Спосіб синтезу 5-етил-2-гексилфуран-3-сульфокислоти “hefs”

Реферат: Винахід належить до способу синтезу 5-етил-2-гексилфуран-3-сульфокислоти «HEFS», природної речовини, яку виділено із земляних черв'яків виду Eisenia veneta. Ця кислота виконує функцію регулятора згортання крові, інгібітору агрегації тромбоцитів та інгібітору вазоконстрикції у хребетних, вона є унікальним метаболітом, який захищає земляних черв'яків, один з найважливіших компонентів біомаси нашої планети, від згубної дії рослинних поліфенолів. Задачею винаходу є розробка ефективного способу синтезу 5-етил-2-гексилфуран-3сульфокислоти. Поставлена задача вирішується розробленим способом синтезу 5-етил-2 UA 114945 C2 (12) UA 114945 C2 гексилфуран-3-сульфокислоти, який полягає у сульфуванні 3-бромо-5-етил-2-гексилфурану і відрізняється тим, що на ключовій стадії синтезу 3-бромо-5-етил-2-гексилфуран уводять в реакцію з 1 еквівалентом н-бутиллітію, отриманий літій-фуранат перемішують 2 години при -78 °С і потім додають його до суспензії 1 еквіваленту комплексу триметиламін-оксид сірки(VІ) в абсолютному тетрагідрофуранів протягом 12-24 годин. До значної переваги запропонованого способу синтезу належить його синтетична універсальність, що значно розширяє можливості синтетичних підходів до несиметричних та симетричних 2,5-діалкілфурансульфокислот. HO O O S O HEFS UA 114945 C2 5 10 15 20 Винахід належить до синтетичної органічної хімії і стосується способу синтезу 5-етил-2гексилфуран-3-сульфокислоти "HEFS" (І), природної речовини, яка належить до гетероциклічних сполук фуранового ряду. Фурани є одними із найбільш важливих гетероциклів, вони є ключовою структурною одиницею багатьох природних сполук та терапевтичних агентів [1]. "HEFS" уперше виділено у 1988 році із земляних черв'яків виду Eisenia veneta [2], але досі не було синтезовано в лабораторії. Ця кислота виконує функцію природного регулятора згортання крові, інгібітору агрегації тромбоцитів та інгібітору вазоконстрикції у хребетних [3], вона є унікальним метаболітом, який захищає земляних черв'яків, один з найважливіших компонентів біомаси нашої планети, від згубної дії рослинних поліфенолів [4]. Розробка методів синтезу "HEFS" та її синтетичних аналогів є надзвичайно важливим завданням, яке відкриває широкі перспективи для цільового отримання цих біологічно-активних речовин та детального вивчення їх біологічних властивостей в подальшому. Найбільш близьким до об'єкта, що заявляється, (прототип) є відомий спосіб синтезу 2,5діалкілфуран-3-сульфокислот з використанням як сульфуючого реагенту комплексу піридиноксид сірки(VІ) [5]. Значним недоліком цього способу синтезу є межі застосування реакції, оскільки за її допомогою можна отримати тільки симетрично заміщені фурансульфокислоти. Також, жорсткі умови сульфування (температура 100 °C) призводять до отримання дисульфокислот, що не завжди є бажаним результатом. В основу цього винаходу поставлено задачу розробки ефективного способу синтезу 5-етил2-гексилфуран-3-сульфокислоти "HEFS" (I). Поставлена задача вирішується розробленим способом синтезу 5-етил-2-гексилфуран-3сульфокислоти "HEFS" (І), загальної формули C12H20O4S: HO O O S O 25 30 HEFS , який полягає у сульфуванні 3-бромо-5-етил-2-гексилфуран. На ключовій стадії синтезу 3бромо-5-етил-2-гексилфуран уводять в реакцію з 1 еквівалентом н-бутиллітію, отриманий літійфуранат перемішують 2 години при -78 °C і потім додають його до суспензії 1 еквіваленту комплексу три метиламін-оксид сірки (VІ) в абсолютному тетрагідрофурані протягом 12-24 годин. Повна методика синтезу "HEFS" (І) включає реакцію Гриньяра між гептаналем (II) та етинілмагнійбромідом в тетрагідрофурані (перша стадія), далі конденсація отриманого продукту (III) з Вайнреб-амідом призводить до кетоспирту (IV) (друга стадія), циклізація останнього в присутності надлишку бромоводневої кислоти в середовищі метилбензен-вода дає бромофуран (V) (третя стадія), на останній, ключовій стадії, відбувається обмін галогену на сульфогрупу під дією комплексу триметиламін-оксид сірки(VІ) в кріогенних умовах. 1 UA 114945 C2 O THF- DMSO MgBr H II O 1) n-BuLi (2.2 екв.) OH OH O THF,0 0C 80% 2) III IV, 30% N 3) H2O O PhMe-H2O 10 екв.HBr 65 0C, 12 год. 79% Br SO3H 1) n-BuLi (1 екв.) THF, O O 2) Me3N-SO3 (1 екв.), THF від -78 0C, до к.т. I (HEFS) -78 0C, 2 год. V 3) Іонообмінна смола 31 % 5 10 15 20 25 30 35 40 Приклад синтезу. Перша стадія. Нон-1-ін-3-ол (IIІ). В 250 мл колбу додали 50 мл абсолютного ТГФ та охолодили розчин до 0 °C, додали розчин етинілмагнійброміду (0,5 Μ в ТГФ, 66 мл, 33 ммоль), через 10 хвилин поступово додали гептаналь-1 (3,42 г, 4,19 мл, 30 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували протягом 1 години при 0 °C, далі нагріли до 20 °C і перемішували 12 годин. До охолодженої до 0 °C суміші додали 35 мл насиченого водного розчину хлориду амонію та 10 мл води, продукт екстрагували діетиловим етером (375 мл). Екстракт відфільтровували через силікагель (1 см), висушували сульфатом натрію та випаровували у вакуумі (30 °C, 20 ммHg). Очистка отриманого продукту на колонці з силікагелем (діетиловий етерпетролейний етер 1:101:4, SiO2 40-63μm, 30120 мм) призводить до продукту (III) у вигляді безбарвної рідини 1 (3,36 г, 80 %), Rf 0,42 (діетиловий етер-петролейний етер 1:3). Спектр ЯМР H (400 МГц, CDCl3), δ, м. ч.: 0,88 (3Η, т, СН3), 1,25-1,36 (6Н, м, 3СН2), 1,42-1,49 (2Н, м, СН2), 1,65-1,78 (2Н, м, СН2), 13 1,85 (1Н, уш. с, ОН), 2,46 (1Н, д, J2,1Гц, ССН), 4,37 (1Н, кв, СНОН). Спектр ЯМР С (100 МГц, 9 8 7 6 5 CDCl3), δ, м. ч.: 14,2 (С , СН3), 22,7 (С , СН2), 25,1 (С , СН2), 29,0 (С , СН2), 31,9 (С , СН2), 37,8 4 3 1 2 (С , СН2), 62,5 (С , СНОН), 73,0 (С , -ССН), 85,2 (С , -ССН). Друга стадія. 6-Гідроксидодец-4-ін-3-он (IV). До розчину алкінолу (III) (1,317 г, 9,39 ммоль) в 20 мл абсолютного ТГФ охолодженого до -78 °C додавали н-бутиллітій (2,5М в гексані, 8,02 мл, 20,06 ммоль) по краплинах протягом 10 хвилин. Реакційну масу розігріли до 0 °C і перемішували 1 годину, заново охолодили до -60 °C і додали Вайнреб-амід (1,00 г, 8,54 ммоль), розчинений в 10 мл абсолютного ДМСО протягом 10 хвилин. Отриману гетерогенну реакційну масу перемішували та повільно нагрівали до 0 °C (4 години), додали 40 мл 1М НСl та екстрагували продукт діетиловим етером (3100 мл). Об'єднані органічні шари промивали солоною водою, висушували сульфатом натрію та випаровували у вакуумі (25 °C, 3 Тоrr). Очистка отриманого продукту на колонці з силікагелем (діетиловий етер-петролейний етер 1:8→1:1, SiO2 40-63μm, 30100 мм) призводить до продукту (IV) у вигляді безбарвної рідини (0,496 г, 30 %, друга фракція) та 0,527 г вихідного алкінолу (III) (40 %, перша фракція). Rf 0,57 -1 (діетиловий етер-петролейний етер 1:1), ІЧ-спектр vmax/см (плівка): 3402, 2928, 2209, 1677, 1 1459, 1164, 1049. Спектр ЯМР H (400 МГц, CDCl3), δ, м. ч.: 0,88 (3Η, т, J 6.8Гц, СН(ОН)(СН2)5СН3), 1,14 (3Н, т, J 7,4 Гц, С(О)СН2СН3), 1,24-1,36 (6Н, м, СН(ОН)СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 1,41-1,49 (2Н, м, СН(ОН)СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 1,71-1,81 (2Н, м, СН(ОН)СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2,13 (1Н, д, J 5,7 Гц, ОН), 2,59 (2Н, кв, J 7,4 Гц, 13 С(О)СН2СН3), 4,52 (1Н, кв, J 6,4 Гц, СН(ОН)(СН 2)5СН3). Спектр ЯМР С (100 МГц, CDCl3), δ, м. ч.: 8,0 (С(О)СН2СН3), 14,2 (СН(ОН)(СН2)5СН3), 22,7 (СН(ОН)СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 25.1 (СН(ОН)СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 29,0 (СН(ОН)СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 31,8 (СН(ОН)СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 37,1 (СН(ОН)СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 38,9 (С(О)СН2СН3), 62,4 4 5 4 5 + (СН(ОН)), 83,5 (С C ), 92,4 (C C ), 188,5 (C(O)). HRMS (FI ) Знайдено: 219,1361; C12H20NaO2 + (MNa ) обчислено 219,1356. Третя стадія. 3-Бромо-5-етил-2-гексилфуран (V). До розчину 6-гідроксидодец-4-ін-3-ону (IV) (510 мг, 2,60 ммоль) в 10 мл метилбензену додали водний 4.4М розчин бромоводневої кислоти (5.9 мл, 26 ммоль) та нагрівали реакційну суміш при перемішуванні та температурі 65 °C 2 UA 114945 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 протягом 12 годин. Після охолодження продукт екстрагували діетиловим етером (350 мл), органічні шари промивали солоною водою, висушували сульфатом натрію та випаровували у вакуумі (25 °C, 3 Тоrr). Очистка отриманого продукту на колонці з силікагелем (петролейний етер, SiO2 40-63μm, 30100 мм) призводить до продукту (V) у вигляді безбарвної рідини (580 мг, -1 79 %). R/ 0,85 (петролейний етер), ІЧ-спектр vmax/см (плівка): 2939, 1606, 1576, 1462, 1379, 1 1322, 1220, 1061, 1000, 939, 720. Спектр ЯМР H (400 МГц, CDCl3), δ, м. ч.: 0,88 (3Η, т, У 7,0 Гц, СН3 гексильної групи), 1,19 (3Н, т, J 7,6 Гц, СН3 етильної групи), 1,25-1,35 (6Н, м, 3СН2 гексильної групи), 1,56-1,64 (2Н, м, СН2 гексильної групи), 2,58 (2Н, т, J 7,4 Гц, СН2 гексильної Ar 1З групи), 2,58 (2Н, кв.д, J 7,6, 0,9 Гц, СН2 етильної групи), 5.93 (1Н, т, J 0,9Гц, Н ). Спектр ЯМР С (100 МГц, CDCl3), δ, м. ч.: 12,1 (СН3 етильної групи), 14,2 (СН3 гексильної групи), 21,6 (СН2 етильної групи), 22,7 (СН2 гексильної групи), 26,2 (СН2 гексильної групи), 28,0 (СН2 гексильної 3 4 2 групи), 28,8 (СН2 гексильної групи), 31,6 (СН2 гексильної групи), 95.9 (С ), 107,8 (С ), 151,3 (С ), 5 + + 156,2 (С ). HRMS (FI ) Знайдено: 258,0617, 260,0607; С12Н19ВrO (М ) обчислено 258,0619, 260,0600. Четверта стадія. 5-Етил-2-гексилфуран-3-сульфокислота "HEFS" (І). До розчину 3-бромо-5етил-2-гексилфурану (V) (250 мг, 0,97 ммоль) в 2 мл абсолютного ТГФ охолодженого до -78 °C додавали н-бутиллітій (2,5М в гексані, 0,39 мл, 0,97 ммоль) по краплинах протягом 1 хвилини. Отриманий літій-фуранат перемішували при -78 °C 2 години і потім додали його до суспензії SO3▪NMe3 (135 мг, 0,97 ммоль) в 3 мл абсолютного ТГФ (5 хвилин). Реакційну суміш перемішували при -78 °C ще 2 години і дуже повільно розігріли до 0 °C за період в 14 годин, потім додали 50 мл води і 50 мл діетилового етеру. 3-Бромо-5-етил-2-гексилфуран (V), який не прореагував, екстрагували діетиловим етером (350 мл), екстракт висушували сульфатом натрію та випаровували у вакуумі (25 °C, 3 Тоrr). При цьому виділено 38 % (94 мг) вихідної сполуки (V). Водний шар випаровували (40 °C, 10 Тоrr) до утворення жовтого твердого залишку (~250 мг). Продукт промивали ацетонiтрилом з декантацією (44 мл) для очищення від комплексу SO3▪NMe3, при цьому виділено літієву сіль "HEFS" масою 50 мг (31 %), т.пл. >360 °C (добре розчинна у воді, нерозчинна в ацетонітрилі, диметилсульфоксиді та диметилкетоні), -1 R/старт (діетиловий етер), ІЧ-спектр vmax/см (твердий зразок): 3459, 1613, 1421, 1098, 1007, 1 634, 610. Спектр ЯМР H (200 МГц, D2O), δ, м. ч.: 0,82 (3Η, м, СН3 гексильної групи), 1,10-1,33 (7Н, м, СН3 етильної групи + 2СН2 гексильної групи), 1,55 (2Н, м, СН2 гексильної групи), 2,13 (2Н, м, СН2 гексильної групи), 2,56 (2Н, м, СН2 гексильної групи), 2,83 (2Н, м, СН2 етильної 4 + групи), 6,13 (1Н, с, Н ). HRMS (негативні іони) Знайдено: 259,1002; C12H19O4S [(M-H ) ] обчислено 259,1010. Для отримання 5-етил-2-гексилфуран-3-сульфокислоти "HEFS" (І) її літієву -1 сіль пропускали через іонообмінну смолу за стандартною процедурою. ІЧ-спектр vmax/см 1 (твердий зразок): 3425, 1369. Спектр ЯМР H (400 МГц, CD3OD), δ, м. ч.: 0,90 (3Н, т, J7,5 Гц), 1,20 (3Н, т, J 7,5 Гц), 1,26-1,40 (6Н, м), 1,65 (2Н, кв, J7,5 Гц), 2,57 (2Н, кв. д, J 7,5, 1,0 Гц), 2,87 13 (2Н, т, J 7,5 Гц), 6,14 (1Н, т, J 1,0 Гц). Спектр ЯМР С (100 MHz, CD3OD), δ, м. ч.: 12,5, 14,4, 22,0, 23,7, 27,6, 29,4, 30,1, 32,8, 105.3, 126,3, 154,8, 156,0. HRMS (негативні іони) Знайдено + 259,1009; C12H19O4S [(М-Н ) ] обчислено 259,1010. Проведення останньої реакції протягом 12 годин призводить до значної втрати продукту (вихід менше 30 %), а продовження сульфування 24 години і більше створює умови для руйнування отриманого продукту, що також знижує практичний вихід. 1 Спектри ЯМР H реєстрували на радіоспектрометрі Bruker AVN 400 (робоча частота 13 генератора 400 МГц для ядер Ή та 100 МГц для ядер С) для розчинів сполук в дейтерохлороформі, важкій воді та дейтерометанолі. Проходження реакцій та чистоту синтезованих сполук контролювали методом ТШХ на пластинах Silufol UV-254, проявник розчин марганцевокислого калію. До значної переваги запропонованого способу синтезу належить його синтетична універсальність, що значно розширяє можливості синтетичних підходів до несиметричних та симетричних 2,5-діалкілфурансульфокислот. Джерела інформації: 1. Wong H.N.C., Hou X.L., Yeung K.S., Huang Η., in Five-Membered Heterocycles: Furan, eds. J. Alvarez-Builla, J. J. Vaquero, J. Barluenga, Wiley-VCH: Weinheim, 2011. -Vol. 1.-P. 533-692. 2. Japanese patent JP63005088 (1988) Isolation of 2-ethyl-5-hexylfuran-3-sulfonic acid from earthworms as a pharmaceutical / Yoneda T, Soeda M, Suzuki Y, Moriyama S, Hiroyuki S, Mihara H., Japanese Patent Office, Tokyo, Japan. 3. Metabonomic assessment of toxicity of 4-fluoroaniline, 3,5-difluoroaniline and 2-fluoro-4methylaniline to the earthworm Eisenia veneta (Rosa): identification of new endogenous biomarkers / Bundy J.G., Lenz E.M., Bailey N.J., Gavaghan C.L., Svendsen C, Spurgeon D., Hankard P.K., Osborn 3 UA 114945 C2 5 D., Weeks J.M., Trauger S.A., Speir P., Sanders I., Lindon J.C., Nicholson J.K., Tang H. // Environ. Toxicol. Chem. - 2002. - Vol. 21, № 9. - P. 1966-1972. 4. Unique metabolites protect earthworms against plant polyphenols / Liebeke M., Strittmatter N., Fearn S., Morgan A.J., Kille P., Fuchser J., Wallis D., Palchykov V., Robertson J., Lahive E., Spurgeon D.J., McPhail D., Takats Z., Bundy J.G. // Nature Commun. - 2015. - Vol. 6, article number 7869. 5. The sulfonation of furan and furan homologs. Preparation of furansulfonamides / Scully J.F., Brown E.V. // J. Org. Chem. - 1954. - Vol. 19, № 6. - P. 894-901. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 Спосіб синтезу 5-етил-2-гексилфуран-3-сульфокислоти "HEFS", загальної формули C12H20O4S: HO O O S O 15 HEFS , який відрізняється тим, що на ключовій стадії синтезу 3-бромо-5-етил-2-гексилфуран уводять в реакцію з 1 еквівалентом н-бутиллітію, отриманий літій-фуранат перемішують 2 години при -78 °С і потім додають його до суспензії 1 еквіваленту комплексу триметиламін-оксид сірки(VІ) в абсолютному тетрагідрофурані протягом 12-24 годин. Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4