2-[Ph(p-F)], -CH2-[Ph(o-F)], -CH2-[Ph(p-OMe)], -CH2-[Ph(oOMe)] або -CH2OH, метоксибутилу, метоксиетоксиметилу, метоксиетоксиетилу, -CH2-CH2-O-Ph, -CH(CH3)2, -CH2-[Ph(o, o-F2)], -CH2-[Ph(m-CF3)], -CH2-фурилу, -CH2-піридилу, (2-метоксифенокси)-етилу, 4-метокси-бензилу, ізопропоксиметилу, циклопентилоксиметилу, тіофен-2ілметилу, циклопропілметилу, 2-морфолін-4-іл-етилу, 3-піперидин-1-іл-пропілу, 3-піролідин-1-ілпропілу; і/або R3 обирають з поміж фенілу, циклогексилу, циклопентилу, ізобутилу, ізопропокси; де, p-F, o-F, p-OMe і o-OMe позначають пара-фтор, орто-фтор, пара-метокси і орто-метокси, відповідно. Ще більш бажано, даний винахід відноситься до сполуки формули (I) або (II), де якщо R1 є -CH3, -C2H5, -n-C3H7, -CH2-O-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH2-O-CH2-CH2-OCH3, -Ph, -CH2 4 UA 110822 C2 O-CH2-Ph, -CH2-Ph, -CH2-[Ph(p-F)], -CH2-[Ph(o-F)], -CH2-[Ph(p-OMe)], -CH2-[Ph(o-OMe)], -CH2OH, метоксибутилом, метоксиетоксиметилом, метоксиетоксиетилом, ізопропоксиметилом, -CH2-CH2O-Ph, -CH(CH3)2 -CH2-[Ph(o, o-F2)], -CH2-[Ph(m-CF3)], -CH2-фурилом, -CH2-піридилом, (2-метоксифенокси)-етилом, 4-метокси-бензилом, ізопропоксиметилом, циклопентилоксиметилом, тіофен2-ілметилом, циклопропілметилом, 2-морфолін-4-іл-етилом, 3-піперидин-1-іл-пропілом, 3піролідин-1-іл-пропілом тоді R3 є ізобутилом; якщо R1 є -CH3, -C2H5, -n-C3H7, -CH2-O–CH3, -CH2-CH=CH2, -CH2-O-CH2-CH2-OCH3, -CH2-O-CH2- Ph, -CH2-піридилом, CH2-[Ph(OMe)], -CH2-[Ph(F)], -CH2Ph або -CH2OH, тоді R3 є - Ph; якщо R1 є -CH3, -CH2CH3, -CH2-O–CH3, CH2 -[Ph(OMe)], тоді R3 є -циклогексилом; якщо R1 є -CH3 або -CH2-O –CH3, тоді R3 є циклопентил; якщо R1 є -CH2–CH3, -CH2- CH=CH2, -CH2-O –CH3 або -CH2-O-CH2-CH2-O-CH3, тоді R3 є ізопропокси. Далі приведені Приклади деяких репрезентативних сполук запропонованих даним винаходом. Ці Приклади призначені тільки для цілей ілюстрації і не повинні розглядатися як такі, що обмежують даний винахід. 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-метилпіперидин-4карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-метилпіперидин-4карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклопентилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-метилпіперидин-4карбонова кислота, 1-{4-[5-(2-хлорбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-метилпіперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклопентилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4метоксиметилпіперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4метоксиметилпіперидин-4-карбонова кислота 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-етилпіперидин-4-карбонова кислота, 4-Аліл-1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-пропілпіперидин-4карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-(2-метоксиетоксиметил) піперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-гідроксиметилпіперидин-4карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-метоксиметилпіперидин-4карбонова кислота, 4-Аліл-1-{4-[5-(2-хлорбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}піперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(2-хлорбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-пропілпіперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(2-хлорбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-(2-метоксиетоксиметил) піперидин-4-карбонова кислота, 4-бензилоксиметил-1-{4-[5-(2-хлорбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}піперидин-4карбонова кислота, 4-бензилоксиметил-1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}піперидин4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(2-хлорбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-гідроксиметилпіперидин-4карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-фенілпіперидин-4карбонов кислота, 4-бензил-1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-піперидин-4карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-(4-фтор-бензил)піперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-(2-фтор-бензил) 5 UA 110822 C2 піперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-(4-метокси-бензил)піперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-(2-метокси-бензил)піперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(2-хлорбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-метоксиметилпіперидин-4карбонова кислота, 1-{4-[5-(2-хлорбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-етилпіперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-метил-піперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-(4-метокси-бутил)піперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-(2метоксиетоксиметил)піперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-(2-фенокси-етил)піперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-(2,6-дифтор-бензил)піперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-ізобутил-піперидин-4карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-ізопропіл-піперидин-4карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-(3-трифторметил-бензил)піперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-фуран-2-ілметилпіперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-піридин-2-ілметилпіперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-[2-(2-Метокси-фенокси)етил]-піперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-піридин-3-ілметилпіперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-піридин-4-ілметилпіперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізопропокси-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-метил-піперидин-4карбонова кислота, 1-{4-[5-(4-трет-бутил-3-хлор-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-метил-піперидин-4карбонова , 1-{4-[5-(3-хлор-4-пропіл-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-метил-піперидин-4карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізопропокси-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-(2-метоксиетоксиметил)-піперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізопропокси-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-етил-піперидин-4карбонова кислота 4-аліл-1-{4-[5-(3-хлор-4-ізопропокси-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-піперидин-4карбонова кислота, 1-{4-[5-(2-хлор-біфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-піридин-2-ілметил-піперидин4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(2-хлор-біфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-(4-метокси-бензил)-піперидин4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(2-хлор-біфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-(4-фтор-бензил)-піперидин-4карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-(4-метокси-бензил)піперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-етил-піперидин-4карбонова кислота, 4-бензил-1-{4-[5-(2-хлор-біфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-піперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-піридин-2-ілметил 6 UA 110822 C2 піперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізопропокси-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-метоксиметилпіперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(2-хлор-біфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-піридин-3-ілметил-піперидин4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-(2-етокси-етоксиметил)піперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-ізопропокси метилпіперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-циклопентилоксиметилпіперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-тіофен-2-ілметилпіперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-циклопропілметилпіперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-(2-морфолін-4-іл-етил)піперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-(3-піперидин-1-іл-пропіл)піперидин-4-карбонова кислота, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-(3-піролідин-1-іл-пропіл)піперидин-4-карбонова кислота, або один з поміж їх ізомерів, солей або їх складних ефірів. Кращі сполуки запропоновані даним винаходом включають наступні сполуки: 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-метилпіперидин-4карбонову кислоту, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4метилпіперидин-4-карбонової кислоти, 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-метилпіперидин-4карбонову кислоту, сіль натрію і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4метилпіперидин-4-карбонової кислоти, сіль аргініну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4метилпіперидин-4-карбонової кислоти, cіль калію і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4метилпіперидин-4-карбонової кислоти, 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклопентилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-метилпіперидин-4карбонову кислоту, 1-{4-[5-(2-хлорбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-метилпіперидин-4-карбонову кислоту, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклопентилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4метоксиметилпіперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4метоксиметилпіперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4етилпіперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 4-аліл-1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3іл]бензил}піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4пропілпіперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-(2метоксиетоксиметил)-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4гідроксиметилпіперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензил}-4метоксиметилпіперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 4-аліл-1-{4-[5-(2-хлорбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(2-хлорбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4пропілпіперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(2-хлорбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-(2 7 UA 110822 C2 метоксиетоксиметил) піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 4-бензилоксиметил-1-{4-[5-(2-хлорбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3іл]-бензил}піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 4-бензилоксиметил-1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензил}піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(2-хлорбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4гідроксиметилпіперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4фенілпіперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 4-бензил-1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3іл]бензил}-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-(4фтор-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-(2фтор-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-(4метокси-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-(2метокси-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(2-хлорбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4метоксиметилпіперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(2-хлорбіфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4етилпіперидин-4-карбонової кислот,и сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-метилпіперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-(4метокси-бутил)-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль калію і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-(2метоксиетоксиметил) піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-(2фенокси-етил)-піперидин-4-карбонової кислот, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4(2,6-дифтор-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4ізобутил-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4ізопропіл-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-(3трифторметил-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]оксадіазол-3-іл]-бензил}-4фуран-2-ілметил-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4піридин-2-ілметил-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-[2(2-метокси-фенокси) -етил]-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4піридин-3-ілметил-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4піридин-4-ілметил-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізопропокси-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4метил-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(4-трет-бутил-3-хлор-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4метил-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-пропіл-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4метил-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізопропокси-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4(2-метокси-етоксиметил)-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізопропокси-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4етил-піперидин-4-карбонової кислоти, 8 UA 110822 C2 сіль трет-бутиламіну і 4-аліл-1-{4-[5-(3-хлор-4-ізопропокси-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-піперидин-4-карбонової кислоти , сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(2-хлор-біфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-піридин2-ілметил-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(2-хлор-біфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-(4метокси-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(2-хлор-біфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-(4-фторбензил)-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4(4-метокси-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4етил-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 4-бензил-1-{4-[5-(2-хлор-біфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4піридин-2-ілметил-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізопропокси-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4метоксиметил-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(2-хлор-біфеніл-4-іл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-піридин3-ілметил-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4-(2етокси-етоксиметил)-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4ізопропокси метил-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4циклопентилоксиметил-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4тіофен-2-ілметил-піперидин-4-карбонової кислоти, сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутил-феніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]-бензил}-4циклопропілметил-піперидин-4-карбонової кислоти, або один з поміж їх ізомерів. Відповідно до іншої мети, даний винахід також відноситься до способу отримання сполуки формули (I). Сполуки і способи запропоновані даним винаходом можуть бути отримані за допомогою ряду шляхів, добре відомих фахівцям в цій галузі. Сполуки можуть синтезуватися, наприклад, або за допомогою застосування способів описаних нижче, або їх варіантів, як це зрозуміло фахівцеві в цій галузі. Відповідні модифікації і заміни будуть очевидними і добре відомими або можуть бути легко отримані з наукової літератури фахівцями в цій галузі. Зокрема, такі способи можна знайти в R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989. Буде очевидно, що сполуки запропоновані даним винаходом можуть містити один або декілька асиметрично заміщених атомів вуглецю, і вони можуть бути виділені в оптично активній або рацемічній формі. Таким чином, усі хіральні, діастереомерні, рацемічні форми і усі геометричні ізомерні форми структури є передбачуваними, якщо тільки конкретно не вказана конкретна стереохімія або ізомерна форма. У даній галузі добрі відомі способи приготування і виділення таких оптично активних форм. Наприклад, суміші стереоізомерів можуть бути розділені за допомогою стандартних методик, включаючи, але, не обмежуючись названим, розрізнення рацемічних форм, звичайну хроматографію, хроматографію з оберненою фазою і хоральну хроматографію, переважаюче утворення солі, перекристалізацію, і тому подібне, або за допомогою хірального синтезу з хіральних вихідних матеріалів, або за допомогою цілеспрямованого синтезу цільових хіральних центрів. Сполуки запропоновані даним винаходом можуть бути отримані за допомогою різноманітних шляхів синтезу. Реагенти і початкові матеріали є комерційно доступними або легко синтезуються за допомогою добре відомих технологій, відомих фахівцям в цій галузі. Усі замісники, якщо не вказано іншого, є такими, як визначено раніше. У реакціях, описаних нижче, може бути необхідним захист хімічно активних функціональних груп, наприклад, гідрокси, аміно, іміно, тіо або карбокси груп, коли вони є бажаними в кінцевому продукті, щоб уникнути їх небажаної участі в реакціях. Звичайні захисні групи можуть використовуватися відповідно до стандартної практики, стосовно прикладів дивися T.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. 9 UA 110822 C2 McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973. Деякі реакції можуть здійснюватися у присутності основи. Немає конкретного обмеження щодо основи, яка повинна використовуватися в цій реакції, і тут можна використовувати з однаковим успіхом будь-яку основу, яка зазвичай використовується в реакціях цього типу, за умови, що вона не впливає негативно на інші частини молекули. Приклади придатних для використання основ включають: гідроксид натрію, карбонат калію, триетиламін, гідриди лужних металів, такі як гідрид натрію і гідрид калію; сполуки алкіллітію, такі як метиллітій і бутиллітій; і алкоксиди лужних металів, такі як метоксид натрію і етоксид натрію. Зазвичай, реакції здійснюють у відповідному розчиннику. Можна використати різноманітні розчинники, за умови, що вони не впливають негативно на реакцію або на реагенти, що приймають в ній участь. Приклади придатних для використання розчинників включають: вуглеводні, які можуть бути ароматичними, аліфатичними або циклоаліфатичними вуглеводнями, такими як гексан, циклогексан, бензол, толуол і ксилол; аміди, такі як диметилформамід; спирти, такі як етанол і метанол, та прості ефіри, такі як простий діетиловий ефір і тетрагідрофуран. Реакції можуть мати місце в широкому діапазоні температур. В цілому, автори виявили, що зручно здійснювати реакції за температури від 0°C до 150°C (більш бажано, приблизно від кімнатної температури до 100°C). Час, необхідний для здійснення реакції, може також змінюватися в широких межах, залежно від багатьох чинників, а саме, від температури реакції і природи реагентів. Проте, за умови, що реакція здійснюється за кращих умов, приведених вище, достатнім зазвичай буде період часу від 3 годин до 20 годин. Сполуки, отримані таким чином, можуть бути отримані з реакційної суміші за допомогою звичайних засобів. Наприклад, сполуки можуть виділятися за допомогою відгону розчинника з реакційної суміші або, якщо це необхідно, після відгону розчинника з реакційної суміші, виливання залишку у воду з подальшим екстрагуванням незмішуваним з водою органічним розчинником і відгону розчинника з екстракту. На додачу до цього, продукт може, за бажанням, додатково очищатися за допомогою добре відомих методик, таких як перекристалізація, повторне осадження, або за допомогою різноманітних хроматографічних методик, а саме, колонкової хроматографії або препаративної тонкошарової хроматографії. Зокрема, сполуки запропоновані даним винаходом можуть бути отримані за допомогою способів, описаних нижче. Проміжні сполуки, які використовуються в способах, або є комерційно доступними, або можуть синтезуватися в лабораторії з добре відомих вихідних матеріалів і за допомогою добре відомих способів. Спосіб отримання сполук запропонованих даним винаходом є очевидним або легко доступним з літературних джерел, наприклад, WO2003/105771, WO2008152149. Відповідно до першого варіанту здійснення, спосіб отримання сполуки формули (I) включає омилення сполуки формули (III) : O N Ar N R2 N R1 COOAlk (III) де Ar, R2, R1 є такими, як визначено у формулі (I), і Alk є алкільною групою, з необов'язковим подальшим утворенням бажаної солі приєднання. Реакцію омилення, як правило, здійснюють у присутності мінеральної основи, такої як NaOH, KOH, або їх сумішей, бажано, за температури, яка знаходиться в межах між кімнатною температурою і температурою дефлегмації реакційної суміші. Сіль приєднання, як правило, отримують за допомогою взаємодії кислоти, що утворюється, з основою, що відповідає бажаній солі приєднання. Основа, що додається, може бути органічною основою, включаючи аміни, такі як трет-бутиламін, або неорганічні основи, такі як NaOH, KOH і подібні до них. Після додавання основи, сполуки формули (I), як правило, знаходиться у формі карбоксилатної солі, де протиіоном є катіон, який виникає при додаванні протона до основи. Кислотна форма сполуки формули (I) може бути отриманою з її солі приєднання основи за допомогою підкислення вказаної солі. Сполука формули (III) може бути отриманою за допомогою поєднання сполуки формули (IV) : 10 UA 110822 C2 O N R2 N LG Ar (IV) з відповідною сполукою формули (V) : H N R1 COOAlk (V) де Ar, R2, R1 є такими, як визначено у формулі (I), Alk є таким, як визначено як у формулі (III), і LG є групою, яка видаляється, такою як атом галогену, бажано, Cl, або мезилатна (O-SO2– CH3) група. Цю реакцію, як правило, здійснюють у присутності основи. Коли LG є атомом галогену, основа може бути карбонатом калію для нейтралізації утвореної кислоти. Коли LG є мезилатом, основа може бути органічною основою, бажано, N,Nдиізопропілетиламіном, триетиламіном, або неорганічною основою, бажано, карбонатом калію, цезію або натрію. Бажано, реакцію здійснюють за температури, в межах між кімнатної температури до температури дефлегмації реакційної суміші. Сполука формули (IV), де LG є галогенідом або мезилатом, може бути отриманою за допомогою перетворення сполуки формули (VI) : R2 O N Ar N OH (VI) де Ar і R2 є такими, як визначено у формулі (I), на бажаний галогенід або мезилат. Реакція заміщення може здійснюватися за допомогою взаємодії вказаної сполуки формули (VI) із звичайними галогенізуючими агентами, такими як тіоніл галогенід, гідрогалогенідна кислота H-Hal, фосфор тригалогенід, і подібні до них, бажано, з тіонілхлоридом. Альтернативно, мезилатне похідне може бути отримане за допомогою взаємодії вказаної сполуки (VI) з мезилхлоридом, у присутності основи, такої як третинний амін, зокрема, триетиламін, або неорганічної основи, такої як карбонат, бікарбонат. Відповідно до другого варіанту здійснення, сполуки формули (I) можуть бути отримані за допомогою взаємодії сполуки формули (VII) : O N Ar R2 N O (VII) із сполукою формули (VIII) : HN COOR R1 (VIII) де Ar, R2, R1 є такими, як визначено у формулі (I), і R може бути H або алкілом, з необов'язковим подальшим утворенням бажаної солі додавання. Цю реакцію, як правило, здійснюють в кислотному середовищі (наприклад, у присутності оцтової кислоти), з подальшим додаванням відновлюючого агента, такого як натрій ціаноборгідрид. Якщо бажаною є сіль приєднання основи і сполуки формули (I), за цією реакцією може йти додавання основи, як описано вище. Сполуки формули (VII) можуть бути отримані за допомогою окислення сполуки формули (VI) : O N Ar R2 N OH (VI) де Ar і R2 є такими, як визначено у формулі (I). Ця реакція може здійснюватися за відомих умов, які, як правило, використовуються для окислення первинного або вторинного спирту, відповідно до обставин. Зокрема, ця реакція може здійснюватися у присутності піридинію хлорхромату (PCC). 11 UA 110822 C2 Сполука формули (VI), яка використовується вище в обох варіантах здійснення, може бути отримана за допомогою (a) взаємодії сполуки формули (IX) : O Ar OH (IX) де Ar є таким, як визначено у формулі (I) з N-гідрокси-4-гідроксиметилбензамідином, необов'язково, у присутності одного або декількох активуючих агентів і/або зв'язуючих агентів, таких як N,N’-дициклогексилкарбодиімід (DCC) і N-гідроксибензотриазол моногідрат (HOBt), з тим, щоб отримати сполуки формули (VI), де R2 є H, а коли бажаною є сполука (VI), де R2 є алкілом, з необов'язковим подальшим (b) окисленням сполуки формули (VI) (де R2 є H) з подальшою ї реакцією з алкілмагнієм галогенідом. Спосіб запропонований даним винаходом може також включати додаткову стадію виділення отриманих сполук. Сполуки формули (IX), (VII), (VIII), (V) і N-гідрокси-4-гідроксиметилбензамідин є комерційно доступними або можуть синтезуватися за допомогою застосування або адаптації відомих процедур. Сполуки формули (VI): O N Ar R2 N OH (VI) де Ar і R2 є такими, як визначено у формулі (II), де R2 обирають з поміж H, алкілу і Ar є групою формули: R3 Hal (X) де Hal є атомом Cl і R3 обирають з поміж галогену, арилу, циклоалкілу, алкілу, є новими і представляють іншу мету даного винаходу. Зокрема, у формулі (X) R3 обирають з поміж циклоалкілу, такого як циклогексил або циклопентил; алкілу, такого як ізобутил; чи арилу, такого як феніл. Солі запропоновані даним винаходом можуть синтезуватися з вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний залишок, за допомогою звичайних хімічних способів. Як правило, такі солі можуть бути отримані за допомогою взаємодії вільних кислотних або основних форм цих сполук із стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику, або в їх суміші, і такі способи відомі фахівцям в цій галузі. Даний винахід також відноситься до ізомерів сполук формули (I). Ізомери можуть бути отримані за допомогою розділення відповідних рацемічних сполук за допомогою способів, добре відомих в цій галузі. Даний винахід також включає складні ефіри сполуки формули (I). Вони можуть бути отримані із застосуванням способів, добре відомих фахівцям в цій галузі. Наприклад, складні ефіри можуть бути отримані за допомогою реакції кислоти зі спиртом, що відповідає бажаному складному ефіру. Наприклад, сполуки формули (I) з групою -COOH можуть взаємодіяти з метанолом з утворенням складного метилового ефіру сполуки формули (I). Подібним же чином можуть бути отримані складні етилові, пропілові, ізобутили та інші ефіри. Сполуки запропоновані даним винаходом можуть бути придатними для лікування і/або запобігання станам, пов'язаним з S1P1/EDG1 рецептором, або станам, коли бажаним є зменшення кількості лімфоцитів, які циркулюють в крові, вони включають імунно опосередковані захворювання і стани або запальні захворювання і стани. Сполуки запропоновані даним винаходом придатні як імуносупресорні/імунодепресивні агенти. Ці сполуки є придатними для лікування і/або запобігання відторгненню трансплантату, відторгнення пересаджених тканин, імунних розладів, аутоімунних захворювань, аутоімунного увеїту, ішемії, запальних і хронічних запальних станів, які включають ревматоїдний артрит, астму, поліноз, псоріаз, хворобу Альцгеймера, міокардит, атопічний дерматит, лімфоцитарний лейкоз, лімфоми, сепсис, множинний склероз, червоний вовчак, запальні захворювання травного тракту, цукровий діабет, гломерулонефрит, атеросклероз, мультиорганну недостатність, пневмонія, ішемічне реперфузійне пошкодження, хронічне обструктивне пульмонарне захворювання, інфекцію, пов'язану із запаленням, вірусне запалення, гепатит, 12 UA 110822 C2 хронічний бронхіт, гранулематозне захворювання, а також розлад, пов'язаний з послабленням цілісності судин, рак, або інший розлад. Сполуками запропонованими даним винаходом, як правило, є селективні агоністи EDG1 рецепторів з дуже низькою спорідненістю до EDG3 рецептору. Селективний агонізм у відношенні до EDG1 в порівнянні з EDG3 є бажаним з урахуванням брадикардії, спричиненої неселективним агонізмом у відношенні до EDG3 рецептору. Також сполуки запропоновані даним винаходом мають низьку спорідненість до каналу hERG, завдяки чому вони демонструють кращий профіль побічних дій. Сполуки запропоновані даним винаходом можуть використовуватися в комбінації з іншими імуномодуляторами або імуносупресантами, включаючи адренокортикальні стероїди, циклоспорин, азатіоприн, метотрексат, інгібітори кальційнейрину, антитіла, блокуючі рецептори IL - 2, антитіла, пригнічуючі T-лімфоцити, анти-TNF, мікофенолат, інгібітори mTOR. Вказані комбінації представляють іншу мету даного винаходу. Типовий діапазон доз для використання відповідно до даного винаходу може складати від 1 мкг/кг до 0,1 г/кг маси тіла на день; бажаний діапазон доз може складати від 3 мкг/кг до 1 міліграма/кг маси тіла на день. Найбільш сильнодіючі сполуки можуть навіть вводитися тільки два - три рази на тиждень при типових дозах від 10 до 100 мкг/кг. Щоденна доза для дорослих людей складає від 0,1 до 10 міліграма, вона може бути оптимізованою. Дозування лікарського засобу, який повинен вводитися, залежить від таких параметрів, як тип і ступінь розвитку захворювання або розладу, загальний стан здоров'я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність обраної сполуки і препарат сполуки, наповнювачі, і спосіб ї введення. Сполуки запропоновані даним винаходом можуть бути приготовані у вигляді фармацевтично прийнятного препарату при змішуванні з носієм, наповнювачем або розчинником, зокрема, для перорального або парентерального використання. Певні кращі сполуки демонструють високу пероральну біологічну доступність і, таким чином, добре підходять для отримання препаратів для перорального використання. Такі препарати можуть виготовлятися у формі пігулок, капсул або препаратів для парентерального введення. Твердий носій може включати одну або декілька речовин, які можуть також діяти як ароматизуючі агенти, змащуючі речовини, солюбілізатори, суспендуючі агенти, наповнювачі, агенти, які забезпечують ковзання, добавки для полегшення пресування, зв'язуючі речовини або агенти для розпушування пігулок; він також може бути інкапсулюючим матеріалом. Рідкі носії можуть включати воду, органічний розчинник, їх суміш або фармацевтично прийнятні олії і жири. Композиції може бути зручним вводити у вигляді стандартної дозованої форми, і вони можуть бути отримані за допомогою будь-якого із способів, добре відомих в галузі фармації, наприклад, як описано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins : Philadelphia, PA, 2000. Фармацевтично сумісні зв'язуючі агенти і/або допоміжні матеріали можуть бути включені як частина композиції. Таблетки, пігулки, порошки, капсули, пастили і тому подібне, можуть містити один або декілька будь-яких із наступних інгредієнтів, або сполуки подібної природи: зв'язуюча речовина, така як мікрокристалічна целюлоза або смола трагаканту; розчинник, такий як крохмаль або лактоза; розпушувач, такий як крохмаль і похідна целюлози; змащувальна речовина, така як стеарат магнію; агент, що забезпечує ковзання, такий як колоїдний діоксид кремнію; підсолоджуючий агент, такий як сахароза або сахарин; або ароматизуючий агент, такий як м'ята перцева або метилсаліцилат. Капсули можуть знаходитися у формі твердої капсули або м'якої капсули, які, як правило, виготовляють з желатинових сумішей, необов'язково змішаних з пластифікаторами, а також у формі крохмальної капсули. На додачу до цього, стандартні дозовані форми можуть містити різноманітні додаткові матеріали, які модифікують фізичну форму стандартної одиничної дози, наприклад, покриття з цукру, шелаку або ентеральних агентів. Інші пероральні дозовані форми, сироп або еліксир, можуть містити підсолоджуючі агенти, консерванти, барвники, забарвлюючі речовини та ароматизатори. На додачу до цього, активні сполуки можуть включатися в швидко розчинні, такі, що мають модифіковане вивільнення або уповільнене вивільнення препарати і склади, і де такі препарати з уповільненим вивільненням бажано є бімодальними. Кращі препарати включають фармацевтичні композиції, в яких сполуки запропоновані даним винаходом готують для перорального або парентерального введення, або більш бажано, композиції, в яких сполуки запропоновані даним винаходом готують у вигляді пігулок. Кращі пігулки містять лактозу, кукурудзяний крохмаль, силікат магнію, натрій кроскармелозу, повідон, стеарат магнію або тальк у будь-якому поєднанні. Також одним з аспектів даного винаходу є те, що сполука запропонована даним винаходом може включатися в харчовий продукт або рідину. Рідкі препарати для введення включають стерильні водні або неводні розчини, суспензії і 13 UA 110822 C2 емульсії. Рідкі композиції можуть також включати зв'язуючі речовини, буфери, консерванти, хелатуючі агенти, підсолоджуючі агенти, ароматизуючі і забарвлюючі тощо. Неводні розчинники включають спирти, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, акрилатні співполімери, рослинні олії, такі як маслинова олія і складні органічні ефіри, такі як етилолеат. Водні носії включають суміші спиртів і води, гідрогелі, буферні середовища і сольовий розчин. Зокрема, біологічно сумісний, здатний до біологічної деградації лактидний полімер, співполімер лактид/гліколід або співполімери поліоксиетилену-поліоксипропілену можуть бути придатними для використання як наповнювачі для контролю вивільнення активних сполук. Внутрішньовенні носії можуть включати рідину і поживні добавки, електролітні добавки, такі як добавки на основі декстрози Рінгера тощо. Інші потенційно придатні для використання парентеральні системи доставки для цих активних сполук включають частки співполімера етилену-вінілацетату, осмотичні насоси, імплантовані інфузійні системи і ліпосоми. Альтернативні режими введення включають препарати для інгаляцій, які включають такі засоби як сухий порошок, аерозоль або краплі. Вони можуть бути водними розчинами, які містять, наприклад, простий поліоксиетилен-9-лауриловий ефір, глікохолат і деоксихолат, або олійні розчини для введення у формі назальних крапель або у вигляді гелю, який повинен наноситися інтраназально. Препарати для буккального введення включають, наприклад, аплікації або пастилки, і можуть також містити ароматизовану основу, таку як сахароза або смола акації, та інші наповнювачі, такі як глікохолат. Препарати, придатні для ректального введення, бажано представлені у вигляді однодозових супозиторіїв, з носієм на твердій основі, таким як масло какао, і можуть включати саліцилат. Препарати для місцевого нанесення на шкіру бажано набувають форми мазі, крему, примочки, пасти, гелю, спрею, аерозолю або олії. Носії, які можна використовувати, включають вазелінову олію, ланолін, поліетиленгліколі, спирти або їх поєднання. Препарати, придатні для трансдермального введення, можуть бути представлені у вигляді окремих пластирів і можуть бути ліпофільними емульсіями або буферними, водними розчинами, що розчинені і/або дисперговані в полімері або адгезиві. Альтернативні способи введення включають також розчини, мазі або інші препарати, прийнятні для офтальмологічного введення. Відповідно до конкретного аспекту, сполука запропонована даним винаходом може вводитися за допомогою шкірного, офтальмологічного або дихального шляху, як описано вище. Ці препарати є особливо бажаними, оскільки вони забезпечують локальне лікування, без пов'язаної з цим лімфопенії, яка може виникати при системних способах введення. Інші особливості даного винаходу стануть очевидними в ході наведеного далі опису ілюстративних варіантів здійснення, які наводяться для ілюстрації даного винаходу і не призначаються для його обмеження. Розглянуті вище особливості даного винаходу наводяться для ілюстрації даного винаходу і не призначаються для його обмеження. Здійснення винаходу Отримання проміжних сполук I) Отримання 3-хлор-4-циклогексилбензойної кислоти Стадія (a) O Безводний хлорид алюмінію (1,65 г, 0,012 моль) додають до розчину циклогексилбензолу (1 г, 0,006 моль) і ацетилхлориду (0,7 мл, 0,009 моль) в дихлоретані (10 мл) за температури - 5°C 0°C. Реакційну суміш перемішують за цієї температури впродовж 30 хвилин, а потім обробляють 2 н хлористоводневою кислотою (7 мл). Її екстрагують дихлорметаном (2×20 мл), і об'єднаний екстракт сушать над сульфатом натрію. Після видалення розчинника за зниженого тиску залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, 230-400 меш, етилацетат : н-гексан 7:93) з отриманням 1-(4-циклогексилфеніл)етанону. Стадія (b) N2 O O O 14 UA 110822 C2 Суміш концентрованої сірчаної кислоти і азотної кислоти (68-72%) (1,7:6, 15 мл) додають краплинами в охолоджений розчин 1-(4-циклогексилфеніл) етанону (6 г, 0,03 моль) в концентрованій сірчаній кислоті (15 мл) при 0-5°C. Реакційній суміші дозволяють перемішуватися за цієї температури впродовж 30 хвилин, а потім виливають на подрібнений лід. Потім її екстрагують етилацетатом (3×40 мл). Об'єднаний органічний шар сушать над сульфатом натрію і концентрують за зниженого тиску. Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, 230-400 меш, етилацетат : н-гексан, 1:9) з отриманням 1(4-циклогексил-3-нітрофеніл)етанону. Стадія (c) N2 O N2 H O O Хлорид дигідрат олова (15,8 г, 0,07 моль) додають до розчину 1-(4-циклогексил-3нітрофеніл) етанону (5,8 г, 0,0235 моль) в концентрованій хлористоводневій кислоті (35 мл) при 0-5°C. Реакційну суміш повільно доводять до 60-65°C і перемішують за цієї температури впродовж 15 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш екстрагують етилацетатом (3×100 мл). pH доводять до 8,0 - 9,0 з використанням твердого бікарбонату натрію. Після промивання водою (1×15 мл) органічний шар сушать над сульфатом натрію і концентрують за зниженого тиску з отриманням сирого продукту, який очищають за допомогою колонкової хроматографії (230-400 меш; етилацетат: н-гексан, 3:7) з отриманням 1-(3-аміно-4циклогексилфеніл)етанону. Стадія (d) N2 H C l O O Розчин нітриту натрію (1,2 г, 0,017 моль) в демінералізованій воді (7 мл) додають до розчину 1-(3-аміно-4-циклогексилфеніл)етанону (3,4 г, 0,016 моль) в концентрованій хлористоводневій кислоті (34 мл) при 0-5°C і дозволяють перемішуватися впродовж 15 хвилин за цієї температури. Потім його виливають в суспензію хлориду міді (3,1 г, 0,03 моль) в демінералізованій воді (10 мл) при 60-65°C і перемішують впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш екстрагують етилацетатом (2×30 мл). Об'єднаний органічний шар сушать над сульфатом натрію і концентрують з отриманням сирого продукту, який очищають з використанням колонкової хроматографії (230-400 меш; толуол: н-гексан, 3:2) з отриманням 1-(3-хлор-4-циклогексилфеніл) етанону. Стадія (e) C l C l O H O O Водний лужний розчин перманганату калію (2,94 г, 0,0186 міль; у 22 мл 12% водного розчину гідроксиду натрію) додають до розчину 1-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)етанону (2,2 г, 0,0093 моль) в діоксані (11 мл). Реакційну суміш перемішують за температури 80°C протягом 2 годин. Потім її фільтрують, і фільтрат промивають простим діетиловим ефіром (2×10 мл). pH водного шару доводять до 1-2 за допомогою 6 н хлористоводневої кислоти. Її екстрагують етилацетатом (3×15 мл). Об'єднаний органічний шар сушать над сульфатом натрію і концентрують з отриманням сирого продукту, який очищають з використанням колонкової хроматографії (230-400 меш; етилацетат: н-гексан, 1:3) з отриманням 3-хлор-4циклогексилбензойної кислоти. II) Отримання 3-хлор-4-циклопентилбензойної кислоти 15 UA 110822 C2 Cl OH O Цю сполуку отримують тим же шляхом, який розглянуто для 3-хлор-4-циклогексилбензойної кислоти (I). III) Отримання 3-хлор-4-ізобутилбензойної кислоти Стадія (a) N2 O O O 4-ізобутилбензальдегід (7 г, 0,0431 моль) додають краплинами до суміші концентрованої сірчаної кислоти і азотної кислоти (68-72%) (9:1, 60 мл) при 0-5°C. Реакційній суміші дозволяють перемішуватися за цієї температури протягом 2 годин, потім виливають на подрібнений лід. Потім її екстрагують етилацетатом (3×40 мл). Об'єднаний органічний шар сушать над сульфатом натрію і концентрують за зниженого тиску. Залишок очищають за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, 230-400 меш, етилацетат : н-гексан, 1:19) з отриманням 4-ізобутил-3-нітробензальдегіду. Стадія (b) N2 O C l O O 4-ізобутил-3-нітробензальдегід (3,3 г, 0,0159 моль) додають до розчину хлориду олова (8,37 г, 0,0441 моль) в концентрованій хлористоводневій кислоті (23 мл) при 0-5°C. Реакційну суміш повільно доводять до 60-65°C і перемішують за цієї температури протягом 30 хвилин. Реакційну суміш знову охолоджують до 0-5°C. Під час охолодження спостерігають утворення твердого продукту, який подрібнюють перед подальшою обробкою. Розчин нітриту натрію (1,36 г, 0,0188 моль) в демінералізованій воді (3 мл) додають до вказаної вище реакційної суміші при 0-50°C, дозволяючи перемішуватися протягом 10 хвилин за цієї температури. Потім її виливають в суспензію хлориду міді (3,6 г, 0,0346 моль) в демінералізованій воді (5 мл) при 60-65°C і перемішують протягом 20 хвилин. Реакційну суміш екстрагують етилацетатом (2×30 мл). Об'єднаний органічний шар сушать над сульфатом натрію і концентрують з отриманням сирого продукту, який очищають з використанням колонкової хроматографії (230-400 меш; толуол: нгексан, 3:7) з отриманням 3-хлор-4-ізобутилбензальдегіду. Стадія (c) C l C l O H O O Суміш хлориту натрію (80%, згідно з аналізом, 1,06 г, 0,0094 моль) і натрію дигідрофосфату дигідрату (3,33 г, 0,0213 моль) в демінералізованій воді (10 мл) додають у вигляді двох однакових завантажень (з інтервалом в одну годину) до розчину 3-хлор-4-ізобутилбензальдегіду (0,7 г, 0,0036 моль) в трет-бутанолі (10 мл) за кімнатної температури. Після завершення додавання, перемішування за кімнатної температури продовжують протягом 4 годин. Потім її екстрагують етилацетатом (2×30 мл). Об'єднаний органічний шар сушать над сульфатом натрію і концентрують за зниженого тиску з отриманням 3-хлор-4-ізобутилбензойної кислоти. IV) Отримання 2-хлорбіфеніл-4-карбонової кислоти Стадія (a) NH2 Br Cl Cl Br Ізобутил нітрит (121 г, 1,17 моль) і хлорид міді (II) (21,2 г, 0,16 моль) додають до розчину 4бром-2-хлораніліну (200 г, 0,97 моль) у бензолі (500 мл) за температури 60-65°C. Реакційну 16 UA 110822 C2 суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджують до температури 50-55°C і додають до неї водний розчин сірчаної кислоти (92 мл конц. сірчаної кислоти в 453 мл демінералізованої води). Після нагрівання із зворотним холодильником протягом 1 години реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, і органічний шар відділяють. Його обробляють водним розчином сечовини (41 г в 127 мл води) і нагрівають із зворотним холодильником протягом 1 години. Органічний шар відділяють, промивають демінералізованою водою (2×200 мл) і сушать над сульфатом натрію. Після видалення розчинника за зниженого тиску залишок фракційно відганяють з отриманням 4-бром-2хлорбіфенілу. Стадія (b) O B r O H C l C l Декілька кристалів йоду додають до тетрагідрофурану (200 мл), який містить магнієву стружку (2,8 г, 0,117 моль). Суміш нагрівають при 60-70°C. Розчин 4-бром-2-хлорбіфенілу (26 г, 0,097 моль) в тетрагідрофурані (50 мл) додають краплинами до реакційної суміші, і нагрівають її із зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційну суміш доводять до кімнатної температури, а потім охолоджують до -20°C. Газоподібний діоксид вуглецю пропускають через реакційну суміш протягом 45 хвилин. Реакційну суміш обробляють 3 н HCl (125 мл) і екстрагують етилацетатом (2×200 мл). Об'єднаний органічний шар сушать над сульфатом натрію. Видалення розчинника за зниженого тиску дає твердий продукт, який промивають простим діетиловим ефіром (2×100 мл), а потім сушать з отриманням 2-хлорбіфеніл-4карбонової кислоти. V) Отримання складного етилового ефіру 4-метилпіперидин-4-карбонової кислоти Стадія (a) O O ON ON O O O O n-бутиллітій (15% розчин в н-гексані; 82 мл, 0,19 моль) додають до перемішуваного розчину диізопропіламіну (28,75 мл, 0,20 моль) в тетрагідрофурані (400 мл) при - 70°C в атмосфері азоту і перемішують протягом 30 хвилин. Розчин складного 4-етилового ефіру складного 1-третбутилового ефіру піперидин-1,4-дикарбонової кислоти (30 г, 0,12 моль) в тетрагідрофурані (80 мл) вводять при - 70°C. Додають гексаметил фосфорамід (45 мл), і реакційній суміші дозволяють перемішуватися до тих пір, поки температура не досягне - 45°C. Реакційну суміш знову охолоджують до - 70°C, додають метилйодид (39,3 мл, 0,60 моль) і перемішують протягом 1 години. До реакційної суміші повільно додають насичений водний розчин амонію хлориду (100 мл) при 0°C і перемішують протягом 10 хвилин. Її екстрагують етилацетатом (3×200 мл). Об'єднаний органічний шар промивають насиченим розчином солі (1×100 мл) і сушать над сульфатом натрію. Видалення розчинника за зниженого тиску дає в'язку рідину, яку очищають за допомогою колонкової хроматографії (силікагель 230-400, н-гексан: етилацетат, 9:1) з отриманням складного 4-етилового ефіру складного 1-трет-бутилового ефіру 4-метилпіперидин1,4-дикарбонової кислоти. Стадія (b) O ON O H N O O O Розчин хлористоводневої кислоти (12 н, 12,5 мл) в діоксані (25 мл) додають до складного 4етилового ефіру складного 1-трет-бутилового ефіру 4-метилпіперидин-1,4-дикарбонової кислоти (7,5 г, 0,028 моль) і перемішують за кімнатної температури протягом 1 години. Реакційну суміш концентрують за зниженого тиску, і залишок обробляють водним розчином бікарбонату натрію для доведення pH до 8 - 9. Її знову концентрують за зниженого тиску, і залишок обробляють дихлорметаном. Після висушування над сульфатом натрію розчинник видаляють з отриманням сирого залишку, який очищають за допомогою колонкової хроматографії (силікагель 230-400 меш, метанол : дихлорметан: амоній гідроксид, 14:85:1) з 17 UA 110822 C2 отриманням складного етилового ефіру 4-метилпіперидин-4-карбонової кислоти. Наведені далі сполуки, VI - XIV (за винятком IX), можуть бути отримані, наслідуючи спосіб, подібний до сполуки V. VI) Складний етиловий ефір 4-етилпіперидин-4-карбонової кислоти O HN O VII) Складний етиловий ефір 4-(2-метоксиетоксиметил) піперидин-4-карбонової кислоти O HN O O O VIII) Складний етиловий ефір 4-метоксиметилпіперидин-4-карбонової кислоти O HN O O IX) Складний етиловий ефір 4-феніл-піперидин-4-карбонової кислоти O O HN CH3 Ph Цей матеріал є комерційно доступним. X) Складний етиловий ефір 4-бензил-піперидин-4-карбонової кислоти O HN O Ph XI) Складний етиловий ефір 4-(4-фтор-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти O HN O F XII) Складний етиловий ефір 4-(2-фтор-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти O HN O F XIII) Складний етиловий ефір 4-(4-метокси-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти HN O O O XIV) Складний етиловий ефір 4-(2-метокси-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти 18 UA 110822 C2 O HN O O XV) Отримання складного етилового ефіру 4-алілпіперидин-4-карбонової кислоти Стадія (a) O O ON ON O O O O н-бутиллітій (15% розчин в н-гексані; 24,5 мл, 0,057 моль) додають до перемішуваного розчину диізопропіламіну (8,38 мл, 0,059 моль) в тетрагідрофурані (140 мл) при - 70°C в атмосфері азоту і перемішують протягом 30 хвилин. Розчин складного 4-етилового ефіру складного 1-третбутилового ефіру піперидин-1,4-дикарбонової кислоти (8,0 г, 0,0311 моль) в тетрагідрофурані (20 мл) вводять при - 70°C. Додають гексаметил фосфорамід (15 мл), і реакційній суміші дозволяють перемішуватися до тих пір, поки температура не досягне - 45°C. Реакційну суміш знову охолоджують до - 70°C, додають алілбромід (13,5 мл, 0,155 моль) і перемішують протягом 1 години. До реакційної суміші повільно додають насичений водний розчин амонію хлориду (100 мл) при - 30°C і перемішують протягом 10 хвилин. Її екстрагують етилацетатом (3×60 мл). Об'єднаний органічний шар промивають насиченим розчином солі (1×30 мл) і сушать над сульфатом натрію. Видалення розчинника за зниженого тиску дає в'язку рідину, яку очищають за допомогою колонкової хроматографії (силікагель 230-400, н-гексан: етилацетат, 9:1) з отриманням складного 4-етилового ефіру складного 1-трет-бутилового ефіру 4-алілпіперидин1,4-дикарбонової кислоти. Стадія (b) O ON O H N O O O Розчин хлористоводневої кислоти (12 н, 4 мл) в діоксані (6 мл) додають до складного 4етилового ефіру складного 1-трет-бутилового ефіру 4-алілпіперидин-1,4-дикарбонової кислоти (2 г, 0,006 моль) і перемішують за кімнатної температури протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрують за зниженого тиску, і залишок обробляють водним розчином бікарбонату натрію для доведення pH до 8 - 9. Її знову концентрують за зниженого тиску, і залишок обробляють дихлорметаном. Після висушування над сульфатом натрію розчинник видаляють з отриманням складного етилового ефіру 4-алілпіперидин-4-карбонової кислоти. XVI) Отримання складного етилового ефіру 4-пропілпіперидин-4-карбонової кислоти Стадія (a) O ON O O ON O O O 5% Pd/C (0,6 г, вологість 50%) додають до перемішуваного розчину складного 4-етилового ефіру складного 1-трет-бутилового ефіру 4-алілпіперидин-1,4-дикарбонової кислоти (2,1 г, 0,007 моль) в етанолі (20 мл). Газоподібний водень барботують через реакційну суміш за кімнатної температури протягом 20 хвилин. Реакційну суміш фільтрують через шар целіту і промивають метанолом (3×5 мл). Об'єднаний фільтрат концентрують за зниженого тиску з отриманням складного 4-етилового ефіру 1-трет-бутилового складного ефіру 4-пропілпіперидин-1,4дикарбонової кислоти. Стадія (b) O ON O H N O O O 19 UA 110822 C2 Розчин хлористоводневої кислоти (12 н, 4,2 мл) в діоксані (6,8 мл) додають до складного 4етилового ефіру складного 1-трет-бутилового ефіру 4-пропілпіперидин-1,4-дикарбонової кислоти (2,2 г, 0,0073 моль) і перемішують за кімнатної температури протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрують за зниженого тиску, і залишок обробляють водним розчином бікарбонату натрію для доведення pH до 8 - 9. Її знову концентрують за зниженого тиску, і залишок обробляють дихлорметаном. Після висушування над сульфатом натрію розчинник видаляють з отриманням складного етилового ефіру 4-пропілпіперидин-4-карбонової кислоти. XVII) Отримання складного етилового ефіру 4-бензилоксиметил-піперидин-4-карбонової кислоти Стадія (a) O O ON ON O O O O O н-бутиллітій (15% розчин в н-гексані; 9,5 мл, 0,022 моль) додають до перемішуваного розчину диізопропіламіну (3,1 мл, 0,022 моль) в тетрагідрофурані (15 мл) при - 70°C в атмосфері азоту і перемішують протягом 30 хвилин. Розчин складного 4-етилового ефіру складного 1-третбутилового ефіру піперидин-1,4-дикарбонової кислоти (3 г, 0,012 моль) в тетрагідрофурані (10 мл) вводять при - 70°C. Додають гексаметил фосфорамід (4,8 мл), і реакційній суміші дозволяють перемішуватися до тих пір, поки температура не досягне - 45°C. Реакційну суміш знову охолоджують до - 70°C, додають простий бензилхлорметиловий ефір (5 мл, 0,035 моль) і перемішують протягом 1 години. До реакційної суміші повільно додають насичений водний розчин амонію хлориду (30 мл) при - 30°C і перемішують протягом 10 хвилин. Її екстрагують етилацетатом (2×20 мл). Об'єднаний органічний шар сушать над сульфатом натрію. Видалення розчинника за зниженого тиску дає в'язку рідину, яку очищають за допомогою колонкової хроматографії (силікагель 230-400, толуол: етилацетат, 23:2 з отриманням складного 4етилового ефіру складного 1-трет-бутилового ефіру 4-бензилоксиметилпіперидин-1,4дикарбонової кислоти. Стадія (b) O ON O H N O O O O O Розчин хлористоводневої кислоти (12 н, 1,5 мл) в діоксані (7,5 мл) додають до 4-етилового складного ефіру складного 1-трет-бутилового ефіру 4-бензилоксиметилпіперидин-1,4дикарбонової кислоти (1,9 г, 0,005 моль) і перемішують за кімнатної температури протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрують за зниженого тиску, і залишок обробляють водним розчином бікарбонату натрію для доведення pH до 8 - 9. Її знову концентрують за зниженого тиску, і залишок обробляють дихлорметаном. Після висушування над сульфатом натрію розчинник видаляють з отриманням складного етилового ефіру 4-бензилоксиметилпіперидин-4карбонової кислоти. XVIII) Отримання складного етилового ефіру 4-гідроксиметилпіперидин-4-карбонової кислоти Стадія (a) O O ON ON O O O O O н-бутиллітій (15% розчин в н-гексані; 9,5 мл, 0,022 моль) додають до перемішуваного розчину диізопропіламіну (3,1 мл, 0,022 моль) в тетрагідрофурані (15 мл) при - 70°C в атмосфері азоту і перемішують протягом 30 хвилин. Розчин складного 4-етилового ефіру складного 1-трет-бутилового ефіру піперидин-1,4-дикарбонової кислоти (3 г, 0,012 моль) в тетрагідрофурані (10 мл) вводять при - 70°C. Додають гексаметил фосфорамід (4,8 мл), і 20 UA 110822 C2 реакційній суміші дозволяють перемішуватися до тих пір, допоки температура не досягне 45°C. Реакційну суміш знову охолоджують до - 70°C, додають простий бензилхлорметиловий ефір (5 мл, 0,035 моль) і перемішують протягом 1 години. До реакційної суміші повільно додають насичений водний розчин амонію хлориду (30 мл) при - 30°C і перемішують протягом 10 хвилин. Її екстрагують етилацетатом (2×20 мл). Об'єднаний органічний шар сушать над сульфатом натрію. Видалення розчинника за зниженого тиску дає в'язку рідину, яку очищають за допомогою колонкової хроматографії (силікагель 230-400, толуол: етилацетат, 23:2 з отриманням складного 4-етилового ефіру складного 1-трет-бутилового ефіру 4бензилоксиметилпіперидин-1,4-дикарбонової кислоти. Стадія (b) O ON O O ON O O O O O H 5% Pd/C (1,85 г, вологість 50%) додають до розчину складного 4-етилового ефіру складного 1-трет-бутилового ефіру 4-бензилоксиметилпіперидин-1,4-дикарбонової кислоти (1,85 г, 0,0049 моль) в етанолі (20 мл). Реакційну суміш перемішують за позитивного тиску газоподібного водню протягом 16 годин за кімнатної температури. Реакційну суміш фільтрують через шар целіту і промивають розчином метанолу і дихлорметану (1:5, 100 мл). Об'єднаний фільтрат концентрують за зниженого тиску з отриманням 4-етилового складного ефіру складного 1-третбутилового ефіру 4-гідроксиметилпіперидин-1,4-дикарбонової кислоти. Стадія (c) O O N O O O H H N O O O H Розчин хлористоводневої кислоти (12 н, 2,5 мл) в діоксані (4,5 мл) додають до складного 4етилового ефіру 1-трет-бутилового складного ефіру 4-гідроксиметилпіперидин-1,4-дикарбонової кислоти (1,35 г, 0,0047 моль) і перемішують за кімнатної температури протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрують за зниженого тиску, і залишок обробляють водним розчином бікарбонату натрію для доведення pH до 8 - 9. Її знову концентрують за зниженого тиску, і залишок обробляють дихлорметаном. Після висушування над сульфатом натрію розчинник видаляють з отриманням складного етилового ефіру 4-гідроксиметилпіперидин-4-карбонової кислоти. Наведені далі проміжні сполуки XIX - XXIX можуть бути отримані, наслідуючи таку ж процедуру, що і для проміжної сполуки V XIX) Складний етиловий ефір 4-(4-метокси-бутил)-піперидин-4-карбонової кислоти O HN O O XX) Складний етиловий ефір 4-(2-фенокси-етил)-піперидин-4-карбонової кислоти O HN O O XXI) Складний етиловий ефір 4-(2,6-дифтор-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти O HN O F F 21 UA 110822 C2 XXII) Складний етиловий ефір 4-піридин-2-ілметил-піперидин-4-карбонової кислоти O HN O N XXIII) Складний етиловий ефір 4-[2-(2-метокси-фенокси) -етил]-піперидин-4-карбонової кислоти O HN O O MeO XXIV) Складний етиловий ефір 4-(4-метил-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти O HN O XXV) Складний етиловий ефір 4-піридин-3-ілметил-піперидин-4-карбонової кислоти O HN O N XXVI) Складний етиловий ефір 4-піридин-4-ілметил-піперидин-4-карбонової кислоти O HN O N XXVII) Складний етиловий ефір 4-ізопропоксиметил-піперидин-4-карбонової кислоти HN O O O XXVIII) Складний етиловий ефір 4-циклопентилоксиметил-піперидин-4-карбонової кислоти HN O O O XXIX) Складний етиловий ефір 4-(2-морфолін-4-іл-етил)-піперидин-4-карбонової кислоти 22 UA 110822 C2 O HN O N O XXX) 4-ізобутилпіперидин-4-карбонова кислота Стадія (a) O O O O N O N O O O Цю сполуку отримують, наслідуючи такий же спосіб, який наведено для складного 4етилового ефіру складного 1-трет-бутилового ефіру 4-метилпіперидин-1,4-дикарбонової кислоти [стадія (a) для проміжної сполуки V] Стадія (b) O O O O OO N N O O 5% Pd/C (0,3 г, вологість 50%) додають до розчину складного 4-етилового ефіру складного 1-трет-бутилового ефіру 4-(2-метилаліл) піперидин-1,4-дикарбонової кислоти (1,0 г, 0,0032 моль) в етанолі (10 мл). Реакційну суміш перемішують за позитивного тиску газоподібного водню протягом 1 години за кімнатної температури. Реакційну суміш фільтрують через шар целіту і промивають етанолом (15 мл). Об'єднаний фільтрат концентрують за зниженого тиску з отриманням складного 4-етилового ефіру складного 1-трет-бутилового ефіру 4ізобутилпіперидин-1,4-дикарбонової кислоти. Стадія (c) O O O O O N O N OH O Розчин гідроксиду калію (85%, згідно з аналізом, 2,69 г, 0,041 моль) і гідроксиду натрію (1,94 г, 0,048 моль) в демінералізованій воді (8 мл) додають до розчину складного 4-етилового ефіру складного 1-трет-бутилового ефіру 4-ізобутилпіперидин-1,4-дикарбонової кислоти (0,95 г, 0,003 моль) в етанолі (15 мл). Реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 48 годин. Її охолоджують до кімнатної температури, концентрують за зниженого тиску, а потім обробляють демінералізованою водою (10 мл). pH доводять до ~ 3-4 з використанням 2 н HCl (10 мл), і водний шар екстрагують етилацетатом (2×15 мл). Об'єднаний екстракт сушать над сульфатом натрію. Видалення розчинника дає сирий залишок, який очищають за допомогою колонкової хроматографії (230-400 меш, етилацетат : н-гексан, 1:3) з отриманням складного монотрет-бутилового ефіру 4-ізобутилпіперидин-1,4-дикарбонової кислоти. 23 UA 110822 C2 Стадія (d) O O O O HN N OH OH Розчин хлористоводневої кислоти (12 н, 1,2 мл) в 1,4-диоксані (2,4 мл) додають до складного монотрет-бутилового ефіру 4-ізобутилпіперидин-1,4-дикарбонової кислоти (0,7 г, 0,0025 моль) і перемішують за кімнатної температури протягом 1 години. Реакційну суміш концентрують за зниженого тиску, і залишок обробляють насиченим розчином бікарбонату натрію (0,5 мл) для доведення pH до ~ 7. Її знову концентрують за зниженого тиску з отриманням сирої 4-ізобутилпіперидин-4-карбонової кислоти. XXXI) 4-Циклопропілметил-піперидин-4-карбонова кислота Стадія (a) O O N O O O N O O O Цю сполуку отримують, наслідуючи таку ж процедуру, що і для складного 4-етилового ефіру складного 1-трет-бутилового ефіру 4-метилпіперидин-1,4-дикарбонової кислоти [стадія (a) для проміжної сполуки V]. Стадія (b) O O O O N O O N O OH Порошок гідроксиду калію (85%, згідно з аналізом, 2,16 грам, 0,0327 моль) і простий 18краун-6 ефір (350 міліграм) додають до розчину складного 4-етилового ефіру складного 1-третбутилового ефіру 4-циклопропілметилпіперидин-1,4-дикарбонової кислоти (1,2 грам, 0,0039 моль) в сухому толуолі (15 мл). Реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Потім її обробляють демінералізованою водою (15 мл) за кімнатної температури, і pH доводять до ~ 3- 4 з використанням 2 н HCl (20 мл). Водний шар екстрагують етилацетатом (2×15 мл), і об'єднаний екстракт сушать над сульфатом натрію. Видалення розчинника дає складний монотрет-бутиловий ефір 4-циклопропілметилпіперидин-1,4дикарбонової кислоти. Стадія (c) O O O N HN OH O OH Цю проміжну сполуку отримують, наслідуючи таку ж процедуру, що ізобутилпіперидин-4-карбонової кислоти [стадія (d) для проміжної сполуки XXX]. XXXII) 4-ізопропіл-піперидин-4-карбонова кислота O HN OH 24 і для 4 UA 110822 C2 Цю проміжну сполуку отримують, наслідуючи таку ж процедуру, що і для циклопропілметил-піперидин-4-карбонової кислоти (XXXI). XXXIII) Складний етиловий ефір 4-тіофен-2-ілметилпіперидин-4-карбонової кислоти Стадія (a) O O O 4 O O N N O O O S Метансульфонілхлорид (6,2 мл, 0,0797 моль) додають краплинами до розчину тіофен-2метанолу (7,0 г, 0,0613 моль) і триетиламіну (12,8 мл, 0,0920 моль) в дихлорметані (70 мл) при 0-5°C. Реакційній суміші дозволяють перемішуватися за кімнатної температури протягом 30 хв. Демінералізовану воду (25 мл) додають до реакційної суміші, і органічний шар відділяють. Водний шар екстрагують дихлорметаном (1 × 25 мл). Об'єднаний органічний шар сушать над безводим сульфатом натрію. Видалення розчинника за зниженого тиску дає складний тіофен-2ілметиловий ефір метансульфонової кислоти. н-бутиллітій (15% розчин в н-гексані; 10 мл, 0,023 моль) додають до перемішуваного розчину диізопропіламіну (3,5 мл, 0,025 моль) в тетрагідрофурані (25 мл) при - 70°C в атмосфері азоту і перемішують протягом 30 хвилин. Розчин складного 4-етилового ефіру складного 1-трет-бутилового ефіру піперидин-1,4-дикарбонової кислоти (3 грам, 0,012 моль) в тетрагідрофурані (10 мл) вводять при -70° C. Додають гексаметилфосфарамід (4,8 мл), і реакційній суміші дозволяють перемішуватися до тих пір, поки температура не досягне - 45°C. Реакційну суміш знову охолоджують до - 70°C, додають складний тіофен-2-ілметиловий ефір метансульфонової кислоти (5,8 грам, 0,030 моль) в тетрагідрофурані (10 мл) і перемішують протягом 45 хвилин. До реакційної суміші повільно додають демінералізовану воду (15 мл) при 0°C і перемішують протягом 10 хвилин. Її екстрагують етилацетатом (2×15 мл). Об'єднаний органічний шар сушать над сульфатом натрію. Видалення розчинника за зниженого тиску дає сирий залишок, який очищають за допомогою колонкової хроматографії (230-400 меш, етилацетат : н-гексан, 15:85) з отриманням складного 4-етилового ефіру складного 1-третбутилового ефіру 4-тіофен-2-ілметилпіперидин-1,4-дикарбонової кислоти. Стадія (b) O O O HN O N O O S S Цю проміжну сполуку отримують, наслідуючи таку ж процедуру, що і для складного етилового ефіру 4-метилпіперидин-4-карбонової кислоти [стадія (b) для проміжної сполуки V]. XXXIV) Складний етиловий ефір 4-фуран-2-ілметил-піперидин-4-карбонової кислоти O HN O O Цю проміжну сполуку отримують, наслідуючи таку ж процедуру, що і для складного етилового ефіру 4-тіофен-2-ілметилпіперидин-4-карбонової кислоти (XXXIII). XXXV) Складний етиловий ефір 4-(3-піперидин-1-іл-пропіл)-піперидин-4-карбонової кислоти Стадія (a) 25 UA 110822 C2 O O O O N O N O O O O Цю сполуку отримують, наслідуючи таку ж процедуру, що і для складного 4-етилового ефіру складного 1-трет-бутилового ефіру 4-бензилоксиметилпіперидин-1,4-дикарбонової кислоти [стадія (a) для проміжної сполуки (XVIII)]. Стадія (b) O O O O N O O O N O O OH Цю сполуку отримують, наслідуючи таку ж процедуру, що і для складного 4-етилового ефіру складного 1-трет-бутилового ефіру 4-гідроксиметилпіперидин-1,4-дикарбонової кислоти [стадія (b) проміжного сполуки (XVIII)]. Стадія (c) O O O O O O N N O O OH Br Чотирибромистий вуглець (1,6 грам, 0,0048 моль) додають до перемішуваного розчину складного 4-етилового ефіру складного 1-трет-бутилового ефіру 4-(3-гідроксипропіл) піперидин1,4-дикарбонової кислоти (1,27 грам, 0,0040 моль) і трифенілфосфіну (1,6 грам, 0,0060 моль) в дихлорметані (15 мл) за температури 0-5°C. Реакційній суміші дозволяють перемішуватися за кімнатної температури протягом 30 хвилин. Видалення розчинника дає сирий залишок, який очищають за допомогою колонкової хроматографії (силікагель 230-400 меш, етилацетат : нгексан 3:7) з отриманням складного 4-етилового ефіру складного 1-трет-бутилового ефіру 4-(3бромпропіл) піперидин-1,4-дикарбонової кислоти. Стадія (d) O O O O N O O O N O Br N Піперидин (0,13 мл, 0,00132 моль) додають до розчину складного 4-етилового ефіру складного 1-трет-бутилового ефіру 4-(3-бромпропіл) піперидин-1,4-дикарбонової кислоти (0,1 грам, 0,00026 моль) в тетрагідрофурані (5 мл). Реакційну суміш нагрівають при 60-65°C протягом 3 годин. Потім її охолоджують до кімнатної температури, обробляють демінералізованою водою (12 мл) і екстрагують етилацетатом (2×20 мл). Об'єднаний екстракт сушать над сульфатом натрію і концентрують за зниженого тиску з отриманням сирого залишку, який очищають за допомогою колонкової хроматографії (силікагель 230-400 меш, метанол : дихлорметан, 1:9) з отриманням складного 4-етилового ефіру складного 1-трет-бутилового ефіру 4-(3-піперидин-1-іл пропіл)піперидин-1,4-дикарбонової кислоти. Стадія (e) 26 UA 110822 C2 O O O O N HN O O N N Цю проміжну сполуку отримують, наслідуючи таку ж процедуру, що і для складного етилового ефіру 4-гідроксиметилпіперидин-4-карбонової кислоти [стадія (c) для проміжної сполуки (XVIII)]. XXXVI) Складний етиловий ефір 4-(3-піролідин-1-іл-пропіл)-піперидин-4-карбонової кислоти HN O O N Цю проміжну сполуку отримують, наслідуючи таку ж процедуру, що і для складного етилового ефіру 4-(3-піперидин-1-іл-пропіл)-піперидин-4-карбонової кислоти (XXXV). Отримання сполук запропонованих даним винаходом Спосіб отримання деяких репрезентативних сполук запропонованих даним винаходом розглядається нижче в цьому документі. Такі описи призначаються тільки для ілюстративних цілей і не повинні розглядатися як такі, що обмежують даний винахід. Приклад 1. 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}-4-метилпіперидин-4карбонова кислота Стадія (a) C l C l O H O N O H ON N,N’-Дициклогексилкарбодиімід (0,615 г, 0,003 моль) додають до розчину 3-хлор-4циклогексилбензойної кислоти (0,475 г, 0,002 моль), N-гідрокси-4-гідроксиметилбензамідину (0,45 г, 0,003 моль) і N-гідроксибензотриазолу моногідрату (0,457 г, 0,003 моль) в N,Nдиметилформаміді (10 мл). Реакційну суміш перемішують при 130-135°C протягом 2 годин. Потім її охолоджують до 0-5°C, фільтрують і промивають дихлорметаном (2×20 мл). Фільтрат випаровують за зниженого тиску, і залишок обробляють демінералізованою водою (20 мл). Її екстрагують етилацетатом (3×15 мл), і об'єднаний екстракт сушать над сульфатом натрію. Видалення розчинника за зниженого тиску дає сирий залишок, який очищають за допомогою колонкової хроматографії (силікагель 230-400, етилацетат: толуол, 15:85) з отриманням {4-[5-(3хлор-4-циклогексилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]феніл}метанолу. Стадія (b) C l C l O H C l N N O N O N Тіонілхлорид (0,27 мл, 0,0037 моль) і N,N-диметилформамід (0,1 мл) додають до перемішуваного розчину {4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3іл]феніл}метанолу (0,45 г, 0,0012 моль) в дихлорметані (10 мл) при 0°C. Реакційну суміш нагрівають при 40-45°C і перемішують за цієї температури протягом 1 години. Потім її охолоджують до температури 0-5°C, обробляють демінералізованою водою (3 мл) і нейтралізують 4 н розчином гідроксиду натрію при 0-5°C з доведенням до pH 8-9. Нарешті, її екстрагують дихлорметаном (2×10 мл), і об'єднаний екстракт сушать над сульфатом натрію. Видалення розчинника за зниженого тиску дає 5-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)-3-(4хлорметилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол. 27 UA 110822 C2 Стадія (c) C l C l N C l N N O N O O N O Карбонат калію (0,16 г, 0,0012 моль) і складний етиловий ефір 4-метилпіперидин-4карбонової кислоти (0,21 г, 0,0012 моль) додають до розчину 5-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)-3(4-хлорметилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазолу (0,3 г, 0,00077 моль) в N,N-диметилформаміді (15 мл). Реакційну суміш нагрівають при 65-70°C протягом 2 годин. Видалення розчинника дає сирий залишок, який очищають за допомогою колонкової хроматографії (силікагель 230-400 меш, етилацетат : толуол, 1:4) з отриманням складного етилового ефіру 4-метил-1-{4-[5-(3-хлор-4циклогексилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4-карбонової кислоти. Стадія (d) C l N C l O N O N O N O N O H O N Розчин гідроксиду натрію (0,1 г, 0,0023 моль) і гідроксиду калію (85%, згідно з аналізом, 0,13 г, 0,0020 моль) в демінералізованій воді (2 мл) додають до розчину складного етилового ефіру 4-метил-1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]бензил}піперидин-4карбонової кислоти (0,3 г, 0,00057 моль) в тетрагідрофурані і етанолі (14 мл, 1:1). Реакційну суміш нагрівають із зворотним холодильником (80°C) протягом 2 годин. Потім її концентрують за зниженого тиску з отриманням сирого залишку, який розчиняють в демінералізованій воді (10 мл) і підкислюють до pH ~4-5 за допомогою 20% водного розчину оцтової кислоти. Отриманий твердий продукт фільтрують, сушать і промивають ацетоном (2×10 мл). Твердий продукт сушать у вакуумі з отриманням 1-{4-[5-(3-хлор-4-циклогексилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3іл]бензил}4-метилпіперидин-4-карбонової кислоти. Приклад 2. Сіль трет-бутиламіну і 1-{4-[5-(3-хлор-4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3іл]бензил}-4-метилпіперидин-4-карбонової кислоти Стадія (a) C l C l O H O N O H ON N,N’-дициклогексилкарбодиімід (1,07 г, 0,0052 моль) додають до розчину 3-хлор-4ізобутилбензойної кислоти (0,74 г, 0,0035 моль), N-гідрокси-4-гідроксиметилбензамідину (0,867 г, 0,0052 моль) і N-гідроксибензотриазолу моногідрату (0,798 г, 0,0052 моль) в N,Nдиметилформаміді (15 мл). Реакційну суміш нагрівають при 120-125°C протягом 2 годин. Потім її охолоджують до 0-5°C, фільтрують і промивають дихлорметаном (2×20 мл). Фільтрат випаровують за зниженого тиску, і залишок обробляють демінералізованою водою (20 мл). Його екстрагують етилацетатом (2×30 мл), і об'єднаний екстракт сушать над сульфатом натрію. Видалення розчинника за зниженого тиску дає сирий залишок, який очищають за допомогою колонкової хроматографії (силікагель 230-400, етилацетат: толуол, 15:85) з отриманням {4-[5-(3хлор-4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]феніл}метанолу. Стадія (b) C l C l O H C l N N O N O N Тіонілхлорид (3,1 мл, 0,043 моль) і N,N-диметилформамід (0,2 мл) додають до перемішуваного розчину {4-[5-(3-хлор-4-ізобутилфеніл)-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл]феніл}метанолу (4,9 г, 0,0143 моль) в дихлорметані (30 мл) при 0°C. Реакційну суміш нагрівають при 40-45°C і перемішують за цієї температури протягом 30 хвилин. Потім її охолоджують до температури 05°C, обробляють демінералізованою водою (3 мл) і нейтралізують за допомогою каустичного лугу для доведення pH до 8-9. Нарешті її екстрагують дихлорметаном (2×20 мл), і об'єднаний 28