Спосіб одержання пастоподібного сорбенту на основі гідрогелю метилкремнієвої кислоти

Реферат: Винахід стосується способу одержання пастоподібної форми сорбенту на основі гідрогелю метилкремнієвої кислоти, у якому синтезований гідрогель метилкремнієвої кислоти піддають додатковій механічній обробці переважно в гомогенізаторі роторного типу в середовищі розчинника при кількості обертів 2000-6000, протягом 15-30 хв. до подрібнення частинок, що містяться в продукті, до рівня 10-200 мкм. UA 112474 C2 (12) UA 112474 C2 UA 112474 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід відноситься до медичної промисловості і стосується способу отримання кремнійорганічного адсорбенту у вигляді пасти, який може бути використаний в медицині як ентеросорбент для виведення з організму органічних і токсичних метаболітів, переважно високомолекулярних. Інтерес до використання сорбентів в медичних цілях різко зріс з 80-х років минулого століття. Цьому передували дослідження грецьких вчених, які показали, що за допомогою активованого вугілля можна ефективно виводити з організму шляхом очищення крові, токсичні продукти, які утворюються в організмі в результаті захворювань. Широке поширення як сорбент отримало активоване вугілля. (Activated charcoal) (Довідник Відаля. Лікарські препарати в Росії. - M.: OVPEE - Астра Фарм Сервіс, 2000 р. -С.1-8). Воно зручне у застосуванні, оскільки випускається у формі таблеток, порошку і застосовується в хімічній, харчовій, фармацевтичній промисловості і в медицині. Однак, активоване вугілля володіє істотними недоліками: невеликою сорбційною активністю і низькою вибірковістю сорбційної дії, наприклад, до холестерину, білірубіну, сечовини, сечової кислоти, які зазвичай видаляються з організму органами виділення. Крім того, випуск сорбенту у вигляді таблеток зручний, але він не дозволяє отримати необхідну кількість сорбенту за один прийом - для досягнення терапевтичного ефекту необхідно застосування доз у 5-15 гр, що відповідає 25-75 таблеткам, одноразовий прийом яких в такій кількості природно важкий для пацієнта. Застосування активованого вугілля у вигляді порошку також затруднене, оскільки вугілля не змочується і не розчиняється у воді. Крім того, при його застосуванні можливі запори, блювання, вдихання вугільного пилу в легені; при тривалому використанні - гіповітаміноз, порушення всмоктування з шлунковокишкового тракту поживних речовин. Активоване вугілля протипоказане при виразкових ураженнях шлунково-кишкового тракту, при шлункових кровотечах, у дітей. Відомий також ентеросорбент, що складається з мікрокристалічної целюлози (МКЦ) "Мікроцел" (реєстраційне посвідчення МОЗ РФ Р 97.128.5, Держ. Реєстр лікарських засобів, М., 2000, с. 102). Недоліки: неприємний смак, дискомфорт шлунково-кишкового тракту (запори). Певними сорбційними властивостями володіє порошок діоксиду кремнію. Відомий препарат Полісорб, який являє собою неорганічний багатофункціональний ентеросорбент на основі високодисперсного діоксиду кремнію. Порошок слугує для приготування суспензії для прийому всередину. Однак, застосування лікарських засобів або харчових добавок в порошкоподібній формі, як правило, пов'язане з великими незручностями в порівнянні з застосуванням лікарських засобів і харчових добавок у формі таблеток. З патенту RU 2234931 відомий ентеросорбент, що містить діоксид кремнію, виконаний у вигляді таблетки. Крім діоксиду кремнію цей ентеросорбент містить лігнін гідролізний і мікрокристалічну целюлозу, які також володіють адсорбційною здатністю, а також допоміжні речовини, які слугують для отримання таблетки: пектин, крохмаль і стеарат кальцію або магнію. Крім того, відомий також ентеросорбент як продукт нелінійної конденсації метилкремнієвої кислоти (в хімічному сенсі - поліметилсилоксанаполігідрат), відомий під торговою назвою "Ентеросгель", що випускається у вигляді гелю. Джерелом синтезу гелю може виступати різна вихідна сировина. У заявці PCT/UA2010 / 000030 розкривається спосіб отримання гідрогелю метилкремнієвої кислоти з метилтриетоксисилану (МТЕС) і водного розчину етанолу з об'ємною часткою спирту етилового від 60 до 96,5 %, яку обробляють гідролізуючою сумішшю з хлористоводневої кислоти і води очищеної. Однак, такий гель не позбавлений недоліків. Для проведення гідролізу необхідні достатні обсяги спирту, тривалий процес "дозрівання" гелю, велика витрата води при відмиванні, а також можливість знаходження спирту в порах готового продукту, що обмежує медичне застосування сорбенту. У патенті РФ 2111979 описаний спосіб отримання ентеросорбенту на основі гідрогелю метилкремнієвої кислоти як адсорбенту середньомолекулярних метаболітів. Середньомолекулярні метаболіти являють собою речовини з молекулярною вагою близько 500-5000 Да, як правило це продукти розпаду білків, що грає важливу роль в явищах інтоксикації. Однак, не менш, а часто і більш важливу складову інтоксикації складають високомолекулярні сполуки - бактеріальні токсини, віруси. 1 UA 112474 C2 5 10 15 20 Як показали наші експерименти, здатність з'єднань метилкремнієвої кислоти володіти тропністю (спорідненістю) до речовин тієї чи іншої маси, залежить від фізичного стану і розміру часток сорбенту, а також від самого розчинника. Несподіваним чином було встановлено, що пастоподібна форма сорбенту краще сорбує високомолекулярні токсини, ніж гелева форма. У міжнародній публікації WO 2008/036056, розкритий спосіб отримання сорбенту на основі гідрогелю метилкремнієвої кислоти, що передбачає, що сорбент загальної формули {(CH3SiO1.5) • nH2О} може бути отриманий у вигляді пасти шляхом варіювання коефіцієнта n, проте жодних прикладів і способів отримання такої форми сорбенту не наводиться. Як показали проведені експерименти, просте розчинення у воді форми сорбенту у вигляді гелю, не призводить до отримання пасти або суспензії, зручної для прийому. В зв'язку із сказаним, існує необхідність отримання нових форм адсорбентів на основі метилкремнієвої кислоти, що дозволяють підвищити адсорбційнну активність, збільшити вихід цільового продукту при виробництві, покращити зручність дозування. Зазначене досягається шляхом отримання пастоподібної форми сорбента. Отримання пастоподібної форми сорбенту, відрізняється тим, що синтезований гель метилкремнієвої кислоти піддають додатковій механічній обробці, переважно в гомогенизаторі роторного типу, в середовищі розчинника для подрібнення часток гідрогелю до заданого рівня, переважно до рівня 10-200 мкм. В результаті такої обробки при заданих технологічних режимах, що забезпечують подрібнення частинок до заданого рівня, переважно до рівня 10-200 мкм, отримують цільовий продукт з нижченаведеними фізико-хімічними властивостями, представленими в табл.1. і табл. 2. Таблиця 1 Вплив розміру часток при синтезі на зовнішній вигляд цільового продукту і його вихід №№ експерименту Розмір частинок 1 2 3 4 5 Менше 10 10 200 400 1000 Вихід цільового продукту, % 30±5 80±5 80±5 Властивості цільового продукту продукт не має форми стійка пастоподібна маса стійка пастоподібна маса стійка пастоподібна маса стійка гелеподібна маса 25 Таблиця 2 Порівняльні експериментальні дані з вивчення властивостей прототипу і рішення, що заявляється №№ пп Найменування порівнюваних показників Показник за прототипм Час перемішування Адсорбційна активність, мкмоль/г Середній розмір частинок Середній радіус пор Питома поверхня Вихід цільового продукту, % рН Співвідношення гелю та розчиника 3,3-4,6 Не вказано Не вказано Не вказано 36,7 5,0-7,0 Не вказано Показаник за рішенням, що заявляється 20-60 сек 3,2-4,6 10-200 31,9 А 3 Більше 600 м 70-85 5,0-7,0 2-5:1 Адсорбційну активність (А) препарату в мікромолях на грам розраховували за формулою: 30 D0 - оптична щільність вихідного розчину конго червоного (розчин K1); D - оптична щільність розчину конго червоного після контактування з препаратом; 2 UA 112474 C2 5 10 m0 - маса наважки конго червоного, г; m - маса наважки препарату, г; 1000, 50 - розведення, мл; М - молекулярна маса конго червоного (696,7). Вимірювали оптичну щільність отриманого розчину на спектрофотометрі в максимумі поглинання при довжині хвилі 464 нм в кюветі з товщиною шару 10 мм, використовуючи як розчин порівняння 0,02 М розчин натрію хлориду. Паралельно вимірювали оптичну щільність вихідного розчину D 0 метилового оранжевого (розчин М 1). Аналогічно проводили вимірювання адсорбційної активності для високомолекулярних речовин - іммуноглобуліна G (більше 100 000 Да) і бактеріального токсину (більше 10 000 Да). Результати наведені в таблиці 3. Таблиця 3 Порівняльні експериментальні дані з вивчення властивостей прототипу і рішення, що заявляється №№ пп Показник за прототипом (гель) 3,2 мкмоль/г 183,2 мг/г 6,22 мг/г Найменування порівнюваних показників Метиленовий синій Іммуноглобулін G Бактеріальний токсин 15 20 25 30 35 40 45 50 Показаник за рішенням, що заявляється (паста) 3,2 мкмоль/г 336,4 мг/г 9,13 мг/г Як випливає з аналізу результатів таблиці 3, пастоподібний сорбент проявляє більш виражену активність по відношенню до високомолекулярних з'єднання, перевершуючи таку для гелю в 1,5-1,83 рази. Далі сутність винаходу пояснюється описом бажаних прикладів отримання пастоподібного сорбенту. Приклад 1. До 1000 г гідрогелю метилкремнієвої кислоти, поміщеного в 2 л змішувач, додавали 300 мл води і проводили процес механічної обробки при кількості оборотів 6000 об/хв протягом 15 хв. Після чого виходив пастоподібний продукт. Під мікроскопом визначали середній розмір часток і адсорбційну активність. Розмір часток склав 200 мкм, адсорбційна активність по метиленовим синьому - 3,2 мкмоль/г, імуноглобулін G-330,1 мг/г. При розчиненні у воді паста давала стійку водну суспензію. Приклад 2. До 100 кг гідрогелю метилкремнієвої кислоти, поміщеного в 200 л змішувач роторного типу, додавали 300 л води і проводили процес механічної обробки при кількості оборотів 2000 об/хв протягом 30 хв. Після чого виходив пастоподібний продукт. Під мікроскопом визначали середній розмір часток і адсорбційну активність. Розмір часток склав 10 мкм, адсорбційна активність по метиленовому синьому - 3,6 мкмоль/г, імуноглобулін G-333,2 мг/г. Приклад 3. До 1000 г гідрогелю метилкремнієвої кислоти, поміщеного в 2 л змішувач, додавали 150 мл води і 150 мл цукрової патоки і проводили процес механічної обробки при кількості оборотів 4000 об/хв протягом 15 хв. Після чого виходив пастоподібний продукт. Під мікроскопом визначали середній розмір часток і адсорбційну активність. Розмір часток склав 10 мкм, адсорбційна активність по метиленовим синьому - 3,0 мкмоль/г, імуноглобулін G-330,1 мг/г. При розчиненні у воді паста давала стійку водну суспензію Приклад 4. До 1000 г гідрогелю метилкремнієвої кислоти, поміщеного в 2 л змішувач, додавали 250 мл цукрової патоки і проводили процес механічної обробки при кількості оборотів 4000 об/хв протягом 15 хв. Після чого виходив пастоподібний продукт. Під мікроскопом визначали середній розмір часток і адсорбційну активність. Розмір часток склав 10 мкм, адсорбційна активність по метиленовому синьому - 2,7 мкмоль/г, імуноглобулін G-318,1 мг/г. При розчиненні у воді паста давала стійку водну суспензію. 3 UA 112474 C2 Таким чином, пастоподібна форма сорбенту на основі гідрогелю метилкремнієвої кислоти додатково володіє вираженими властивостями сорбції по відношенню до високомолекулярних речовин. 5 10 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Спосіб одержання пастоподібної форми сорбенту на основі гідрогелю метилкремнієвої кислоти, який відрізняється тим, що синтезований гідрогель метилкремнієвої кислоти піддають додатковій механічній обробці переважно в гомогенізаторі роторного типу в середовищі розчинника при кількості обертів 2000-6000, протягом 15-30 хв. до подрібнення частинок, що містяться в продукті, до рівня 10-200 мкм. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як розчинник беруть воду. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як розчинник беруть цукрову патоку. Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4