Біарил-мета-піримідинові інгібітори кіназ
Номер патенту: 99899
Опубліковано: 25.10.2012
Автори: Норона Гленн, Мак Чі Чінг, Петек Вед, Лохс Даніель, Солл Річард М., Мак Ферсон Ендрю, Ренік Джоел, Као Жиангуо, Зенг Бінкі, Худ Джон
Формула / Реферат
1. Сполука, яка має структуру (А):
, (A)
де:
X вибраний з групи, яка складається зі зв'язку, О і СН2, a Y являє собою зв'язок або NR9; або X і Υ разом являють собою зв'язок;
кожний R1 і R2 незалежно один від одного вибраний з групи, яка складається з Н, незаміщеного С1-С6алкілу, заміщеного або незаміщеного С3-С8циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного С3-С14гетероциклілу, заміщеного або незаміщеного С5-С14арилу і заміщеного або незаміщеного гетероарилу; або R1 і R2 разом являють собою зв'язок; або R1 і R2 разом формують залишок, такий як (СН2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m або (CH2)r-O-(CH2)m;
при цьому кожний з р, q, r, n, m незалежно один від одного являє собою ціле число від 0 до 6;
R9 являє собою Н, С1-С6алкіл, С3-С6циклоалкіл, С3-С6розгалужений алкіл, С1-С6заміщений алкіл, С1-С6аміноалкіл і С1-С6гідроксіалкіл;
G0 вибраний з групи, яка складається з N, О, Η і СН;
за умови, що, якщо G0 означає N, тоді:
кожний R3 і R4 незалежно один від одного вибраний з групи, яка складається з Н, С1-С6алкілу, заміщеного або незаміщеного С1-С6гідроксіалкілу або аміноалкілу, заміщеного або незаміщеного розгалуженого С3-С6алкілу, заміщеного або незаміщеного С5-С14арилу і заміщеного або незаміщеного С5-С14гетероарилу; або R3 і R4 разом формують залишок, вибраний з групи, яка складається з (СН2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m або (CH2)r-O-(CH2)m; або R3 і R4 разом з G0 формують ароматичну, гетероароматичну, циклічну або гетероциклічну кільцеву систему;
за умови, що, якщо G0 являє собою О, тоді:
R3 вибирають з групи, яка складається з Н, С1-С6алкілу і заміщеного або незаміщеного С1-С6гідроксіалкілу або аміноалкілу, заміщеного або незаміщеного розгалуженого С3-С6алкілу, заміщеного або незаміщеного С3-С8циклоалкілу, заміщеного С3-С14гетероциклілу, приєднаного через вуглець або азот, заміщеного або незаміщеного С5-С14арилу або заміщеного або незаміщеного С5-С14гетероарилу, приєднаного через вуглець або азот, без групи R4; або R1 і R3 разом формують залишок, вибраний з групи, яка складається з (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m і (СН2)r-О-(СН2)m;
за умови, що, якщо G0 являє собою СН, тоді:
кожний R3 і R4 незалежно один від одного вибраний з групи, яка складається з Н, С1-С6алкілу, заміщеного або незаміщеного С1-С6гідроксіалкілу або аміноалкілу, заміщеного або незаміщеного розгалуженого С3-С6алкілу, заміщеного або незаміщеного С5-С14арилу, заміщеного або незаміщеного С5-С14гетероциклілу, приєднаного через вуглець або азот, і заміщеного або незаміщеного С5-С14гетероарилу, приєднаного через вуглець або азот; або R3 і R4 разом можуть формувати залишок, вибраний з групи, яка складається з (CHR9)r-(CHR9)m-(CHR9)p, (CHR9)r-S-(CHR9)m, (CHR9)r-SO-(CHR9)m, (CHR9)r-SO2-(CHR9)m, (CHR9)r-NR9-(CHR9)m і (CHR9)r-O-(CHR9)m;
кожний G являє собою незалежно N або CR6, або С, коли зв'язаний з X, за умови, що не більше ніж дві групи G являють собою N, і кожний R6 не залежить від іншого R6;
R5 являє собою метил;
;
кожний з R6, R7 і R8 незалежно один від одного вибраний з групи, яка складається з Н, заміщеного або незаміщеного С2-С6алкенілу, заміщеного або незаміщеного С2-С6алкінілу, заміщеного або незаміщеного С1-С6гідроксіалкілу або аміноалкілу, заміщеного або незаміщеного С3-С6циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного С5-С14арилу, заміщеного або незаміщеного С5-С14гетероарилу, приєднаного через вуглець або гетероатом, галогену, -CF3,
-OCF3, SO2-H, SO2-(С1-С6алкілу), SО2-гетероциклілу, SО2-циклоалкілу, SО2NН(С1-С6алкілу), SO2N(С1-С6алкілу)(С1-С6алкілу), SО2NH(С3-С6циклоалкілу), SO2NH-гетероциклілу, SO2N(C3-С6розгалуженого алкілу), NH2, NН(С1-С6алкілу), N(С1-С6алкілу)(С1-С6алкілу), NO2, CN, CONH2, CONH(С1-С6алкілу), CON(С1-С6алкілу)(С1-С6алкілу), СО(С1-С6алкілу), СО-гетероциклілу, СООН, СОО(С1-С6алкілу), NHCO-(C1-C6алкілу) і NHCONH-арилу; або
кожний з R6 і R7, взяті разом, або R7 і R8, взяті разом, або R6 і R8, взяті разом, утворюють залишок, незалежно вибраний з групи, яка складається з -HN-CH=CH-, -HN-N=CH-, -HN-N=N-, -O(CH2)nO-, -S(CH2)nS-, -N=CH-S, -CH=N-O-, -CH=N-S-, -N=CH-O-, -C=N-O-, -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -O-CH=CH і S-CH=CH-;
А вибраний з групи, яка складається з О, NH, N-(С1-С6)алкілу, CH2S, SO і SO2;
G1 вибраний з СН і N;
G2 вибраний з CR7 і N, де кожний R7 не залежить від іншого R7;
де заміщені алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл, в кожному випадку, якщо це необхідно, містять один або більше замісників, вибраних з групи, яка складається з гідрокси, алкокси, меркапто, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу, галогену, ціано, нітро, аміно, амідо, альдегіду, ацилу, оксацилу, карбоксилу, сульфонілу, сульфонаміду або сульфурилу;
де кожний гетероцикліл або гетероарил, в кожному випадку, якщо це необхідно, містить 1-4 гетероатоми, незалежно вибрані з Ν, Ο і S;
або фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми, N-оксиди і індивідуальні діастереоізомери сполуки (А).
2. Сполука, яка являє собою перший залишок, хімічно зв'язаний з другим залишком, або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми, N-оксиди і індивідуальні діастереоізомери, при цьому перший залишок вибраний з групи, яка складається з:
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
і 
;
а другий залишок вибраний з групи, яка складається з:
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
і 
.
3. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми, N-оксиди і індивідуальні діастереоізомери, де сполука представлена формулою, вибраною з групи, яка складається з:
, VI
, VIII
, X
, XI
, XIII
, XV
, XVI
, XVIII
, XIX
, XXVI
, XXVII
, XXXI
, XXXII
, XXXIII
, XXXIV
, XXXV
, XXXVI
, XXXVII
, XLV
, XLVI
, XLVII
, XLVIII
, XLIX
, L
, LII
, LIII
, LIV
, LVI
, LVII
, LIX
, LX
, LXI
, LXIII
, LXIV
, LXV
, LXVI
, LXIX
, LXXI
, LXXII
, LXXIV
, LXXVI
, LXXVII
, LXXX
, LXXXV
, LXXXVII
, LXXXVIII
, LXXXIX
, XCIII
, XCIV
, XCVII
, XCVIII
, ХСІХ
, C
, СІ
, СII
, CIII
, CV
, CVI
, CVII
, CVIII
, CIX
, CX
, CXI
, CXIV
, CXV
, CXVI
, CXXI
, CXXII
, CXXIII
, CXXIV
, CXXV
, CXXVI
, CXXVII
, CXXVIII
, CXXIX
, CXXXI
, CXLVI
, CXLVIII
, CXLIX
, CLI
, CLII
, СLIII
, CLV
, CLVI
, CLVII
CLVIII
і
CLIX.
4. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука являє собою
XLV.
5. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука являє собою
LVII.
6. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука являє собою
СІ.
7. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука вибрана з групи:
, XLV
, LIX
, LXI
, LXIII
, CVIII
, CXXIII
CXXVI
і
CXXVIII.
8. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми, N-оксиди, і індивідуальні діастереоізомери, де сполука вибрана з групи:
, XLVI
, LII
LVI
і
CXV.
9. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука вибрана з групи:
, XLVIII
, CI
, CV
CX
і
CXI.
10. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука вибрана з групи:
LVII
і
XCVIII.
11. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука вибрана з групи:
, L
, CII
, CVI
CVII
і
CIX.
12. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука вибрана з групи:
LIII
і
LIV.
13. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука являє собою:
LXXXV.
14. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука вибрана з групи:
, LX
, LXIV
, CXXI
, CXXII
CXXIV
і
CXXV.
15. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука являє собою
LXV.
16. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука являє собою
LXXXIX.
17. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука являє собою
CIII.
18. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука вибрана з групи:
, CXIV
CXXVII
і
CXXIX.
19. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука вибрана з групи:
LXXI
і
LXXII.
20. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука вибрана з групи:
LXXIV
і
CXVI.
21. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука являє собою:
CXXXI.
22. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука вибрана з групи:
, XXXI
, LXXVI
LXXVII
і
CLVI.
23. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука являє собою
VI.
24. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука вибрана з групи:
, VII
, XV
, XXXIV
XXXV
і
CLVIII.
25. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука вибрана з групи:
, XI
, XIX
, XXVII
LXIX
і
CLIX.
26. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука вибрана з групи:
XIII
і
XCIV.
27. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука вибрана з групи:
, XVI
, LXVI
, CLI
CLII
і
CLIII.
28. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука вибрана з групи:
XVIII
і
XXVI.
29. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука являє собою
XXXII.
30. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука являє собою
XXXIII.
31. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука являє собою:
XXXVI.
32. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука являє собою
XXXVII.
33. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука являє собою
LXXX.
34. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука вибрана з групи:
LXXXVII
і
LXXXVIII.
35. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука являє собою
XCIII.
36. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука вибрана з групи:
XCVII
і
С.
37. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука являє собою
XCIX.
38. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука являє собою
CXLVI.
39. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука вибрана з групи:
CXLVIII
і
CXLIX.
40. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука являє собою
CLV.
41. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука являє собою
CLVII.
42. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука являє собою
X.
43. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і N-оксиди, де сполука являє собою
XLIX.
44. Сполука або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми, N-оксиди або індивідуальні діастереоізомери, де сполука являє собою сполуку формули, вибраної з групи, яка складається з:
, VII
, IX
, XII
, XIV
, XVII
, XX
, XXIII
, XXIV
, XXV
, XXVIII
, XXIX
, XXXVIII
, XXXIX
, XL
, XLI
, XLII
, XXLIII
, XLIV
, LI
, LV
, LVIII
, LXII
, LXVII
, LXVIII
, LXX
, LXXIII
, LXXV
, LXXVIII
, LXXIX
, LXXXI
, LXXXII
, LXXXIII
, LXXXIV
, LXXXVI
, XC
, XCI
, XCII
, XCV
, XCVI
, CIV
, СХII
, CXIII
, CXVII
, CXVIII
, CXIX
, CXX
, CXXX
, CXXXII
, CXXXIII
, CXXXIV
, CXXXV
, CXXXVI
, CXXXVII
, CXXXVIII
, CXXXIX
, CXL
, CXLI
, CXLII
, CXLIV
, CXLV
, CXLVII
, CL
, CLIV
, CLX
CLXI
і
CLXII.
45. Сполука за п. 1, в якій G0 являє собою N.
46. Сполука за п. 1, в якій X являє собою О.
47. Сполука за п. 46, в якій G0 являє собою N.
48. Сполука за п. 47, в якій Υ являє собою зв'язок, і R1 і R2 кожний являють собою Н.
49. Сполука за п. 47 або 48, в якій R3 і R4 разом з G0 утворюють гетероциклічне кільце.
50. Сполука за п. 47 або 48, в якій R3 і R4 кожний являють собою Н.
51. Сполука за п. 45, в якій X означає зв'язок, Υ означає зв'язок, кожний р, q і n означає 0, і R3 і R4 разом з G0 утворюють гетероциклічне кільце.
52. Сполука за п. 49 або п. 51, в якій G1 і G2 кожний означає СН і R7 являє собою SO2NH-(C3-C6розгалужений алкіл).
53. Фармацевтична композиція, яка містить щонайменше одну сполуку за будь-яким з пп. 1-52 або її N-оксиди або фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і індивідуальні діастереоізомери і фармацевтично прийнятний носій.
54. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку
або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми, N-оксиди або індивідуальні діастереоізомери і фармацевтично прийнятний носій.
55. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку
або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми, N-оксиди або індивідуальні діастереоізомери і фармацевтично прийнятний носій.
56. Спосіб лікування захворювання, асоційованого з JAK2-кіназною активністю, який включає введення суб'єкту, що потребує вказаного лікування, терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки за будь-яким з пп. 1-52 або її фармацевтично прийнятних солей гідратів, сольватів, кристалічних форм, N-оксидів і індивідуальних діастереоізомерів.
57. Спосіб за п. 56, який включає введення суб'єкту, що потребує вказаного лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули
або її фармацевтично прийнятної солі.
58. Спосіб за п. 56, який включає введення суб'єкту, що потребує вказаного лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули
або її фармацевтично прийнятної солі.
59. Спосіб за п. 56, де захворювання асоційоване з ангіогенезом.
60. Спосіб за п. 56, де вказаним захворюванням є мієлопроліферативне захворювання, рак, захворювання очей, запалення, псоріаз або вірусна інфекція.
61. Спосіб за п. 60, який включає введення суб'єкту, що потребує вказаного лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули
або її фармацевтично прийнятної солі.
62. Спосіб за п. 60, який включає введення суб'єкту, що потребує вказаного лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули
або її фармацевтично прийнятної солі.
63. Спосіб за п. 56, де вказаним захворюванням є справжня поліцитемія.
64. Спосіб за п. 63, який включає введення суб'єкту, що потребує вказаного лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули
або її фармацевтично прийнятної солі.
65. Спосіб за п. 63, який включає введення суб'єкту, що потребує вказаного лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули
або її фармацевтично прийнятної солі.
66. Спосіб за п. 56, де вказаним захворюванням є первинна тромбоцитопенія.
67. Спосіб за п. 66, який включає введення суб'єкту, що потребує вказаного лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули
або її фармацевтично прийнятної солі.
68. Спосіб за п. 66, який включає введення суб'єкту, що потребує вказаного лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули
або її фармацевтично прийнятної солі.
69. Спосіб за п. 56, в якому вказаним захворюванням є мієлоїдний фіброз з мієлоїдною метаплазією.
70. Спосіб за п. 69, який включає введення суб'єкту, що потребує вказаного лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули
або її фармацевтично прийнятної солі.
71. Спосіб за п. 69, який включає введення суб'єкту, що потребує вказаного лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули
або її фармацевтично прийнятної солі.
72. Спосіб за п. 56, в якому вказане захворювання являє собою мієлоїдопов'язане захворювання.
73. Спосіб за п. 72, який включає введення суб'єкту, що потребує вказаного лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули
або її фармацевтично прийнятної солі.
74. Спосіб за п. 72, який включає введення суб'єкту, що потребує вказаного лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули
або її фармацевтично прийнятної солі.
75. Спосіб за п. 56, де вказане захворювання являє собою проліферативну діабетичну ретинопатію.
76. Спосіб за п. 56, де вказане захворювання являє собою рак, вибраний з групи, яка складається з раку шлунково-кишкового тракту, раку товстої кишки, раку печінки, раку шкіри, раку молочної залози, раку яєчників, раку передміхурової залози, лімфоми, лейкозу, раку нирки, раку легень, раку м'язової тканини, раку кісток, раку сечового міхура і раку головного мозку.
77. Спосіб за п. 56, де вказане захворювання вибране з групи, яка складається з неоваскуляризації очей, гемангіоми у дітей, гіпоксії органів, судинної гіперплазії, реакції відторгнення трансплантатів, вовчака, розсіяного склерозу, ревматоїдного артриту, псоріазу, цукрового діабету 1-го типу або 2-го типу і його ускладнень, запального захворювання, гострого панкреатиту, хронічного панкреатиту, астми, алергії, гострого респіраторного дистрес-синдрому у дорослих, захворювання серцево-судинної системи, захворювання печінки, інших захворювань крові, риніту, атопії, дерматиту, аутоімунного захворювання щитовидної залози, виразкового коліту, хвороби Крона, метастатичної меланоми, саркоми Капоші, розсіяної мієломи, патологічних станів, асоційованих з цитокінами, і інших аутоімунних захворювань, включаючи гломерулонефрит, склеродермію, хронічний тиреоїдит, хворобу Грейвса, аутоімунний гастрит, аутоімунну гемолітичну анемію, аутоімунну нейтропенію, тромбоцитопенію, алергічну астму, атопічний дерматит або алергічний риніт, хронічний активний гепатит, міастенію гравіс, розсіяний склероз, запальне захворювання товстого кишечнику, реакцію трансплантат проти хазяїна, захворювання моторних нейронів, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, аміотрофічний бічний склероз, хворобу Гантінгтона, церебральну ішемію, або нейродегенеративних захворювань, викликаних травматичним ураженням, ударом, глутаматною нейротоксичністю або гіпоксією; ішемічного/реперфузійного ураження, міокардіальної ішемії, ренальної ішемії, серцевої атаки, гіпертрофії міокарда, атеросклерозу і артеріосклерозу, гіпоксії органів, агрегації тромбоцитів, алергічного контактного дерматиту, гіперчутливого пневмоніту, системного червоного вовчака, ювенільного артриту, синдрому Шегрена, склеродермії, поліміозиту, анкілозуючого спондиліту, псоріатичного артриту, захворювань, викликаних вірусом Епштейн-Барр, гепатиту В, гепатиту С, ВІЛ, вірусом Т-клітинного лейкозу людини, вірусом вітряної віспи, вірусом папіломи людини, харчових алергій, запальних захворювань шкіри і імунної супресії, викликаної солідними пухлинами.
78. Спосіб за п. 56, де вказане захворювання являє собою захворювання серцево-судинної системи.
79. Спосіб за п. 56, де вказане захворювання являє собою гематологічне захворювання.
80. Спосіб за п. 56, де вказане захворювання являє собою лейкоз.
81. Спосіб за п. 80, де лейкоз являє собою гострий мієлогенний лейкоз.
82. Спосіб за п. 80, де лейкоз являє собою хронічний мієлогенний лейкоз (CML).
83. Спосіб за п. 82, де вказаний хронічний мієлогенний лейкоз стійкий до традиційної терапії.
84. Спосіб за п. 56, де вказане захворювання являє собою мієлопроліферативне захворювання.
85. Спосіб за п. 84, який включає введення суб'єкту, що потребує вказаного лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули
або її фармацевтично прийнятної солі.
86. Спосіб за п. 84, який включає введення суб'єкту, що потребує вказаного лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули
або її фармацевтично прийнятної солі.
87. Спосіб за п. 84, де причиною вказаного мієлопроліферативного захворювання є мутація кінази.
88. Спосіб за п. 84, де вказане мієлопроліферативне захворювання є наслідком підвищення функції кінази з сімейства JAK-кіназ в клітинній передачі сигналу.
89. Спосіб за п. 84, де вказане мієлопроліферативне захворювання є наслідком генного або білкового злиття, в результаті підвищення функції кінази з сімейства JAK-кіназ в клітинній передачі сигналу.
90. Сполука за будь-яким з пп. 1-52 або її N-оксиди, або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми і індивідуальні діастереоізомери, призначена для лікування захворювання, асоційованого JAK2-кіназною активністю.
91. Сполука за п. 90, яка являє собою сполуку формули
або її фармацевтично прийнятну сіль.
92. Сполука за п. 90, яка являє собою сполуку формули
або її фармацевтично прийнятну сіль.
93. Сполука за п. 90, де захворювання являє собою мієлопроліферативне захворювання, рак, захворювання очей, запалення, псоріаз або вірусну інфекцію.
94. Сполука за п. 93, яка являє собою сполуку формули
або її фармацевтично прийнятну сіль.
95. Сполука за п. 93, яка являє собою сполуку формули
або її фармацевтично прийнятну сіль.
96. Сполука за п. 90, де вказане захворювання вибране з групи, яка складається з раку шлунково-кишкового тракту, раку товстої кишки, раку печінки, раку шкіри, раку молочної залози, раку яєчників, раку передміхурової залози, лімфоми, лейкозу, раку нирки, раку легень, раку м'язової тканини, раку кісток, раку сечового міхура і раку головного мозку.
97. Сполука за п. 90, де захворювання являє собою мієлоїдопов'язане захворювання.
98. Сполука за п. 97, яка являє собою сполуку формули
або її фармацевтично прийнятну сіль.
99. Сполука за п. 97, яка являє собою сполуку формули
або її фармацевтично прийнятну сіль.
100. Сполука за п. 90, де захворювання являє собою мієлопроліферативне захворювання.
101. Сполука за п. 100, яка являє собою сполуку формули
або її фармацевтично прийнятну сіль.
102. Сполука за п. 100, яка являє собою сполуку формули
або її фармацевтично прийнятну сіль.
103. Сполука за п. 90, де захворювання являє собою справжню поліцитемію.
104. Сполука за п. 103, яка являє собою сполуку формули
або її фармацевтично прийнятну сіль.
105. Сполука за п. 103, яка являє собою сполуку формули
або її фармацевтично прийнятну сіль.
106. Сполука за п. 90, де захворювання являє собою первинну тромбоцитопенію.
107. Сполука за п. 106, яка являє собою сполуку формули
або її фармацевтично прийнятну сіль.
108. Сполука за п. 106, яка являє собою сполуку формули
або її фармацевтично прийнятну сіль.
109. Сполука за п. 90, де захворювання являє собою лейкоз.
110. Сполука за п. 90, де вказане захворювання вибране з групи, яка складається з неоваскуляризації очей, гемангіоми у дітей, гіпоксії органів, судинної гіперплазії, реакції відторгнення трансплантатів, вовчака, розсіяного склерозу, ревматоїдного артриту, псоріазу, цукрового діабету 1-го типу або 2-го типу і його ускладнень, запального захворювання, гострого панкреатиту, хронічного панкреатиту, астми, алергії, гострого респіраторного дистрес-синдрому у дорослих, захворювання серцево-судинної системи, захворювання печінки, інших захворювань крові, астми, риніту, атопії, дерматиту, аутоімунного захворювання щитовидної залози, виразкового коліту, хвороби Крона, метастатичної меланоми, саркоми Капоші, розсіяної мієломи, патологічних станів, асоційованих з цитокінами, і інших аутоімунних захворювань, включаючи гломерулонефрит, склеродермію, хронічний тиреоїдит, хворобу Грейвса, аутоімунний гастрит, аутоімунну гемолітичну анемію, аутоімунну нейтропенію, тромбоцитопенію, алергійну астму, атопічний дерматит або алергійний риніт, хронічний активний гепатит, міастенію гравіс, розсіяний склероз, запальні захворювання товстого кишечнику, реакцію трансплантат проти хазяїна, захворювання моторних нейронів, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, аміотрофічний бічний склероз, хворобу Гантінгтона, церебральну ішемію, або нейродегенеративних захворювань, викликаних травматичним ушкодженням, ударом, глутаматною нейротоксичністю або гіпоксією; ішемічного/реперфузійного ушкодження, міокардіальної ішемії, ренальної ішемії, серцевої атаки, гіпертрофії міокарда, атеросклерозу і артеріосклерозу, гіпоксії органів, агрегації тромбоцитів, алергійного контактного дерматиту, гіперчутливого пневмоніту, системного червоного вовчака, ювенільного артриту, синдрому Шегрена, склеродермії, поліміозиту, анкілозуючого спондиліту, псоріатичного артриту, захворювань, викликаних вірусом Епштейн-Барр, гепатиту В, гепатиту С, ВІЛ, вірусом Т-клітинного лейкозу людини, вірусом вітряної віспи, вірусом папіломи людини, харчових алергій, запальних захворювань шкіри і імунної супресії, викликаної солідними пухлинами.
111. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-52 або її N-оксидів, або її фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів, кристалічних форм і індивідуальних діастереоізомерів для лікування захворювання, асоційованого JAK2-кіназною активністю.
112. Застосування за п. 111, де сполука являє собою сполуку формули
або її фармацевтично прийнятну сіль.
113. Застосування за п. 111, де сполука являє собою сполуку формули
або її фармацевтично прийнятну сіль.
114. Застосування за п. 111, де вказане захворювання являє собою мієлоїдопов’язане захворювання.
115. Застосування за п. 114, де сполука являє собою сполуку формули
або її фармацевтично прийнятну сіль.
116. Застосування за п. 114, де сполука являє собою сполуку формули
або її фармацевтично прийнятну сіль.
117. Застосування за п. 111, де вказане захворювання являє собою справжню поліцитемію.
118. Застосування за п. 117, де сполука являє собою сполуку формули
або її фармацевтично прийнятну сіль.
119. Застосування за п. 117, де сполука являє собою сполуку формули
або її фармацевтично прийнятну сіль.
120. Застосування за п. 111, де вказане захворювання являє собою первинну тромбоцитопенію.
121. Застосування за п. 120, де сполука являє собою сполуку формули
або її фармацевтично прийнятну сіль.
122. Застосування за п. 120, де сполука являє собою сполуку формули
або її фармацевтично прийнятну сіль.
123. Спосіб лікування захворювання, асоційованого JAK2-кіназною активністю, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки за будь-яким з пп. 1-52 або її N-оксидів, або її фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів, кристалічних форм і індивідуальних діастереоізомерів в комбінації з протизапальним агентом, хіміотерапевтичним агентом, імуномодулюючим агентом, лікувальним антитілом або інгібітором протеїнкінази.
124. Спосіб лікування захворювання, асоційованого JAK2-кіназною активністю, який включає місцеве введення суб'єкту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї сполуки за будь-яким з пп. 1-52 або її N-оксидів, або її фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів, кристалічних форм і індивідуальних діастереоізомерів.
125. Спосіб за п. 124, де вказану сполуку вводять в комбінації з протизапальним агентом, хіміотерапевтичним агентом, імуномодулюючим агентом, лікувальним антитілом або інгібітором протеїнкінази.
126. Спосіб за п. 124 або 125, де вказане захворювання являє собою захворювання очей.
127. Спосіб п. 126, де місцеве ведення являє собою введення у формі очних крапель.
128. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає змішування щонайменше однієї сполуки за будь-яким з пп. 1-52 або її N-оксидів, або її фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів, кристалічних форм і індивідуальних діастереоізомерів з фармацевтично доступним носієм.
129. Сполука або її сіль, де сполука представлена формулою, вибраною з групи, яка складається з
, 5
, 7
, 8
, 9
, 12
, 13
, 14
, 17
, 18
, 23
, 24
, 25
, 26
, 27
, 28
, 29
, 30
, 37
, 41
, 51
, 52
, 61
, 67
, 69
, 73
, 75
, 77
80
і
82.
Текст
Реферат: Винаходом запропоновані біарилметапіримідинові сполуки, які мають загальну структуру (А) і є здатними інгібувати кінази, що є членами JAK-кіназного сімейства, а також інші специфічні рецепторні та нерецепторні кінази. UA 99899 C2 (12) UA 99899 C2 UA 99899 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується інгібіторів протеїн-тирозин-кіназ, фармацевтично прийнятних складів, що містять такі інгібітори, а також способів застосування цих складів у лікуванні різноманітних розладів. Зокрема, винахід стосується інгібіторів JAK-сімейства протеїн-тирозинкіназ. Рівень техніки Протеїнкіназами є сімейства ферментів, що каталізують фосфорилювання специфічних залишків у білках. Взагалі вони поділяються на тирозин- і серин/треонін-кінази. Невідповідна кіназна активність, що виникає внаслідок мутації, надекспресії або невідповідної регуляції, розрегуляції чи припинення регуляції, а також внаслідок надмірного або недостатнього продукування факторів росту або цитокінів, залучалася до пояснення механізмів багатьох хвороб, включаючи рак, серцево-судинні хвороби, алергії, астму та інші респіраторні хвороби, автоімунні хвороби, запальні хвороби, хвороби кісток, розлади обміну речовин і неврологічні та нейродегенеративні розлади, такі як хвороба Альцгеймера. Невідповідна кіназна активність ініціює найрізноманітніші біологічні клітинні реакції, що стосуються росту клітин, їх диференціації, виживання, апоптозу, мітогенезу, регулювання клітинного циклу та рухомості клітин, залучених до вищезгаданих і споріднених з ними хвороб. Таким чином, протеїнкінази утворюють собою важливий клас ферментів-мішеней для терапевтичного втручання. Зокрема, JAK-сімейство клітинних протеїн-тирозин-кіназ (Jak1, Jak2, Jak3 і Tyk2) відіграє центральну роль у передачі сигналів цитокінів (Kisseleva et al., Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka et al., Genome Biology 2004, 5, 253)). Після зв'язування з їхніми рецепторами цитокіни активують JAK-кінази, які внаслідок цього фосфорилюють цитокіновий рецептор, створюючи таким чином сайти причалювання для сигнальних молекул, а саме для членів сімейства сигнальних трансдукторів та активаторів транскрипції (STAT: signal transducer and activator of transcription), які кінець кінцем ведуть до експресії генів. Є відомими численні цитокіни, що активують кінази JAK-сімейства. До цих цитокінів належать IFN-сімейство (IFNαs/β/ω/лімітин (Limitin), ΙΡΝ-γ, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22), сімейство gp130 (IL-6, IL-11, OSM, LIF, CNTF, NNT-1/BSF-3, G-CSF, CT-1, лептин, IL-12, IL-23), γС-сімейство (IL-2, IL-7, TSLP, IL-9, IL15, IL-21, IL-4, IL-13), сімейство IL-3 (IL-3, IL-5, GM-CSF), сімейство сигнальних ланцюгів (EPO, GH, PRL, TPO), рецепторні тирозинкінази (EGF, PDGF, CSF-1, HGF) і G-протеїн-зв'язані рецептори (AT1). До недавніх пір терапевтичний потенціал інгібіторів JAK-кіназ фокусувався на хворобах, що зачіплюють різноманітні патології імунної системи. Це були атопія (алергічна астма, атопічний дерматит, алергічний риніт), клітинно-опосередкована гіперчутливість (алергічний контактний дерматит, алергічний пневмоніт), ревматичні хвороби (системний червоний вовчак (SLE: systemic lupus erythematosus), ревматоїдний артрит, ювенільний артрит, синдром Шегрена, склеродермія, поліміозит, анкілозивний спондилоартрит, псоріатичний артрит), трансплантація (відторгнення трансплантата, реакція "трансплантат проти носія"), вірусні хвороби (вірус Епштейна-Бара, гепатит B, гепатит C, ВІЛ, вірус людського Т-клітинного лейкозу HTLV1, вірус Вайцела-Зостера (Vaicella-Zoster), вірус людської папіломи), рак (лейкемія, лімфома), серцевосудинні хвороби (серцева гіпертрофія, атеросклероз та артеріосклероз), нейродегенеративні хвороби (мотонейронна хвороба), харчова алергія, запальна хвороба кишечнику, хвороба Крона, запалення шкіри та імунна супресія, викликана твердими пухлинами. До сьогоднішнього дня найбільші зусилля спрямовувалися на інгібування JAK3 з метою імуносупресії, наприклад, для трансплантації органів і приживлюваності алотрансплантатів, див. огляд (Bone et al., Current Opinion in Investigational Drugs, 2003, 4(11), 1297). І ось зовсім недавно було виявлено два значних свідчення про роль сигнального шляху EPO-JAK2 у мієлопроліферативних розладах і проліферативній діабетичній ретинопатії. Поперше, набуття функції, з'явилося повідомлення про те, що соматична (набута) мутація JAK2кінази (V617F) є причинним фактором у низці "типових" мієлопроліферативних розладів, включаючи еритремію, есенціальну тромбоцитемію та мелофіброз з мієлоїдною метаплазією, і що ця мутація спостерігалася у пацієнтів з "атиповими" мієлопроліферативними розладами або з мієлодиспластичним синдромом, див. огляд (Tefferi and Gilliland, Cell Cycle 2005, 4(8), e61; Pesu et.al. Molecular Interventions 2005, 5(4), 211). Крім того, було знайдено, що (a) мутація V617F JAK2 асоціювалася з конститутивною фосфориляцією JAK2-кінази та її правосторонніх ефекторів, а також з індукцією гіперчутливості до еритропоетину в експериментах на клітинах, (b) V617F JAK2-індуковані сигнали проліферації клітин інгібувалися низькомолекулярними інгібіторами JAK2-кінази, і (c) мишачий кістковий мозок, трансдукований ретровірусом, що містив V617F JAK2, індукував еритроцитоз у трансплантованих мишей. 1 UA 99899 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Крім того, нещодавно було знайдено, що мутації в EPO-R також підтримують JAK-шлях конститутивно активованим, призводячи до мієлопроліферативних розладів. По-друге, було виявлено, що EPO є потужним ангіогенним фактором у проліферативній діабетичній ретинопатії, головній причині втрат зору у хворих на діабет людей працездатного віку, див., наприклад, (Aiello, New England Journal of Medicine, 2005, 353 (8), 839; Watanabe et al. New England Journal of Medicine 2005 353 (8), 782). Крім того, Ватанабе (Watanabe, див. вище) у своїх дослідженнях показав, що: (a) рівні внутрішньоочного EPO і VEGF (фактор росту судинного ендотелію – інший добре відомий ангіогенний фактор у проліферативній діабетичній ретинопатії) були значно вищими у людей, що мали проліферативну діабетичну ретинопатію, ніж у тих, що мали неактивний стан хвороби, та у контрольних осіб, які не мали діабету; (b) рівні EPO і VEGF близько не корелювали; (c) рівні EPO корелювали більше з наявністю проліферативної діабетичної ретинопатії, ніж рівні VEGF; (d) EPO стимулював ріст та внутрішньоклітинну передачу сигналів у клітинах ретинального ендотелію; і (e) інгібітори як EPO, так і VEGF, знижували викликану гіпоксією ретинальну неоваскуляризацію у піддослідних гризунів. Нещодавно було показано, що мутації в EPO рецепторі також можуть впливати на передачу сигналів, що стосуються JAK-шляху, і що це може залучатися до лікування хворих станів, при яких JAK-сигнальна трансдукція відіграє в клітинному циклі важливу роль. Можна згадати про ще одну особливість інгібіторів JAK-шляху. Було показано, що JAK-шлях може залучатися до виживання і проліферації клітин. Наприклад, існує свідчення того, що у клітин, які мають позитивну пробу на філадельфійську хромосому, що призводить до хронічної мієлогенної лейкемії (CML), Jak-шлях є залученим до конститутивної активації. Таким чином, застосування інгібітора JAK-кінази може бути корисним у випадках CML, у котрих філадельфійська хромосома продемонструвала свою здатність продукувати гібрид Bcr-Abl і отже підтримувати клітини конститутивно активними. Більш виразним є те, що у випадках мутацій стійкості, які виникають за рахунок специфічних інгібіторів до BCR-ABL, як це має місце у сторожової мутації T3151 або у будь-якій іншій мутації, існує можливість за допомогою Jak-шляху використовувати інгібітор JAK-кінази за рахунок шляху, використовуваного BCR-ABL-мутантом (як у випадку мутації BCR-ABL(T3151)). Таким чином, інгібітори Jak можуть застосовуватися в лікуванні пацієнтів з резистентністю до відомих методів терапії, де безпосередньою мішенню є BCR-ABL, а стійкість до лікарських засобів виявляється у переважній кількості (50-90 %) пацієнтів, у котрих традиційні терапевтичні засоби не мають успіху. Інгібітори JAK можуть бути ефективними також при застосуванні їх до інших мієлоїдних хворих станів як при розладах крові, так і при інших хворих станах з мієлоїдною співпричетністю, а також до інших хворих станів, до котрих прямо чи непрямо залучається JAKшлях. Відповідно до вищевикладеного існує потреба в розробках сполук, придатних служити інгібіторами кіназ і, зокрема, JAK-кінази, у випадках неадекватності лікування відомими методами вищеперелічених хвороб, при котрих JAK-сигнальний шлях є розрегульованим або до котрих він прямо чи непрямо залучається. Суть винаходу В одному із варіантів здійснення винаходу пропонується сполука, яка має структуру (A): 45 50 (A) Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу пропонується спосіб лікування розладу, пов'язаного з розвитком кровоносних судин, який включає у себе введення пацієнту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості принаймні однієї сполуки, яка має структуру (A), або її фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів, поліморфів, кристалічних форм, N-оксидів, та індивідуальних енантіомерів і діастереомерів. 2 UA 99899 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Відповідно до інших варіантів здійснення винаходу пропонуються фармацевтичні склади і вироби, які містять принаймні одну сполуку, що має структуру (A), або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати, кристалічні форми чи індивідуальні діастереомери. Докладний опис винаходу А.Терміни і визначення Нижче подані визначення використовуваних в даній заявці термінів, які в цілому є узгодженими з термінологією, рекомендованою Міжнародним союзом з теоретичної та прикладної хімії (IUPAC). Термін "гетероатом" означає будь-який атом, відмінний від вуглецю, наприклад, Ν, Ο, S. Термін "ароматичний" означає циклічно сполучену молекулярну субстанцію, стабільність якої завдяки делокалізації є значно більшою ніж у гіпотетичної локалізованої структури, якою є, наприклад, структура Кекуле (Kekulé). Термін "гетероциклічний" при його використанні як ознаки ароматичного кільця застосовується до ароматичних кілець, які містять принаймні один гетероатом, визначення якому дано вище. Термін "гетероциклічний" при його використанні не як ознаки ароматичного кільця застосовується до циклічних (тобто таких, що містять кільця) груп, відмінних від ароматичних груп, де циклічна група утворюється із атомів вуглецю в кількості від 3 до приблизно 14 і принаймні одного гетероатома, визначення якому дано вище. Термін "заміщений гетероциклічний" у застосуванні як до ароматичних, так і до неароматичних, структур служить ознакою для гетероциклічних груп, які мають, крім того, один чи більше замісників, визначення яким дані нижче. Термін "алкіл" означає одновалентну вуглеводневу групу з прямолінійним або розгалуженим ланцюгом, яка має від одного до приблизно 12 атомів вуглецю, тобто, наприклад: метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, n-бутил, ізобутил, трет-бутил, n-пентил (відомий також під назвою n-аміл), nгексил і т. п. Термін "нижчий алкіл" застосовується до алкільних груп, які мають від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю. Термін "заміщений алкіл" застосовується до алкільних груп, які мають один чи більше замісників, таких як гідрокси, алкокси, меркапто, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, гетероциклічний, заміщений гетероциклічний, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, арилокси, заміщений арилокси, галоген, ціано, нітро, аміно, амідо, альдегід, ацил, оксіацил, карбоксил, сульфоніл, сульфонамід, сульфурил і т. п. Термін "алкеніл" служить назвою для вуглеводневих груп з прямолінійними або розгалуженими ланцюгами, які мають принаймні один подвійний зв'язок типу вуглець-вуглець і приблизно від 2 до 12 атомів вуглецю, а термін "заміщений алкеніл" служить назвою для алкенільних груп, які містять, крім того, один чи більше перелічених вище замісників. Термін "алкініл" служить назвою для вуглеводневих груп з прямолінійними або розгалуженими ланцюгами, які мають принаймні один потрійний зв'язок типу вуглець-вуглець і приблизно від 2 до 12 атомів вуглецю, а термін "заміщений алкініл" служить назвою для алкінільних груп, які містять, крім того, один чи більше перелічених вище замісників. Термін "арил" служить назвою для ароматичних груп, які мають приблизно від 5 до 14 атомів вуглецю, а термін "заміщений арил" служить назвою для арильних груп, які містять, крім того, один чи більше перелічених вище замісників. Термін "гетероарил" служить назвою для ароматичних кілець, у котрих кільцева структура утворена приблизно 3-14 атомами вуглецю і принаймні одним гетероатомом, визначеним вище, а термін "заміщений гетероарил" служить назвою для гетероарильних груп, які містять, крім того, один чи більше перелічених вище замісників. Термін "алкокси" означає компонент, який описується формулою –O-алкіл, де алкіл є таким, як визначено вище, а термін "заміщений алкокси" означає алкоксигрупу, яка містить, крім того, один чи більше перелічених вище замісників. Термін "циклоалкіл" служить назвою для алкільних груп, які мають від 3 до приблизно 8 атомів вуглецю, що утворюють кільце, а термін "заміщений циклоалкіл" служить назвою для циклоалкільних груп, які містять, крім того, один чи більше перелічених вище замісників. Термін "алкіларил" служить назвою для алкіл-заміщених арильних груп, а термін "заміщений алкіларил" служить назвою для алкіларильних груп, які містять, крім того, один чи більше перелічених вище замісників. Термін "арилалкіл" служить назвою для арил-заміщених алкільних груп, а термін "заміщений арилалкіл" служить назвою для арилалкільних груп, які містять, крім того, один чи більше перелічених вище замісників. 3 UA 99899 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Термін "арилалкеніл" служить назвою для арил-заміщених алкенільних груп, а термін "заміщений арилалкеніл" служить назвою для арилалкенільних груп, які містять, крім того, один чи більше перелічених вище замісників. Термін "арилалкініл" служить назвою для арил-заміщених алкінільних груп, а термін "заміщений арилалкініл" служить назвою для арилалкінільних груп, які містять, крім того, один чи більше перелічених вище замісників. Термін "арилен" служить назвою для двовалентних ароматичних груп, які мають від 5 до приблизно 14 атомів вуглецю, а термін "заміщений арилен" служить назвою для ариленових груп, які містять, крім того, один чи більше перелічених вище замісників. Термін "хімічно зв'язаний" означає хімічну субстанцію, в котрій два компоненти утворюють між собою прямий хімічний зв'язок. Термін "кіназа" означає будь-який фермент, що каталізує приєднання фосфатної групи до білкового залишку; наприклад, серинова і треонінова кінази каталізують приєднання фосфатних груп до серинового і треонінового залишків. Термін "JAK-кіназа" означає фермент, що є в клітинах в імунній системі і бере участь в клітинному процесі передачі сигналів, у результаті чого відбувається розвиток білих кров'яних тілець. Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки або фармацевтичного складу, яка викликає біологічну або медичну реакцію тканини, системи, тварини або людини і яку сподіваються отримати дослідник, ветеринар, лікар-куратор або інший клінічний лікар, а саме, наприклад, відновлення або підтримування васкулостазу чи запобігання аномалії чи втрати, чи васкулостазу; зниження пухлинного навантаження; зниження захворюваності і/або смертності. Термін "фармацевтично прийнятний" використовується як ознака для носія, розріджувача або ексципієнта, котрі повинні бути сумісними з іншими інгредієнтами препарату і нешкідливими для їх реципієнта. Термін "введення сполуки" означає лікувальну дію з постачання сполуки згідно з даним винаходом або фармацевтичного складу, що її містить, пацієнту, який потребує такого лікування. Термін "антитіло" означає інтактну молекулу поліклонального або моноклонального антитіла або його фрагмента, наприклад Fab і F(ab') 2, Fv чи SCA, який є здатним зв'язуватися з епітопною детермінантою. Термін "васкулостаз" означає підтримування гомеостатичного судинного функціонування, що веде до нормального фізіологічного функціонування. Термін "васкулостатичні засоби" означає засоби, призначені для створення умов, у котрих васкулостаз урегульовується шляхом запобігання втратам або шляхом відновлення чи підтримування васкулостазу. B. Варіанти здійснення винаходу В одному з варіантів здійснення винаходу для лікування різноманітних хвороб, розладів і патологій пропонуються сполуки, яки мають структуру (A): (A) У структурі (A) компонентом X може бути зв'язок, O, C=O, SО2 або CН2, а Υ може бути 9 зв'язок або NR ; або X та Υ, взяті разом, можуть утворювати зв'язок. Далі, у структурі (A) компонентами 1 2 R і R можуть бути H, C1-C6 заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероцикл, заміщений або незаміщений арил, 1 2 заміщений або незаміщений гетероарил; або R і R , взяті разом, можуть утворювати зв'язок; або 4 UA 99899 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 2 R і R , взяті разом, можуть утворювати (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SО29 (CH2)m, (CH2)-NR -(CH2)m або (CH2)r-O-(CH2)m, де індекси p, q, r, n, m незалежно один від одного є цілими числами, які приймають значення від 0 до 6. 9 Крім того, у структурі (A) компонентом R може бути H, C1-C6 алкіл, C1-C6 циклоалкіл, C1-C6 розгалужений алкіл, C1-C6 заміщений алкіл, C1-C6 аміноалкіл або C1-C6 гідроксіалкіл; G0 може 3 4 бути N, O, H або CH за умови, що коли G0 є N, тоді R і R можуть бути H, C1-C6 алкіл, C1-C6 заміщений або незаміщений гідроксіалкіл або аміноалкіл, C 1-C6 заміщений або незаміщений розгалужений алкіл, заміщений або незаміщений арил або заміщений чи незаміщений 3 4 гетероарил, або R і R , взяті разом, можуть утворювати (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO9 (CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR -(CH2)m або (CH2)r-О-(CH2)m. 1 9 Існують також інші передумови щодо G0 у структурі (A). Так, коли G0 є N, тоді R і R , взяті разом, можуть утворювати (CH2)m, (CH2)-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r9 1 4 NR -(CH2)m або (CH2)r-O-(CH2)m; або R і R , взяті разом, можуть утворювати (CH2)m, (CH2)r-S9 9 4 (CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR -(CH2)m чи (CH2)r-O-(CH2)m; або R і R , взяті разом, можуть утворювати (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, 9 3 4 (CH2)r-NR -(CH2)m чи (CH2)r-O-(CH2)m; або R і R , взяті разом, можуть утворювати (CH2)m, (CH2)rS-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR6-(CH2)m чи (CH2)r-О-(CH2)m. 3 Якщо у структурі (A) компонентом G0 є O, то R може бути H, C1-C6 алкіл і C1-C6 заміщений або незаміщений гідроксіалкіл або аміноалкіл, заміщений або незаміщений розгалужений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений гетероцикл, з'єднаний через атом вуглецю або азоту, заміщений або незаміщений арил чи заміщений або незаміщений гетероарил, 4 1 9 з'єднаний через атом вуглецю або азоту, без групи R ; R і R , взяті разом, можуть утворювати 9 (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)ra, (CH2)r-SО2-(CH2)m, (CH2)r-NR -(CH2)m чи (CH2)r-O1 3 (CH2)m; або R і R , взяті разом, можуть утворювати (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, 9 9 3 (CH2)r-SО2-(CH2)m, (CH2)-NR -(CH2)m чи (CH2)r-O-(CH2)m; або R і R , взяті разом, можуть 9 утворювати (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)ra, (CH2)r-SО2-(CH2)m, (CH2)r-NR -(CH2)m чи (CH2)r-O-(CH2)m. 3 4 Якщо у структурі (A) компонентом G0 є CH, то R і R можуть бути H, C1-C6 алкіл, C1-C6 заміщений або незаміщений гідроксіалкіл чи аміноалкіл, C 1-C6 заміщений або незаміщений розгалужений алкіл, заміщений або незаміщений арил, C1-C6 заміщений або незаміщений гетероцикл, з'єднаний через атом вуглецю або азоту, або заміщений чи незаміщений 3 гетероарил, з'єднаний через атом вуглецю або азоту, або R і R, взяті разом, можуть 9 9 9 9 9 9 9 9 утворювати (CHR )r-(CHR )m-(CHR )p, (CHR )r-S-(CHR )m, (CHR )r-SO-(CHR )m, (CHR )r-SО29 9 9 9 9 9 (CHR )m, (CHR )-NR -(CHR )m чи (CHR )r-О-(CHR )m. Крім того, у структурі (A) компонентом G може бути Ν або CR6, і кожний G є незалежним від іншого G за умови, що не більш, ніж двома групами G може бути N, а також за умови, що в кожному CR6 кожний R6 є незалежним від іншого R6. 5 Крім того, у структурі (A) компонентом R є метил, а компонент Q є таким, як показано нижче 40 7 45 50 8 У компоненті Q кожним із R6, R , R може бути H, C1-C6 заміщений або незаміщений алкіл, C1-C6 заміщений або незаміщений алкеніл, C1-C6 заміщений або незаміщений алкініл, C1-C6 заміщений або незаміщений гідроксіалкіл or аміноалкіл, C1-C6 заміщений або незаміщений розгалужений алкіл, C1-C6 заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, з'єднаний через атом вуглецю або гетероатом, заміщений або незаміщений гетероарил, 3 4 3 з'єднаний через атом вуглецю або гетероатом, C1-C6 алкокси, галоген, CF3, -OCF3, CHR R , SR , 3 3 3 4 3 3 3 3 4 3 4 3 3 4 SOR , SO2R , SO2NR R , SO3R , POR , PO2R , PO2NR R , PO2CR R , PО3R , NR R , NO2, CN, 3 4 3 3 3 4 3 3 4 3 4 3 4 3 OH, CONR R , COR , COOR , ΝR COR , NR CONR R , OCONR R , CSNR R , CSR , 3 3 4 3 4 3 4 3 4 7 7 8 NR CSNR R , SCONR R , SCSNR R або SCSNR R ; або R6 і R , взяті разом, чи R і R , взяті 8 разом, чи R6 і R , взяті разом, можуть утворювати компонент, незалежно вибраний серед будьякої із таких груп: -HN-CH=CH-, -HN-N=CH-, -HN-N=N-, -O(CH2)nO-, -S(CH2)nS-, -N=CH-S-, -CH=NO-, -CHNN-S-, -N-CH-O-, -C=N-О-, -C-N-O-, -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, 3 4 9 9 9 О-CH=CH і -S-CH=CH-; або R і R , взяті разом, можуть утворювати (CHR )r-(CHR )m-(CHR )p, 5 UA 99899 C2 9 5 10 15 20 9 9 9 9 9 9 9 9 9 (CHR )r-S-(CHR )m, (CHR )r-SO-(CHR )m, (CHR )r-SO2-(CHR )m, (CHR )r-NR -(CHR )m або (CHR )r9 O-(CHR )m. 3 3 4 Крім того, у структурі (A), компонентом A може бути O, NR , CR R , S, SO або SO2; а в 7 компоненті Q, G1 може бути CH, N, NH, S або O, компонентом G2 може CR , N, NH, S або O, 7 7 причому кожна група R є незалежною від кожної іншої групи R ; і коли G1 або G2 є NH, S або O, тоді Q є п'ятичленним гетероароматичним кільцем, необов'язково сконденсованим з шестичленним ароматичним або неароматичним кільцем; і коли G 1 або G2 є N, тоді Q є п'ятичленним або шестичленним ароматичним кільцем, необов'язково сконденсованим з шестичленним ароматичним або неароматичним кільцем, за подальшої умови, що X або G 0 включає принаймні один гетероатом включно з X, вибраний серед O, S і N, або G 0 містить 3 4 1 9 1 принаймні чотири атоми, що не є воднями, включаючи гетероатом, а R і R , або R і R , або R і 4 9 4 R , або R і R , взяті разом, можуть утворювати ароматичну, гетероароматичну, циклічну або гетероциклічну кільцеву систему, або в разі наявності нециклічної системи є наявними більше одного гетероатомів, а якщо A є NR3, то будь-який із R6, R7, R8 або будь-яка їх комбінація незалежно включає принаймні два замісники, що не є воднями, або якщо A є NR 3, то Q утворює сконденсоване кільце із R6 – R7, або із R7 – R8. Нижче показані структури деяких типових сполук I-CLXII, що описуються формулою (A) і можуть використовуватися в даному винаході: І ІІ 6 UA 99899 C2 7 UA 99899 C2 8 UA 99899 C2 9 UA 99899 C2 10 UA 99899 C2 11 UA 99899 C2 12 UA 99899 C2 13 UA 99899 C2 14 UA 99899 C2 15 UA 99899 C2 16 UA 99899 C2 17 UA 99899 C2 18 UA 99899 C2 19 UA 99899 C2 20 UA 99899 C2 21 UA 99899 C2 22 UA 99899 C2 23 UA 99899 C2 24 UA 99899 C2 25 UA 99899 C2 26 UA 99899 C2 27 UA 99899 C2 28
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюBi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
Автори англійськоюCao Jon Jianguo, Hood John, Lohse Dan, Mak Chi Ching, Mc Pherson Andrew, Noronha Glenn, Pathak Ved P, Renick Joel, Soll Richard M, Zeng Binqi
Назва патенту російськоюБиарил-мета-пиримидиновые ингибиторы киназ
Автори російськоюКао Жиангуо, Худ Джон, Лохс Даниэль, Мак Чи Чинг, Мак Ферсон Эндрю, Норона Гленн, Петек Вед, Реник Джоэл, Солл Ричард М., Зенг Бинки
МПК / Мітки
МПК: C07D 239/48, A61K 31/505, C07D 239/49, C07D 207/06
Мітки: інгібітори, кіназ, біарил-мета-піримідинові
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/232-99899-biaril-meta-pirimidinovi-ingibitori-kinaz.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Біарил-мета-піримідинові інгібітори кіназ</a>
Похідні 4-амінотіазолу та композиції на їх основі як інгібітори циклінозалежних кіназ
Номер патенту: 66810
Опубліковано: 15.06.2004
Автори: Лі Лін, Дюваді Рохіт Р., Ксіао Вей, Чу Шао Сонг, Чонг Веслі К. М., Янг Ї.
МПК: A61K 31/454, A61K 31/551, C07D 417/14, C07D 521/00, C07D 417/06, A61P 43/00, A61K 31/426, A61K 31/427, C07D 277/20, A61P 35/00, A61K 31/496, C07D 277/42, C07D 277/56, C07D 417/12, A61K 31/4439
Мітки: композиції, основі, кіназ, інгібітори, 4-амінотіазолу, циклінозалежних, похідні
Формула / Реферат:
1. Сполука формули І: , (І)де:R1 - це заміщена або незаміщена група, вибрана із: С1-6алкілу, С1-6алкенілу; С1-6алкінілу; С1-6алкоксилу; С1-6алкоголю, карбоциклічного або гетероциклічного циклоалкілу, що може бути моноциклічним або конденсованим чи неконденсованим поліциклічним, карбоциклічного або гетероциклічного, моноциклічного або...
Мета-азациклічні сполуки амінобензойної кислоти, фармацевтична композиція та спосіб лікування
Номер патенту: 71906
Опубліковано: 17.01.2005
Автори: Роджерз Томас Е., Рамінскі Пітер Г.
МПК: A61K 31/505, A61P 19/02, A61P 35/04, A61P 43/00, C07D 239/14, A61P 3/14, A61P 19/08, A61P 35/00, A61P 9/00, A61K 31/675, A61P 29/00
Мітки: лікування, кислоти, мета-азациклічні, амінобензойної, фармацевтична, спосіб, композиція, сполуки
Формула / Реферат:
1. Мета-азациклічні сполуки амінобензойної кислоти формули,де X і Y – однакові або різні галоїди; R – H або C1-C10 алкіл; і фармацевтично прийнятні солі таких сполук.2. Сполука за п. 1, вибрана з групи таких сполук:іде R – H або алкіл; і фармацевтично прийнятні солі такої...
Інгібітори polo-подібних кіназ
Номер патенту: 99739
Опубліковано: 25.09.2012
Автори: Лем Бетті, Лью Ян, Ітікава Такасі, Келдор Стефен У., Кірянов Андре А., Натала Срініваса Редді, Стеффорд Джеффрі А., Феєр Вікторія, Не Чже, Цао Шелдон Кс., Макбрайд Крістофер, Джоунз Бенджамін
МПК: A61K 31/4545, A61P 11/00, C07D 487/14, C07D 487/04, A61P 37/08
Мітки: polo-подібних, кіназ, інгібітори
Формула / Реферат:
1. Сполука формулиабо її фармацевтично прийнятна сіль, в якійR5 вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, (С1-3)алкілу і (С1-3)алкенілу;R6 вибраний з групи, яка складається з (С1-10)алкілу і (С3-12)циклоалкілу;m вибраний з групи, яка складається з 0, 1, 2, 3, 4 і 5; ікожний R17 незалежно вибраний з групи, яка...
Азаіндоли як інгібітори кіназ януса
Номер патенту: 95940
Опубліковано: 26.09.2011
Автори: Ванг Тяншенг, Фармер Люк, Салітуро Франческо, Мартінез-Ботелла Габріель, Пайрс Алберт, Ваннамейкер Маріон, Ванг Жан
МПК: A61K 31/506, A61P 37/00, A61K 31/517, A61K 31/53, C07D 471/04, C07D 495/10, A61P 25/00, A61P 29/00
Мітки: кіназ, януса, інгібітори, азаіндоли
Формула / Реферат:
1. Сполука, що має формулу (І-А):, І-Ачи її фармацевтично прийнятна сіль, де: R3 - це Н; R2 - це Н, F, R', OH, OR', COR', COOH, COOR', CONH2, CONHR', CON(R')2 чи CN; R4 - це H, F, R', OH, OR', COR', COOH, COOR', CONH2, CONHR', CON(R')2 чи CN; чи R2 і R4, узяті разом, утворюють...
Спосіб лікування станів, зумовлених p38-кіназами, і піролотриазинові сполуки, придатні для застосування як інгібітори кіназ
Номер патенту: 74024
Опубліковано: 17.10.2005
Автори: Лефтеріс Катеріна, Хайнс Джон, Вроблєскі Стефен Т., Барріш Джоел
МПК: C07D 519/00, A61P 1/04, A61P 17/02, A61P 19/02, A61P 19/10, A61K 31/53, A61P 11/06, A61P 29/00, A61P 31/14, C07D 487/04, A61P 3/10, A61P 39/02, A61P 19/06, A61P 17/06, A61P 25/28, A61K 31/551, A61P 43/00, A61K 31/5377, A61P 37/06, A61P 9/10, A61P 11/00
Мітки: спосіб, станів, сполуки, інгібітори, кіназ, p38-кіназами, придатні, лікування, застосування, зумовлених, піролотриазинові
Формула / Реферат:
1. Спосіб лікування одного або декількох станів, зумовлених р38-кіназною активністю, який полягає у введенні в організм хворого, що потребує такого лікування, принаймні однієї сполуки формули (І) (I), деR3 означає водень, метил, перфторметил, метокси, галоген, ціано або NH2;Χ вибирають з таких радикалів, як -О-, -ОС(=O)-, -S-, -S(=O)-,...
Попередній патент: Ніж косарки
Наступний патент: Спосіб вирощування кристалів binbo4
Випадковий патент: Спосіб приготування порошкоподібного напівфабрикату з грибів глива звичайна (pi. ostreatus)