Піридинільні і конденсовані піридинільні похідні триазолону

Реферат: Описані сполуки Формули 1 R R 3 NH N 2 R 1 N H O N R 4 1 1 2 3 4 або їх фармацевтично прийнятні солі, де R , R , R і R описані в тексті. Даний винахід стосується також матеріалів і способів одержання сполук Формули 1, фармацевтичних композицій, що містять вказані сполуки, а також їх застосування для лікування реакцій гіперчутливості типу І, аутоімунних захворювань, запальних розладів, раку, незлоякісних проліферативних розладів та інших патологічних станів, пов'язаних з ВТК. UA 114944 C2 (12) UA 114944 C2 UA 114944 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ Даний винахід відноситься до піридинільних і конденсованих піридинільних похідних триазолону, які є інгібіторами тирозинкінази Брутона (BTK), до фармацевтичних композицій, що містять вказані інгібітори, а також до застосування вказаних інгібіторів для лікування захворювань, розладів і патологічних станів, пов'язаних з BTK. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ BTK є членом родини нерецепторних протеїнтирозинкіназ TEC і бере участь в регулюванні розвитку, активації і виживання B-клітин за рахунок активації сигнального шляху B-клітинного рецептора антитіла (BCR). Див. W.N. Khan et al., Immunity 3:283-299 (1995); і A.B. Satterthwaite и O.N. Witte, Immunol. Rev. 175:120-127 (2000). Мутація гена, що кодує BTK, у людей приводить до патологічного стану, відомого як зчеплена з Xхромосомою агамаглобулінемія (XLA), який характеризується зниженою імунною функцією, включаючи погіршення дозрівання B-клітин, зниження рівнів імуноглобуліну і периферичних B-клітин, зменшення незалежної від T-клітин імунної відповіді та ослаблення мобілізації кальцію після стимуляції BCR. Див. F.S. Rosen et al., N. Engl. J. Med. 333(7):431-440 (1995); і J.M. Lindvall et al., Immunol. Rev. 203:200-215 (2005). Ключова роль BTK в розвитку B-клітин і сигнальному каскаді BCR дозволяє припустити, що інгібування BTK може забезпечувати терапевтичний ефект для лікування, серед іншого, лімфоми, запальних розладів і аутоімунних захворювань. Клінічні випробування, що включають виснаження зрілих B-клітин за допомогою обробки ритуксимабом, показують, що в результаті надмірної експресії B-клітин може виникати ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак (SLE) і множинний склероз. Див. J.C. Edwards et al., N. Engl. J. Med. 350:2572-81 (2004); C. Favas і D.A. Isenberg Nat. Rev. Rheumatol. 5:711-16 (2009); і S.L. Hauser et al. N. Engl. J. Med. 358:676-88 (2008). Інші дослідження дозволяють припустити, що шлях BCR може брати участь у виживанні пухлинних клітин неходжкінської лімфоми і дифузної B-крупноклітинної лімфоми. Див. R. Küppers, Nat. Rev. Cancer 5:251-62 (2005); и R.E. Davis et al., Nature 463:88-92 (2010). У доклінічних випробуваннях BTK-дефіцитні миші демонстрували зниження прогресування захворювання на мишачих моделях SLE і стійкість до індукованого колагеном артриту. Див. M.J. Shlomchik et al., J. Exp. Med. 180:1295-1306 (1994); і L. Jansson и R. Holmdahl, Clin. Exp. Immunol. 94(3):459-65 (1993). Крім того, було показано, що селективний необоротний інгібітор BTK повністю пригнічує індукований колагеном артрит у мишей, інгібує продукування аутоантитіл і розвиток хвороби нирок на мишачій моделі SLE, а також спричиняє об'єктивну клінічну відповідь у собак із спонтанною B-клітинною неходжкінською лімфомою. Див. L.A. Honigberg et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107(29):13075-80 (2010). Деякі інгібітори тирозинкінази Брутона описані у WO 99/54286 A2, WO 2002/50071 A1, WO 2007/087068 A2, WO 2008/039218 A2, WO 2008/121742 A2, WO 2007/147771 A2, WO 2009/077334 A1, WO 2009/098144 A1, WO 2009/156284 A1, WO 2010/000633 A1, WO 2010/006947 A1, WO 2008/033834 A1, WO 2010/056875 A1, WO 2010/068788 A1 і WO 2010/068810 A2. СУТЬ ВИНАХОДУ У даному винаході представлені піридинільні і конденсовані похідні піридинтриазолону, а також їх фармацевтично прийнятні солі. У даному винаході представлені також фармацевтичні композиції, які містять вказані похідні триазолону, а також представлене їх застосування для лікування захворювань, розладів і патологічних станів, пов'язаних із BTK. В одному аспекті даного винаходу представлені сполуки Формули 1: її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль вказаної сполуки або таутомера, де: 1 14 R вибраний з гідрогену, галогену, -CN, C1-4 алкілу, C1-4 галогеналкілу і –OR ; 2 3 6 7 2 3 R і R , кожен незалежно, вибрані з гідрогену, галогену, -CN, R і R , або R і R , разом з атомами карбону, до яких вони приєднані, утворюють бензенове кільце або піридинове кільце, де вказане бензенове кільце необов'язково заміщене від одного до чотирьох 6 7 замісниками, незалежно вибраними з галогену, -CN, R і R , а піридинове кільце необов'язково заміщене від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, 1 UA 114944 C2 6 7 -CN, R і R ; 4 R має формулу , 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 у якій вказує місце приєднання; 4e L вибраний з –O–, -CH2O- і –N(R )- ; 4a 5 R вибраний з –CH2R і етенілу, необов'язково заміщеного від одного до трьох 7 замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано і R ; і 4c 4e (а) R являє собою гідроген, R вибраний з гідрогену і C1-4 алкілу, якщо L являє собою 4e 4b 4d 4b N(R )-, і R і R , разом з атомами нітрогену і карбону, до яких, відповідно, приєднані R , 4c 4d R і R , утворюють піролідинове кільце або піперидинове кільце, кожне з яких необов'язково заміщене від одного до шести замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; або 4b 4d (b) R вибраний з гідрогену і C1-4 алкілу, R являє собою гідроген, L являє собою – 4e 4c 4e N(R )-, і R і R , разом з атомами карбону і атомом нітрогену, до яких, відповідно, 4c 4d 4e приєднані R , R і R , утворюють піролідинове кільце або піперидинове кільце, кожне з яких необов'язково заміщене від одного до шести замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; або 4d 4e (c) R являє собою гідроген, R вибраний з гідрогену і C1-4 алкілу, якщо L являє собою 4e 4b 4c 4b N(R )-, і R і R , разом з атомами нітрогену і карбону, до яких, відповідно, приєднані R і 4c R , утворюють піролідинове кільце або піперидинове кільце, кожне з яких необов'язково заміщене від одного до шести замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; 5 R вибраний з гідрогену, галогену і C1-4 алкілу; 6 8 8 9 8 9 8 9 кожен R незалежно вибраний з -OR , -N(R )R , -NR C(O)R , -NHC(O)NR R , 8 9 8 8 8 9 8 9 8 7 NR C(O)NHR , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(R )R , -C(O)N(R )OR , -C(O)N(R )S(O)2R , 8 7 8 7 7 8 9 N(R )S(O)2R , -SR , -S(O)R , -S(O)2R і -S(O)2N(R )R ; 7 кожен R незалежно вибраний з (а) C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу і C2-6 алкінілу, кожен з яких необов'язково заміщений від 10 одного до п'яти замісниками, незалежно вибраними з галогену, оксо, -CN і R ; і (b) C3-10 циклоалкіл-(CH2)m-, C6-14 арил-(CH2)m-, C2-6 гетероцикліл-(CH2)m- і C1-9 гетероарил-(CH2)m-, кожен з яких необов'язково заміщений від одного до п'яти замісниками, 10 незалежно вибраними з галогену, оксо, -CN, R і C1-6 алкілу, необов'язково заміщеного від 10 одного до п'яти замісниками, незалежно вибраними з галогену, оксо, -CN і R ; 8 9 кожен R і R незалежно вибраний з (а) гідрогену; (b) C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу і C2-6 алкінілу, кожен з яких необов'язково заміщений від 10 одного до п'яти замісниками, незалежно вибраними з галогену, оксо, -CN і R ; і (c) C3-10 циклоалкіл-(CH2)m-, C6-14 арил-(CH2)m-, C2-6 гетероцикліл-(CH2)m- і C1-9 гетероарил-(CH2)m-, кожен з яких необов'язково заміщений від одного до п'яти замісниками, 10 незалежно вибраними з галогену, оксо, -CN, R і C1-6 алкілу, необов'язково заміщеного від 10 одного до п'яти замісниками, незалежно вибраними з галогену, оксо, -CN і R ; 10 11 11 12 11 12 11 12 кожен R незалежно вибраний з -OR , -N(R )R , -N(R )C(O)R , -NHC(O)NR R , 11 12 11 11 11 12 11 12 11 13 NR C(O)NHR , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(R )R , -C(O)N(R )OR , -C(O)N(R )S(O)2R , 11 13 11 13 13 11 12 NR S(O)2R , -SR , -S(O)R , -S(O)2R і -S(O)2N(R )R ; 11 12 кожен R і R незалежно вибраний з (а) гідрогену; і (b) C1-6 алкілу і C3-10 циклоалкіл-(CH2)m-, кожен з яких необов'язково заміщений від одного до п'яти замісниками, незалежно вибраними з галогену, оксо, -CN, -OH і-NH2; 13 кожен R незалежно вибраний з C1-6 алкілу і C3-10 циклоалкіл-(CH2)m-, кожен з яких необов'язково заміщений від одного до п'яти замісниками, незалежно вибраними з галогену, оксо, -CN, -OH і-NH2; 14 кожен R незалежно вибраний з гідрогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; і кожен m незалежно вибраний з 0, 1, 2, 3 і 4; 7 8 9 де кожен гетероарил і гетероцикліл у R , R і R незалежно містить від одного до чотирьох гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з N, O і S. 2 UA 114944 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому аспекті даного винаходу представлена сполука, вибрана з групи сполук, описаних у прикладах, їх таутомерів, стереоізомерів ілюстративних сполук і їх таутомерів, а також фармацевтично прийнятних солей будь-яких з вищезазначених ілюстративних сполук, таутомерів і стереоізомерів. У додатковому аспекті даного винаходу представлена фармацевтична композиція, яка містить сполуку Формули 1, її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль вказаної сполуки або таутомера, як описано вище, або сполуку, описану в параграфі, представленому безпосередньо вище; і фармацевтично прийнятна допоміжна речовина. У додатковому аспекті даного винаходу представлена сполука Формули 1, її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль вказаної сполуки або таутомера, як описано вище, або сполука, вибрана із групи сполук, як описано вище, для застосування в ролі лікарського засобу. В іншому аспекті даного винаходу представлене застосування сполуки Формули 1, її таутомера або фармацевтично прийнятної солі вказаної сполуки або таутомера, як описано вище, або сполуки, вибраної з групи сполук, як описано вище, для виробництва лікарського засобу для лікування патологічного стану, пов'язаного з BTK. У додатковому аспекті даного винаходу представлений спосіб інгібування BTK у суб'єкта, який включає введення вказаному суб'єкту сполуки Формули 1, її таутомера або фармацевтично прийнятної солі вказаної сполуки або таутомера, як описано вище, або сполуки, вибраної з групи сполук, як описано вище. У додатковому аспекті даного винаходу представлений спосіб лікування захворювання, розладу або патологічного стану, пов'язаного з BTK, у суб'єкта, який включає введення вказаному суб'єкту ефективної кількості сполуки Формули 1, її таутомера або фармацевтично прийнятної солі вказаної сполуки або таутомера, як описано вище, або сполуки, вибраної з групи сполук, як описано вище. У додатковому аспекті даного винаходу представлений спосіб лікування захворювання, розладу або патологічного стану у суб'єкта, який включає введення вказаному суб'єкту ефективної кількості сполуки Формули 1, її таутомера або фармацевтично прийнятної солі вказаної сполуки або таутомера, як описано вище, або сполуки, вибраної з групи сполук, як описано вище, де вказане захворювання, розлад або патологічний стан вибраний з реакцій гіперчутливості Типу I, аутоімунних захворювань, запальних розладів, раку і незлоякісних проліферативних розладів. В іншому аспекті даного винаходу представлений спосіб лікування захворювання, розладу або патологічного стану у суб'єкта, який включає введення вказаному суб'єкту ефективної кількості сполуки Формули 1, її таутомера або фармацевтично прийнятної солі вказаної сполуки або таутомера, як описано вище, або сполуки, вибраної з групи сполук, як описано вище, причому вказане захворювання, розлад або патологічний стан вибране з алергічного риніту, астми, атопічного дерматиту, ревматоїдного артриту, множинного склерозу, системного червоного вовчаку, вовчанкового нефриту, псоріазу, імунної тромбоцитопенічної пурпури, запальної хвороби кишечнику, хронічного обструктивного захворювання легень, синдрому Шегрена, анкілозивного спондиліту, хвороби Бехчета, звичайної пухирчатки, ідіопатичної плазмацитарної лімфаденопатії, атеросклерозу, інфаркту міокарду і тромбозу. В іншому аспекті даного винаходу представлений спосіб лікування захворювання, розладу або патологічного стану у суб'єкта, який включає введення вказаному суб'єкту ефективної кількості сполуки Формули 1, її таутомера або фармацевтично прийнятної сіль вказаної сполуки або таутомера, як описано вище, або сполуки, вибраної з групи сполук, як описано вище, де вказане захворювання, розлад або патологічний стан вибране з Bклітинної лімфоми, хронічного лімфоцитарного лейкозу і множинної мієломи. У додатковому аспекті даного винаходу представлена комбінація ефективної кількості сполуки Формули 1, її таутомера або фармацевтично прийнятної солі вказаної сполуки або таутомера, як описано вище, або сполуки, вибраної з групи сполук, як описано вище, і щонайменше одного додаткового фармакологічно активного агента. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ Якщо не вказано інше, в даному описі використані визначення, представлені нижче. «Заміщений», при використанні стосовно хімічного замісника або фрагмента (наприклад, C1-6 алкільної групи), означає, що один або декілька атомів гідрогену у вказаному заміснику або фрагменті заміщені одним або декількома негідрогеновими атомами або групами, за умови, що задовольняються правила валентності і в результаті заміщення утворюється хімічно стійка сполука. 3 UA 114944 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 «Близько» або «приблизно», при використанні стосовно вимірної числової змінної, відноситься до вказаного значення змінної і до всіх значень змінної, які знаходяться в межах експериментальної похибки вказаного значення або в межах ±10 відсотків щодо вказаного значення, в залежності від того, що є більшим. «Алкіл» відноситься до лінійних і розгалужених насичених гідрогенкарбонових груп, що звичайно містять вказану кількість атомів карбону (наприклад, C 1-4 алкіл відноситься до алкільної групи, що містить від 1 до 4 (тобто 1, 2, 3 або 4) атомів карбону, C 1-6 алкіл відноситься до алкільної групи, що містить від 1 до 6 атомів карбону і т.д.). Приклади алкільних груп включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, пент-1-ил, пент-2-ил, пент-3-ил, 3-метилбут-1-ил, 3-метилбут-2-ил, 2-метилбут2-ил, 2,2,2-триметилет-1-ил, н-гексил і т.п. «Алкеніл» відноситься до лінійних і розгалужених гідрогенкарбонових груп, що містять один або декілька подвійних карбон-карбонових зв'язків, і що звичайно містять визначену кількість атомів карбону. Приклади алкенільних груп включають етеніл, 1-пропен-1-іл, 1пропен-2-іл, 2-пропен-1-іл, 1-бутен-1-іл, 1-бутен-2-іл, 3-бутен-1-іл, 3-бутен-2-іл, 2-бутен-1-іл, 2-бутен-2-іл, 2-метил-1-пропен-1-іл, 2-метил-2-пропен-1-іл, 1,3-бутадієн-1-іл, 1,3-бутадієн-2іл і т.п. «Алкініл» відноситься до лінійних або розгалужених гідрогенкарбонових груп, що містять одну або декілька потрійних карбон-карбонових зв'язків, і що звичайно містять визначену кількість атомів карбону. Приклади алкінільних груп включають етиніл, 1-пропін-1-іл, 2пропін-1-іл, 1-бутин-1-іл, 3-бутин-1-іл, 3-бутин-2-іл, 2-бутин-1-іл і т.п. «Гало», «галоген» і «галогено» можуть бути використані взаємозамінним чином і відносяться до флуору, хлору, брому і йоду. «Галогеналкіл», «галогеналкеніл» і «галогеналкініл» відносяться, відповідно, до алкільних, алкенільних і алкінільних груп, заміщених одним або декілька атомами галогену, де вказаний алкіл, алкеніл і алкініл є такими, як описано вище, і що звичайно містить визначену кількість атомів карбону. Приклади галогеналкільних груп включають флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил і т.п. «Циклоалкіл» відноситься до насичених моноциклічних і біциклічних гідрогенкарбонових груп, що, як правило, містять визначену кількість атомів карбону, які містять кільце або кільця (наприклад, C3-10 циклоалкіл відноситься до циклоалкільної групи, що містить від 3 до 10 атомів карбону як члени кільця). Біциклічні гідрогенкарбонові групи можуть включати спірокільця (два кільця, що містять один спільний атом карбону), конденсовані кільця (два кільця, що містять два спільних атоми карбону і спільний зв'язок між вказаними двома спільними атомами карбону) і місткові кільця (два кільця, що містять два спільні атоми карбону, але що не містять спільного зв'язку). Циклоалкільна група може бути приєднана через будь-який атом кільця, якщо таке приєднання не порушує вимог валентності. Приклади моноциклічних циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і т.п. Приклади конденсованих біциклічних циклоалкільних груп включають біцикло[2.1.0]пентаніл (тобто біцикло[2.1.0]пентан-1-іл, біцикло[2.1.0]пентан-2-іл і біцикло[2.1.0]пентан-5-іл), біцикло[3.1.0]гексаніл, біцикло[3.2.0]гептаніл, біцикло[4.1.0]гептаніл, біцикло[3.3.0]октаніл, біцикло[4.2.0]октаніл, біцикло[4.3.0]нонаніл, біцикло[4.4.0]деканіл і т.п. Приклади місткових циклоалкільних груп включають біцикло[2.1.1]гексаніл, біцикло[2.2.1]гептаніл, біцикло[3.1.1]гептаніл, біцикло[2.2.2]октаніл, біцикло[3.2.1]октаніл, біцикло[4.1.1]октаніл, біцикло[3.3.1]нонаніл, біцикло[4.2.1]нонаніл, біцикло[3.3.2]деканіл, біцикло[4.2.2]деканіл, біцикло[4.3.1]деканіл, біцикло[3.3.3]ундеканіл, біцикло[4.3.2]ундеканіл, біцикло[4.3.3]додеканіл і т.п. Приклади спіроциклоалкільних груп включають спіро[3.3]гептаніл, спіро[2.4]гептаніл, спіро[3.4]октаніл, спіро[2.5]октаніл, спіро[3.5]нонаніл і т.п. «Циклоалкіліден» відноситься до двохвалентних циклоалкільних груп, де циклоалкіл є таким, як описано вище, які приєднані одним атомом карбону вказаної групи і звичайно містять вказану кількість атомів карбону, які складають кільце (наприклад, C 3-6 циклолалкіліден відноситься до циклоалкіліденової групи, що містить від 3 до 6 атомів карбону як члени кільця). Приклади включають циклопропіліден, циклобутиліден, циклопентиліден і циклогексиліден. «Циклоалкеніл» відноситься до частково ненасичених моноциклічних і біциклічних гідрогенкарбонових груп, що звичайно містять вказану кількість атомів карбону, які складають кільце або кільця. Як і у випадку циклоалкільних груп, біциклічні циклоалкенільні групи можуть містити спіро, конденсовані або місткові кільця. Так само, циклоалкенільна група може бути приєднана через будь-який атом кільця і, якщо вказано, може містити один 4 UA 114944 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або декілька негідрогенових замісників, якщо таке приєднання або заміщення не порушує вимог валентності. Приклади циклоалкенільних груп включають частково ненасичені аналоги циклоалкільних груп, описаних вище, такі як циклобутеніл (тобто циклобутен-1-іл і циклобутен-3-іл), циклопентеніл, циклогексеніл, біцикло[2.2.1]гепт-2-еніл і т.п. «Арил» відноситься до повністю ненасичених моноциклічних ароматичних гідрогенкарбонів і до поліциклічних гідрогенкарбонів, які містять щонайменше одне ароматичне кільце, при цьому і моноциклічні, і поліциклічні арильні групи звичайно містять вказану кількість атомів карбону, що є членами кілець (наприклад, C 6-14 арил відноситься до арильної групи, що містить від 6 до 14 атомів карбону як члени кільця). Вказана група може бути приєднана через будь-який атом кільця, якщо таке заміщення не порушує вимог валентності. Приклади арильних груп включають феніл, циклобутабензеніл, інденіл, нафтил, бензоциклогептаніл, біфеніленіл, флуореніл, групи, одержані з циклогептатрієнового катіону, і т.п. «Арилен» відноситься до двовалентних арильних груп, у яких арил є таким, як описано вище. Приклади ариленових груп включають фенілен (тобто бензен-1,2-діїл). «Гетероцикл» і «гетероцикліл» можуть бути використані взаємозамінним чином і відносяться до насичених або частково ненасичених моноциклічних або біциклічних груп, що містять кільцеві атоми, які складаються з атомів карбону і 1-4 гетероатомів, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. І моноциклічні, і біциклічні групи звичайно містять вказану кількість атомів карбону в їх кільці або кільцях (наприклад, C2-6 гетероцикліл відноситься до гетероциклільної групи, що містить від 2 до 6 атомів карбону і від 1 до 4 гетероатомів як члени кільця). Як і у випадку біциклічних циклоалкільних груп, біциклічні гетероциклільні групи можуть містити спірокільця, конденсовані кільця і місткові кільця. Гетероциклічна група може бути приєднана через будь-який атом кільця, якщо таке приєднання не порушує вимог валентності або не призводить до утворення хімічно нестійкої сполуки. Приклади моноциклічних гетероциклільних груп включають оксираніл, тіїраніл, азиридиніл (наприклад, азиридин-1-іл і азиридин-2-іл), оксетаніл, тієтаніл, азетидиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, піролідиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидиніл, 1,4-діоксаніл, 1,4-оксатіаніл, морфолініл, 1,4-дитіаніл, піперазиніл, 1,4-азатіаніл, оксепаніл, тієпаніл, азепаніл, 1,4-діоксепаніл, 1,4-оксатієпаніл, 1,4-оксаазепаніл, 1,4дітієпаніл, 1,4-тіазепаніл, 1,4-діазепаніл, 3,4-дигідро-2H-піраніл, 3,6-дигідро-2H-піраніл, 2Hпіраніл, 1,2-дигідропіридин, 1,2,3,4-тетрагідропіридиніл і 1,2,5,6-тетрагідропіридиніл. «Гетероцикл-діїл» відноситься до гетероциклільних груп, які приєднані через два кільцеві атоми вказаної групи, де гетероцикліл є таким, як описано вище. Вони звичайно містять визначену кількість атомів карбону в їх кільці або кільцях (наприклад, C 2-6 гетероцикл-діїл відноситься до гетероцикл-діїльної групи, що містить від 2 до 6 атомів карбону і від 1 до 4 гетероатомів як члени кільця). Приклади гетероцикл-діїльних груп включають полівалентні аналоги гетероциклічних груп, описаних вище, такі як морфолін-3,4діїл, піролідин-1,2-діїл, 1-піролідиніл-2-іліден, 1-піридиніл-2-іліден, 1-(4H)-піразоліл-5-іліден, 1-(3H)-імідазоліл-2-іліден, 3-оксазоліл-2-іліден, 1-піперидиніл-2-іліден, 1-піперазиніл-6-іліден і т.п. «Гетероароматичний» і «гетероарил» можуть бути використані взаємозамінним чином і відносяться до ненасичених моноциклічних ароматичних груп і до поліциклічних груп, які містять щонайменше одне ароматичне кільце, де кожна із вказаних груп містить кільцеві атоми, що складаються з атомів карбону і 1-4 гетероатомів, незалежно вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. І моноциклічні, і поліциклічні групи звичайно містять визначену кількість атомів карбону як члени кільця (наприклад, C1-9 гетероарил відноситься до гетероарильної групи, що містить від 1до 9 атомів карбону і від 1 до 4 гетероатомів як члени кільця) і можуть включати будь-яку біциклічну групу, у якій будь-який з вищенаведених моноциклічних гетероциклів конденсований з бензеновим кільцем. Гетероарильна група може бути приєднана через будь-який атом кільця, якщо таке приєднання не порушує вимог валентності або не призводить до утворення хімічно нестійкої сполуки. Приклади гетероарильних груп включають моноциклічні групи, такі як піроліл (наприклад, пірол-1-іл, пірол-2-іл і пірол-3-іл), фураніл, тіофеніл, піразоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1-окса-2,3-діазоліл, 1-окса-2,4-діазоліл, 1-окса-2,5-діазоліл, 1-окса-3,4-діазоліл, 1-тіа-2,3-діазоліл, 1-тіа-2,4-діазоліл, 1-тіа-2,5діазоліл, 1-тіа-3,4-діазоліл, тетразоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл і піразиніл. Приклади гетероарильних груп включають також біциклічні групи, такі як бензофураніл, ізобензофураніл, бензотіофеніл, бензо[c]тіофеніл, індоліл, 3H-індоліл, ізоіндоліл, 1Hізоіндоліл, індолініл, ізоіндолініл, бензімідазоліл, індазоліл, бензотриазоліл, 1H-піроло[2,3 5 UA 114944 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 b]піридиніл, 1H-піроло[2,3-c]піридиніл, 1H-піроло[3,2-c]піридиніл, 1H-піроло[3,2-b]піридиніл, 3H-імідазо[4,5-b]піридиніл, 3H-імідазо[4,5-c]піридиніл, 1H-піразоло[4,3-b]піридиніл, 1Hпіразоло[4,3-c]піридиніл, 1H-піразоло[3,4-c]піридиніл, 1H-піразоло[3,4-b]піридиніл, 7Hпуриніл, індолізиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, імідазо[1,5-a]піридиніл, піразоло[1,5-a]піридиніл, піроло[1,2-b]піридазиніл, імідазо[1,2-c]піримідиніл, хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, 1,6-нафтиридиніл, 1,7-нафтиридиніл, 1,8нафтиридиніл, 1,5-нафтиридиніл, 2,6-нафтиридиніл, 2,7-нафтиридиніл, піридо[3,2d]піримідиніл, піридо[4,3-d]піримідиніл, піридо[3,4-d]піримідиніл, піридо[2,3-d]піримідиніл, піридо[2,3-b]піразиніл, піридо[3,4-b]піразиніл, піримідо[5,4-d]піримідиніл, піразино[2,3b]піразиніл і піримідо[4,5-d]піримідиніл. «Гетероарилен» відноситься до гетероарильних груп, які приєднані через два кільцеві атоми вказаної групи, де гетероарил є таким, як описано вище. Вони звичайно містять визначену кількість атомів карбону в їх кільці або кільцях (наприклад, C3-5 гетероарилен відноситься до гетероарилену, що містить від 3до 5 атомів карбону і від 1 до 4 гетероатомів як члени кільця). приклади гетероариленових груп включають полівалентні аналоги гетероарильних груп, описаних вище, такі як піридин-2,3-діїл, піридин-3,4-діїл, піразол-4,5діїл, піразол-3,4-діїл і т.п. «Оксо» відноситься до оксигену, приєднаного подвійним зв'язком ( = O). Група, яка уходить» відноситься до будь-якої групи, яка уходить з молекули в процесі фрагментації, включаючи реакції заміщення, реакції відщеплення і реакції приєднаннявідщеплення. Групи, які уходять, можуть бути нуклеофугами, якщо вказана група уходить з парою електронів, які раніше служили зв'язком між групою, що уходить, і молекулою, або можуть бути електрофугами, якщо вказана група уходить без пари електронів. Здатність нуклеофуга-групи, що уходить, до відходу залежить від її основності, при цьому найсильніші основи є найгіршими групами, що уходять. Звичайні нуклеофуги-групи, що уходять, включають нітроген (наприклад, з солей діазонію); сульфонати, включаючи алкілсульфонати (наприклад, мезилат), флуоралкілсульфонати (наприклад, трифлат, гексафлат, нонафлат і трезилат) і арилсульфонати (наприклад, тозилат, брозилат, клозилат і нозилат). Інші включають карбонати, галогенід-іони, карбоксилат-аніони, фенолятні іони і алкоксиди. Деякі більш сильні основи, такі як NH2- і OH-, можуть забезпечувати одержання більш придатних груп, що уходять, при обробці кислотою. Типові електрофільні групи, що уходять, включають протон, CO2 і метали. «Протилежний енантіомер» відноситься до молекули, що є несумісним дзеркальним відображенням еталонної молекули, і яка може бути одержана інвертуванням всіх стереогенних центрів еталонної молекули. Наприклад, якщо еталонна молекула має абсолютну стереохімічну конфігурацію S, то протилежний енантіомер має абсолютну стереохімічну конфігурацію R. Так само, якщо еталонна молекула має абсолютну стереохімічну конфігурацію S,S, то протилежний енантіомер має стереохімічну конфігурацію R,R і т.д. «Стереоізомер» і «стереоізомери» сполуки з даною стереохімічною конфігурацією відносяться до протилежного енантіомеру сполуки і до будь-яких діастереоізомерів, включаючи геометричні ізомери (Z/E) сполуки. Наприклад, якщо сполука має стереохімічну конфігурацію S,R,Z, то її стереоізомері включають протилежний енантіомер, що має конфігурацію R,S,Z, і його діастереомери, що містять конфігурацію S,S,Z, конфігурацію R,R,Z, конфігурацію S,R,E, конфігурацію R,S,E, конфігурацію S,S,E і конфігурацію R,R,E. Якщо стереохімічна конфігурація сполуки не вказана, то «стереоізомер» відноситься до будь-якої з можливих стереохімічних конфігурацій вказаної сполуки. «Практично чистий стереоізомер» і варіанти даного терміну відносяться до зразка, що містить сполуку з конкретною стереохімічною конфігурацією, яка складає щонайменше близько 95% вказаного зразка. «Чистий стереоізомер» і варіанти даного терміну відносяться до зразка, що містить сполуку з конкретною стереохімічною конфігурацією, яка складає щонайменше близько 99,5% вказаного зразка. «Суб'єкт» відноситься до ссавця, включаючи людину. «Фармацевтично прийнятні» відноситься до таких речовин, що є придатними для введення суб'єктам. «Лікування» відноситься до реверсування, полегшення, уповільнення розвитку або попередження захворювання, розладу або патологічного стану, до якого відноситься вказаний термін, або до реверсування, полегшення, уповільнення розвитку або попередження одного або декількох симптомів вказаного розладу, захворювання або 6 UA 114944 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 патологічного стану. «Лікувати» відноситься до дії «лікування», як описано безпосередньо вище. «Лікарський засіб», «лікарська речовина», «фармацевтично активний інгредієнт» і т.п. відносяться до сполуки (наприклад, до сполук Формули 1, включаючи субгенеричні сполуки і сполуки, конкретно вказані в даному описі), яка може бути використана для лікування суб'єкта, який потребує лікування. «Ефективна кількість» лікарського засобу, «терапевтично ефективна кількість» лікарського засобу і т.п. відносяться до кількості лікарського засобу, яка може бути використана для лікування суб'єкта і може залежати, серед іншого, від маси тіла і віку суб'єкта, а також від способу введення. «Допоміжна речовина» відноситься до будь-якого розбавлювача або носія для лікарського засобу. «Фармацевтична композиція» відноситься до комбінації однієї або декількох лікарських речовин та однієї або декількох допоміжних речовин. «Лікарський продукт», «фармацевтична лікарська форма», «лікарська форма», «готова лікарська форма» і т.п. відносяться до фармацевтичної композиції, придатної для лікування суб’єкта, який потребує лікування, і звичайно може знаходитися у формі таблеток, капсул, саше, що містять порошок або гранули, рідких розчинів або суспензій, пластирів, плівок і т.п. «Патологічний стан, пов'язаний з BTK» і аналогічні вирази відносяться до захворювання, розладу або патологічного стану суб'єкта, при якому інгібування BTK може забезпечувати терапевтичний або профілактичний ефект. У тексті даного опису використані наступні скорочення: Ac (ацетил); ACN (ацетонітрил); AIBN (азо-біс-ізобутиронітрил); API (фармацевтично активний інгредієнт); водн. (водний); Boc (трет-бутоксикарбоніл); Cbz (карбобензилокси); CDI (1,1’-карбонілдіімідазол); dba (дибензиліденацетон); DBU (1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-1(7)-ен); DCC (1,3діциклогексилкарбодіімід); ДХМ (дихлорметан); DIPEA (N,N-діізопропілетиламін, основа Хуніга); DMA (N,N-диметилацетамід); DMAP (4-диметиламінопіридин); DMARD (протиревматичний препарат, що модифікує перебіг захворювання); DME (1,2диметоксиетан); ДМФА (N,N-диметилформамід); ДМСО (диметилсульфоксід); DPPA (дифенілфосфорилазид); dppf (1,1’-бис(дифенілфосфіно)фероцен); DTT (дитіотрейтол); EDA (етоксильований додециловий спирт, Brj®35); EDC (N-(3-диметиламінопропіл)-N’етилкарбодіімід); ЕДТК (етилендіамінтетраоцтова кислота); е.н. (енантіомерний надлишок); екв. (еквіваленти); Et (етил); Et3N (триетиламін); EtOAc (етилацетат); EtOH (етанол); 5-FAM (5-карбоксифлуоресцеїн); HATU (2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піридин-3-іл)-1,1,3,3тетраметилуронію гексафлуорфосфат (V)); HEPES (4-(2-гідроксиетил)піперазин-1етансульфонова кислота); HOAc (оцтова кислота); HOBt (1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол); IC50 (концентрація при 50% інгібуванні); ІПС (ізопропанол); IPAc (ізопропілацетат); IPE (ізопропіловий етер); LDA (діізопропіламід літію); LiHMDS (біс(триметилсиліл)амід літію); mCPBA (м-хлорпероксибензойна кислота); Me (метил); MeOH (метанол); MTBE (метилтрет-бутиловий етер); Тпл. (температура плавлення); NaOt-Bu (трет-бутоксид натрію); NMM (N-метилморфолін); NMP (1-метил-2-піролідінон); PE (петролейний етер); Ph (феніл); pIC50 (-log10(IC50), де IC50 виражена у молярних (M) одиницях); Pr (пропіл); i-Pr (ізопропіл); PTFE (політетрафлуоретилен); кімн. т-ра (кімнатна температура, приблизно від 20 °C до 25 °C); TCEP (трис(2-карбоксиетил)фосфін); Tf (трифлуорметилсульфоніл); ТФК (трифлуороцтова кислота); TFAA (2,2,2-трифлуороцтовий ангідрид); ТГФ (тетрагідрофуран); TMS (триметилсиліл); і буфер Tris (2-аміно-2-гідроксиметилпропан-1,3-діоловий буфер). Як описано нижче, даний опис відноситься до сполук Формули 1, їх таутомерів і фармацевтично прийнятних солей. Даний винахід відноситься також до матеріалів і способів одержання сполук Формули 1, фармацевтичних композицій, які їх містять, а також до застосування сполук Формули 1 і їх фармацевтично прийнятних солей (необов'язково в комбінації з іншими фармакологічно активними агентами) для лікування реакцій гіперчутливості типу I, аутоімунних захворювань, запальних розладів, раку, незлоякісних проліферативних розладів та інших захворювань, розладів або патологічних станів, пов'язаних з BTK. Крім конкретних сполук, представлених у прикладах, сполуки Формули 1 включають 1 1 сполуки, у яких: (i) R вибраний з гідрогену, галогену, метилу і –OCH3; (ii) R вибраний з 1 1 гідрогену, галогену і метилу; (iv) R вибраний з гідрогену і метилу; або (v) R являє собою гідроген. Крім того або як альтернатива до одного з варіантів реалізації (i)-(v) в параграфі, 2 представленому безпосередньо вище, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких: (vi) R 7 UA 114944 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2 3 і R , кожен незалежно, вибрані з гідрогену, галогену і метилу; (vii) R і R , кожен незалежно, 2 3 вибрані з гідрогену, флуору, хлору і метилу; (viii) R являє собою метил, і R являє собою 2 3 2 3 гідроген; (ix) R являє собою гідроген, і R являє собою метил; або (x) R і R обидва являють собою гідроген. Крім того, або як альтернатива до одного з варіантів реалізації (i)-(v), представлених 2 3 вище, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких R і R , разом з атомами карбону, до яких вони приєднані, утворюють бензенове кільце, і: (xi) вказане бензенове кільце необов'язково заміщене від одного до чотирьох замісниками, незалежно вибраними з 6 7 галогену, -CN, R і R ; (xii) вказане бензенове кільце необов'язково заміщене від одного до чотирьох замісниками, незалежно вибраними з галогену і C1-6 алкілу; (xiii) вказане бензенове кільце необов'язково заміщене від одного до чотирьох замісниками, незалежно вибраними з флуору, хлору і метилу; (xiv) вказане бензенове кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними з флуору, хлору і метилу; або (xv) вказане бензенове кільце є незаміщеним. Крім того, або як альтернатива до одного з варіантів реалізації (i)-(v), представлених 2 3 вище, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких R і R , разом з атомами карбону, до яких вони приєднані, утворюють піридинове кільце, і: (xvi) вказане піридинове кільце необов'язково заміщене від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, 6 7 -CN, R і R ; (xvii) вказане піридинове кільце необов'язково заміщене від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з галогену і C1-6 алкілу; (xviii) вказане піридинове кільце необов'язково заміщене від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з флуору, хлору і метилу; (xix) вказане піридинове кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними з флуору, хлору і метилу; або (xx) вказане піридинове кільце є незаміщеним. Крім того, або як альтернатива до одного з варіантів реалізації (i)-(v), представлених 2 3 вище, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких R і R , разом з атомами карбону, до яких вони приєднані, утворюють піридинове кільце, що містить кільцевий атом нітрогену, 3 безпосередньо з’єднаний з атомом карбону, приєднаним до R , і: (xxi) вказане піридинове кільце необов'язково заміщене від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з 6 7 галогену, -CN, R і R ; (xxii) вказане піридинове кільце необов'язково заміщене від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з галогену і C 1-6 алкілу; (xxiii) вказане піридинове кільце необов'язково заміщене від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з флуору, хлору і метилу; (xxiv) вказане піридинове кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними з флуору, хлору і метилу; або (xxv) вказане піридинове кільце є незаміщеним. Крім того, або як альтернатива до одного з варіантів реалізації (i)-(v), представлених вище, або до одного з варіантів реалізації (vi)-(xxv) в попередніх параграфах, сполуки 4e 4c 4b Формули 1 включають сполуки, у яких L являє собою –N(R )-, R являє собою гідроген, і R 4d 4b 4c і R , разом з атомом нітрогену і атомами карбону, до яких, відповідно, приєднані R , R і 4d 4e R , утворюють піролідинове кільце, і: (xxvi) R вибраний з гідрогену і C1-4 алкілу, і вказане піролідинове кільце необов'язково заміщене від одного до шести замісниками, незалежно 4e вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (xxvii) R вибраний з гідрогену і C1-4 алкілу, і вказане піролідинове кільце необов'язково заміщене від одного до чотирьох 4e замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (xxviii) R являє собою гідроген, і вказане піролідинове кільце необов'язково заміщене від одного до чотирьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; 4e (xxix) R являє собою гідроген, і вказане піролідинове кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; 4e або (xxx) R являє собою гідроген, і вказане піролідинове кільце є незаміщеним. Крім того, або як альтернатива до одного з варіантів реалізації (i)-(v), представлених вище, або до одного з варіантів реалізації (vi)-(xxv) в попередніх параграфах, сполуки 4e 4c 4b Формули 1 включають сполуки, у яких L являє собою –N(R )-, R являє собою гідроген, і R 4d 4b 4c і R , разом з атомом нітрогену і атомами карбону, до яких, відповідно, приєднані R , R і 4d 4e R , утворюють піперидинове кільце, і: (xxxi) R вибраний з гідрогену і C1-4 алкілу, і вказане піперидинове кільце необов'язково заміщене від одного до шести замісниками, незалежно 4e вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (xxxii) R вибраний з гідрогену і C1-4 алкілу, і вказане піперидинове кільце необов'язково заміщене від одного до чотирьох 4e замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (xxxiii) R являє собою гідроген, і вказане піперидинове кільце необов'язково заміщене від одного до чотирьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; 8 UA 114944 C2 4e 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (xxxiv) R являє собою гідроген, і вказане піперидинове кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 4e галогеналкілу; або (xxxv) R являє собою гідроген, і вказане піперидинове кільце є незаміщеним. Крім того, або як альтернатива до одного з варіантів реалізації (i)-(v), представлених вище, або до одного з варіантів реалізації (vi)-(xxv) в попередніх параграфах, сполуки 4e 4d 4c Формули 1 включають сполуки, у яких L являє собою –N(R )-, R являє собою гідроген, і R 4e 4c 4d і R , разом з атомами карбону і атомом нітрогену, до яких, відповідно, приєднані R , R і 4e 4b R , утворюють піролідинове кільце; і: (xxxvi) R вибраний з гідрогену і C1-4 алкілу, і вказане піролідинове кільце необов'язково заміщене від одного до шести замісниками, незалежно 4b вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (xxxvii) R вибраний з гідрогену і C1-4 алкілу, і вказане піролідинове кільце необов'язково заміщене від одного до чотирьох 4b замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (xxxviii) R являє собою гідроген, і вказане піролідинове кільце необов'язково заміщене від одного до чотирьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; 4b (xxxix) R являє собою гідроген, і вказане піролідинове кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 4b галогеналкілу; або (xl) R являє собою гідроген, і вказане піролідинове кільце є незаміщеним. Крім того, або як альтернатива до одного з варіантів реалізації (i)-(v), представлених вище, або до одного з варіантів реалізації (vi)-(xxv) в попередніх параграфах, сполуки 4e 4d 4c Формули 1 включають сполуки, у яких L являє собою –N(R )-, R являє собою гідроген, і R 4e 4c 4d і R , разом з атомами карбону і атомом нітрогену, до яких, відповідно, приєднані R , R і 4e 4b R , утворюють піперидинове кільце, і: (xli) R вибраний з гідрогену і C1-4 алкілу, і вказане піперидинове кільце необов'язково заміщене від одного до шести замісниками, незалежно 4b вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (xlii) R вибраний з гідрогену і C1-4 алкілу, і вказане піперидинове кільце необов'язково заміщене від одного до чотирьох 4b замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (xliii) R являє собою гідроген, і вказане піперидинове кільце необов'язково заміщене від одного до чотирьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (xliv) 4b R являє собою гідроген, і вказане піперидинове кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; або 4b (xlv) R являє собою гідроген, і вказане піперидинове кільце є незаміщеним. Крім того, або як альтернатива одному з варіантів реалізації (i)-(v), представлених вище, або одному з варіантів реалізації (vi)-(xxv) в попередніх параграфах, сполуки Формули 1 4e 4d 4b 4c включають сполуки, у яких L являє собою –N(R )-, R являє собою гідроген, і R і R , 4b 4c разом з атомами нітрогену і карбону, до яких, відповідно, приєднані R і R , утворюють 4e піролідинове кільце, і: (xlvi) R вибраний з гідрогену і C1-4 алкілу, і вказане піролідинове кільце необов'язково заміщене від одного до шести замісниками, незалежно вибраними з 4e галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (xlvii) R вибраний з гідрогену і C1-4 алкілу, і вказане піролідинове кільце необов'язково заміщене від одного до чотирьох замісниками, незалежно 4e вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (xlviii) R являє собою гідроген, і вказане піролідинове кільце необов'язково заміщене від одного до чотирьох замісниками, 4e незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (xlix) R являє собою гідроген, і вказане піролідинове кільце необов'язково заміщене одним або двома 4e замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; або (l) R являє собою гідроген, і вказане піролідинове кільце є незаміщеним. Крім того, або як альтернатива до одного з варіантів реалізації (i)-(v), представлених вище, або до одного з варіантів реалізації (vi)-(xxv) в попередніх параграфах, сполуки 4e 4d Формули 1 включають сполуки, у яких L являє собою –N(R )-, R являє собою гідроген, і 4b 4c 4b 4c R і R , разом з атомами нітрогену і карбону, до яких, відповідно, приєднані R і R , 4e утворюють піперидинове кільце, і: (li) R вибраний з гідрогену і C1-4 алкілу, і вказане піперидинове кільце необов'язково заміщене від одного до шести замісниками, незалежно 4e вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (lii) R вибраний з гідрогену і C1-4 алкілу, і вказане піперидинове кільце необов'язково заміщене від одного до чотирьох 4e замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (liii) R являє собою гідроген, і вказане піперидинове кільце необов'язково заміщене від одного до чотирьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (liv) 4e R являє собою гідроген, і вказане піперидинове кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; або (lv) 9 UA 114944 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4e являє собою гідроген, і вказане піперидинове кільце є незаміщеним. Крім того, або як альтернатива одному з варіантів реалізації (i)-(v), представлених вище, або одному з варіантів реалізації (vi)-(xxv) в попередніх параграфах, сполуки Формули 1 4c 4b 4d включають сполуки, у яких L являє собою –O-, R являє собою гідроген, і R і R , разом з 4b 4c 4d атомом нітрогену і атомами карбону, до яких, відповідно, приєднані R , R і R , утворюють піролідинове кільце, і: (lvi) вказане піролідинове кільце необов'язково заміщене від одного до шести замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (lvii) вказане піролідинове кільце необов'язково заміщене від одного до чотирьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (lviii) вказане піролідинове кільце необов'язково заміщене від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (lix) вказане піролідинове кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; або (lx) вказане піролідинове кільце є незаміщеним. Крім того, або як альтернатива до одного з варіантів реалізації (i)-(v), представлених вище, або до одного з варіантів реалізації (vi)-(xxv) в попередніх параграфах, сполуки 4c 4b Формули 1 включають сполуки, у яких L являє собою –O-, R являє собою гідроген, і R і 4d 4b 4c R , разом з атомом нітрогену і атомами карбону, до яких, відповідно, приєднані R , R і 4d R , утворюють піперидинове кільце, і: (lxi) вказане піперидинове кільце необов'язково заміщене від одного до шести замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (lxii) вказане піперидинове кільце необов'язково заміщене від одного до чотирьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (lxiii) вказане піперидинове кільце необов'язково заміщене від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (lxiv) вказане піперидинове кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; або (lxv) вказане піперидинове кільце є незаміщеним. Крім того, або як альтернатива до одного з варіантів реалізації (i)-(v), представлених вище, або до одного з варіантів реалізації (vi)-(xxv) в попередніх параграфах, сполуки 4d 4b Формули 1 включають сполуки, у яких L являє собою –O-, R являє собою гідроген, і R і 4c 4b 4c R , разом з атомами нітрогену і карбону, до яких, відповідно, приєднані R і R , утворюють піролідинове кільце, і: (lxvi) вказане піролідинове кільце необов'язково заміщене від одного до шести замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (lxvii) вказане піролідинове кільце необов'язково заміщене від одного до чотирьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (lxviii) вказане піролідинове кільце необов'язково заміщене від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (lxix) вказане піролідинове кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; або (lxx) вказане піролідинове кільце є незаміщеним. Крім того, або як альтернатива до одного з варіантів реалізації (i)-(v), представлених вище, або до одного з варіантів реалізації (vi)-(xxv) в попередніх параграфах, сполуки 4d 4b Формули 1 включають сполуки, у яких L являє собою –O-, R являє собою гідроген, і R і 4c 4b 4c R , разом з атомами нітрогену і карбону, до яких, відповідно, приєднані R і R , утворюють піперидинове кільце, і: (lxxi) вказане піперидинове кільце необов'язково заміщене від одного до шести замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (lxxii) вказане піперидинове кільце необов'язково заміщене від одного до чотирьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (lxxiii) вказане піперидинове кільце необов'язково заміщене від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (lxxiv) вказане піперидинове кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; або (lxxv) вказане піперидинове кільце є незаміщеним. Крім того, або як альтернатива до одного з варіантів реалізації (i)-(v), представлених вище, або до одного з варіантів реалізації (vi)-(xxv) в попередніх параграфах, сполуки 4c 4b Формули 1 включають сполуки, у яких L являє собою –CH2O-, R являє собою гідроген, і R 4d 4b 4c і R , разом з атомом нітрогену і атомами карбону, до яких, відповідно, приєднані R , R і 4d R , утворюють піролідинове кільце, і: (lxxvi) вказане піролідинове кільце необов'язково заміщене від одного до шести замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (lxxvii) вказане піролідинове кільце необов'язково заміщене від одного до чотирьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (lxxviii) вказане піролідинове кільце необов'язково заміщене від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (lxxix) вказане R 10 UA 114944 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 піролідинове кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; або (lxxx) вказане піролідинове кільце є незаміщеним; де у варіантах реалізації (lxxvi)-(lxxx), атом O в L напряму з’єднаний з 4d атомом карбону, приєднаним до R . Крім того, або як альтернатива до одного з варіантів реалізації (i)-(v), представлених вище, або до одного з варіантів реалізації (vi)-(xxv) в попередніх параграфах, сполуки 4c 4b Формули 1 включають сполуки, у яких L являє собою –CH2O-, R являє собою гідроген, і R 4d 4b 4c і R , разом з атомом нітрогену і атомами карбону, до яких, відповідно, приєднані R , R і 4d R , утворюють піперидинове кільце, і: (lxxxi) вказане піперидинове кільце необов'язково заміщене від одного до шести замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (lxxxii) вказане піперидинове кільце необов'язково заміщене від одного до чотирьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (lxxxiii) вказане піперидинове кільце необов'язково заміщене від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (lxxxiv) вказане піперидинове кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; або (lxxxv) вказане піперидинове кільце є незаміщеним; де у варіантах реалізації (lxxxi)-(lxxxv), атом O в L 4d напряму з’єднаний з атомом карбону, приєднаним до R . Крім того, або як альтернатива до одного з варіантів реалізації (i)-(v), представлених вище, або до одного з варіантів реалізації (vi)-(xxv) в попередніх параграфах, сполуки 4d 4b Формули 1 включають сполуки, у яких L являє собою –CH2O-, R являє собою гідроген, і R 4c 4b 4c і R , разом з атомами нітрогену і карбону, до яких, відповідно, приєднані R і R , утворюють піролідинове кільце, і: (lxxxvi) вказане піролідинове кільце необов'язково заміщене від одного до шести замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (lxxxvii) вказане піролідинове кільце необов'язково заміщене від одного до чотирьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (lxxxviii) вказане піролідинове кільце необов'язково заміщене від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (lxxxix) вказане піролідинове кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; або (xc) вказане піролідинове кільце є незаміщеним; причому у варіантах реалізації (lxxxvi)-(xc), атом O в L 4d напряму з’єднаний з атомом карбону, приєднаним до R . Крім того, або як альтернатива до одного з варіантів реалізації (i)-(v), представлених вище, або до одного з варіантів реалізації (vi)-(xxv) в попередніх параграфах, сполуки 4d 4b Формули 1 включають сполуки, у яких L являє собою –CH2O-, R являє собою гідроген, і R 4c 4b 4c і R , разом з атомами нітрогену і карбону, до яких, відповідно, приєднані R і R , утворюють піперидинове кільце, і: (xci) вказане піперидинове кільце необов'язково заміщене від одного до шести замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (xcii) вказане піперидинове кільце необов'язково заміщене від одного до чотирьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (xciii) вказане піперидинове кільце необов'язково заміщене від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; (xciv) вказане піперидинове кільце необов'язково заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкілу і C1-4 галогеналкілу; або (xcv) вказане піперидинове кільце є незаміщеним; причому у варіантах реалізації (xci)-(xcv), атом O в L напряму з’єднаний з 4d атомом карбону, приєднаним до R . Крім того, або як альтернатива до одного з варіантів реалізації (i)-(v), представлених вище, до одного з варіантів реалізації (vi)-(xxv), представлених вище, або до одного з варіантів реалізації (xxvi)-(xcv) в попередніх параграфах, сполуки Формули 1 включають 4a сполуки, у яких: (xcvi) R являє собою етеніл, необов'язково заміщений від одного до трьох 7 4a замісниками, незалежно вибраними з галогену, ціано і R ; (xcvii) R являє собою етеніл, 4a необов'язково заміщений від однієї до трьох метиловими групами; (xcviii) R являє собою етеніл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з 7 4a галогену, ціано і R ; (xcix) R являє собою етеніл, необов'язково заміщений однією або 4a двома метиловими групами; або (c) R являє собою етеніл. Крім того, або як альтернатива до одного з варіантів реалізації (i)-(v), представлених вище, до одного з варіантів реалізації (vi)-(xxv), представлених вище, до одного з варіантів реалізації (xxvi)-(xcv), представлених вище і до одного з варіантів реалізації (xcvi)-(c) в безпосередньо попередньому параграфі, сполуки Формули 1 включають сполуки, у яких: (ci) кожен m незалежно вибраний з 0, 1, 2 і 3; (cii) кожен m незалежно вибраний з 0, 1 і 2; (ciii) 11 UA 114944 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кожен m незалежно вибраний з 0 і 1; або (civ) кожен m дорівнює 0. Сполуки Формули 1, включаючи варіанти реалізації з (i) по (civ), описані у попередніх параграфах, а також всі сполуки, конкретно вказані у прикладах, можуть існувати у вигляді солей, комплексів, сольватів, гідратів і рідких кристалів. Так само, сполуки Формули 1, що є солями, можуть існувати у вигляді комплексів, сольватів, гідратів і рідких кристалів. Сполуки Формули 1 можуть утворювати фармацевтично прийнятні комплекси, солі, сольвати і гідрати. Вказані солі включають кислотно-адитивні солі (зокрема, дикислот) і основно-адитивні солі. Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі включають солі, одержані з неорганічними кислотами, такими як гідрохлоридна кислота, нітратна кислота, фосфатна кислота, сульфатна кислота, гідробромідна кислота, гідройодидна кислота, гідрофлуоридна кислота і фосфатні кислоти, а також нетоксичні солі, одержані з органічними кислотами, такими як аліфатичні моно- і дикарбоксильні кислоти, фенілзаміщені алканові кислоти, гідроксиалканові кислоти, алкандіонові кислоти, ароматичні кислоти, аліфатичні і ароматичні сульфонові кислоти і т.д. Вказані солі включають ацетатні, адипінатні, аспартатні, бензоатні, безилатні, бікарбонатні, карбонатні, бісульфатні, сульфатні, боратні, камзилатні, цитратні, цикламатні, едизилатні, форміатні, фумаратні, глюцептатні, глюконатні, глюкуронатні, гексафлуорфосфатні, гібензатні, гідрохлоридні/хлоридні, гідробромідні/бромідні, гідройодидні/йодидні, ізетіонатні, лактатні, малатні, малеатні, малонатні, мезилатні, метилсульфатні, нафтилатні, 2-напсилатні, никотинатні, нітратні, оротатні, оксалатні, пальмітатні, памоатні, фосфатні, гідрофосфатні, дигідрофосфатні, піроглютаматні, сахаратні, стеаратні, сукцинатні, танатні, тартратні, тозилатні, трифлуорацетатні і ксинофоатні солі. Фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі включають солі, одержані з основами, що містять катіони металів, такі як катіони лужних або лужноземельних металів, а також аміні. Приклади придатних катіонів металів включають натрій, калій, магній, кальцій, цинк і алюміній. Приклади придатних амінів включають аргінін, N,N’-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетиламін, діетаноламін, дициклогексиламін, етилендіамін, гліцин, лізин, N-метилглюкамін, оламін, 2-аміно-2-гідроксиметил-пропан-1,3-діол і прокаїн. Огляд придатних кислотно-адитивних і основно-адитивних солей представлений в публікації S. M. Berge et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19; див. також Stahl і Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002). Фармацевтично прийнятні солі можуть бути одержані різними способами. Наприклад, сполука Формули 1 може бути приведена в контакт з придатною кислотою або основою з утворенням бажаної солі. Як альтернативна, прекурсор сполуки Формули 1 може бути приведений в контакт з кислотою або основою для видалення захисної групи, нестійкої до дії кислот або лугів, або для розкриття лактонної або лактамної групи прекурсору. Крім того, сіль сполуки Формули 1 може бути перетворена на іншу сіль (або вільну форму) за допомогою обробки придатною кислотою або основою, або за допомогою приведення в контакт з іонообмінною смолою. Після реакції сіль може бути виділена шляхом фільтрації, якщо вона випадає в осад із розчину, або шляхом випаровування для виділення вказаної солі. Ступінь іонізації солі може варіювати від повністю іонізованої до майже неіонізованої. Сполуки Формули 1 можуть існувати в численних твердих станах, від повністю аморфних до повністю кристалічних. Термін «аморфний» відноситься до стану, в якому матеріал не має дальнього порядку на молекулярному рівні, і в залежності від температури може демонструвати фізичні властивості твердої речовини або рідини. Як правило, такі матеріали не мають характерних діаграм рентгенівської дифракції і, демонструючи властивості твердої речовини, більш формально описуються як рідини. При нагріванні відбувається зміна властивостей твердої речовини на властивості рідини, що характеризується зміною стану, звичайно другого порядку («оскляння»). Термін «кристалічний» відноситься до твердої фази, у якій матеріал має регулярно впорядковану внутрішню структуру на молекулярному рівні і дає характерну діаграму рентгенівської дифракції з визначеними піками. Такі матеріали при достатньому нагріванні також демонструють властивості рідини, але зміна з твердої речовини на рідину характеризується фазовим переходом, звичайно першого порядку («температура плавлення»). Сполуки Формули 1 також можуть існувати в несольватованих і сольватованих формах. Термін «сольват» описує молекулярний комплекс, що містить вказану сполуку і одну або декілька молекул фармацевтично прийнятного розчинника (наприклад, етанолу). Термін «гідрат» позначає сольват, в якому розчинником є вода. Фармацевтично прийнятні сольвати включають такі, у яких розчинник може містити ізотопне заміщення (наприклад, D 2O, ацетонd6, ДМСО-d6). 12 UA 114944 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Прийнята на даний час система класифікації сольватів і гідратів органічних сполук базується на відмінностях між сольватами і гідратами ізольованих сайтів, канальними сольватами і гідратами, а також метало-іонними координованими сольватами і гідратами. Див., наприклад, K. R. Morris (H. G. Brittain ред.) Polymorphism in Pharmaceutical Solids (1995). Сольвати і гідрати ізольованих сайтів являють собою сольвати і гідрати, у яких молекули розчинника (наприклад, води) ізольовані від безпосереднього контакту одна з одною проміжними молекулами органічної сполуки. У канальних сольватах молекули розчинника знаходяться у структурних каналах, де вони розташовані після інших молекул розчинника. У метало-іонних координованих сольватах молекули розчинника з’єднані з іоном металу. Якщо розчинник або вода зв'язані міцно, то комплекс має повністю визначену стехіометрію, незалежно від вологості. Однак якщо розчинник або вода зв'язані слабко, як у канальних сольватах і гігроскопічних сполуках, то вміст води або розчинника залежить від вологості і умов висушування. У таких випадках звичайно спостерігають відсутність стехіометрії. Сполуки Формули 1 також можуть існувати у вигляді багатокомпонентних комплексів (відмінних від солей і сольватів), у яких вказана сполука (лікарський засіб) і щонайменше один інший компонент знаходяться в стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Комплекси такого типу включають клатрати (комплекси включення лікарських засобів-хазяїв) і сумісні кристали. Останні звичайно визначають як кристалічні комплекси нейтральних молекулярних складових, які з’єднані одна з одною нековалентними взаємодіями, а також можуть бути комплексом нейтральної молекули із сіллю. Сумісні кристали можуть бути одержані кристалізацією з розплаву, перекристалізацією з розчинників або сумісним фізичним подрібненням компонентів. Див., наприклад, O. Almarsson і M. J. Zaworotko, Chem. Commun. (2004) 17:1889-1896. Загальний огляд багатокомпонентних комплексів представлений у J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. (1975) 64(8):1269-88. При впливі придатних умов сполуки Формули 1 можуть існувати в мезоморфному стані (мезофаза або рідкий кристал). Мезоморфний стан знаходиться між реальним кристалічним станом і реальним рідким станом (або розплав, або розчин). Мезоморфізм, що виникає в результаті зміни температури, описують як «термотропний», а мезоморфізм, що виникає в результаті додавання другого компоненту, такого як вода або інший розчинник, описують як «ліотропний». Сполуки, які потенційно можуть утворювати ліотропні мезофази, описують як «амфіфільні», і вони включають молекули, що містять полярний іонний фрагмент + + + (наприклад, -COOˉNa , -COOˉK , -SO3ˉNa ) або полярний неіонний фрагмент (такий як + NˉN (CH3)3). Див., наприклад, N. H. Hartshorne і A. Stuart, Crystals and the Polarizing Microscope (4-те вид., 1970). Кожна сполука Формули 1 може існувати у вигляді поліморфів, стереоізомерів, таутомерів або певних їх комбінацій, може містити ізотопну мітку, може виникати в результаті введення проліків або утворювати метаболіт після введення. «Проліки» відносяться до сполук, що володіють слабкою або не володіють фармакологічною активністю та які можуть, в результаті метаболізму in vivo, перетворюватися на сполуки, що володіють бажаною фармакологічною активністю. Проліки можуть бути одержані шляхом заміни відповідних функціональних груп, що знаходяться у фармакологічно активних сполуках, на «про-фрагменти», описані, наприклад, у H. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985). Приклади проліків включають естерні, етерні або амідні похідні сполук Формули 1, що містять карбоксильні, гідроксильні або амінофункціональні групи, відповідно. Додатковий огляд проліків наведений, наприклад, у T. Higuchi і V. Stella “Prodrugs as Novel Delivery Systems,” ACS Symposium Series 14 (1975) та у E. B. Roche ed., Bioreversible Carriers in Drug Design (1987). «Метаболіти» відносяться до сполук, утворених in vivo при введенні фармакологічно активних сполук. Приклади включають гідроксиметильні, гідроксильні, вторинні аміно, первинні аміно, фенолові і карбоксильні похідні сполук Формули 1, що містять метильні, алкокси, третинні аміно, вторинні аміно, фенільні та амідні групи, відповідно. Сполуки Формули 1 можуть існувати у вигляді стереоізомерів, які виникають в результаті наявності одного або декількох стереогенних центрів, одного або декількох подвійних зв'язків або обох варіантів. Стереоізомери можуть бути чистими, по суті чистими або можуть бути сумішами. Вказані стереоізомери також можуть виникати із кислотно-адитивних або основно-адитивних солей, у яких протиіон є оптично активним, наприклад, якщо протиіон є D-лактатом або L-лізином. Сполуки Формули 1 можуть існувати у вигляді таутомерів, які є ізомерами, що виникають 13 UA 114944 C2 в результаті таутомеризації. Приклади таутомерної ізомерії включають імін-єнамінну, кетоєнольну, оксим-нітрозо і амід-імідну таутомерію. Триазолоновий фрагмент Формули 1 може існувати, наприклад, у наступних таутомерних формах: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 . Сполуки Формули 1 можуть проявляти більше одного типу ізомерії. Геометричні (цис/транс) ізомери можуть бути розділені стандартними прийомами, такими як хроматографія і фракційна кристалізація. Стандартні прийоми одержання або виділення сполуки, що має конкретну стереохімічну конфігурацію, включають хіральний синтез з відповідного оптично чистого прекурсору або розділення рацемату (або рацемату солі або похідного) із застосуванням, наприклад, хіральної рідинної хроматографії високого тиску (ВЕРХ). Альтернативно, рацемат (або рацемічний попередник) може бути приведений в контакт з відповідною оптично активною сполукою, наприклад, спиртом, або у випадку, якщо сполука Формули 1 містить кислотний або основний фрагмент – з кислотою або основою, такою як винна кислота або 1фенілетиламін. Одержана діастереомерна суміш може бути розділена хроматографією, фракційною кристалізацією і т.д., а відповідний діастереоізомер може бути перетворений на сполуку, що має необхідну стереохімічну конфігурацію. Додатковий огляд прийомів розділення стереоізомерів представлений у E. L. Eliel і S. H. Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds (1994). Сполуки Формули 1 можуть мати ізотопні варіанти, в яких щонайменше один атом замінений на атом з таким же атомним числом, але іншою атомною масою, відмінною від атомної маси, що звичайно зустрічається у природі. Ізотопи, придатні для введення до 2 3 сполук Формули 1 включають, наприклад, ізотопи гідрогену, такі як H і H; ізотопи карбону, 11 13 14 13 15 15 17 18 такі як C, C і C; ізотопи нітрогену, такі як N і N; ізотопи оксигену, такі як O, O і O; 35 18 36 ізотопи сульфуру, такі як S; ізотопи флуору, такі як F; ізотопи хлору, такі як Cl, та 123 125 2 ізотопи йоду, такі як I і I. Застосування ізотопних варіантів (наприклад, дейтерію, H) може забезпечувати певну терапевтичну перевагу внаслідок вищої метаболічної стабільності, наприклад, збільшення періоду напіввиведення in vivo або зменшення необхідних доз. Крім того, деякі ізотопні варіанти описаних сполук можуть містити 3 14 радіоактивний ізотоп (наприклад, тритій, H, або C), що бути придатним для досліджень розподілу лікарських засобів та/або субстрату у тканинах. Заміщення позитрон11 18 15 13 випромінюючими ізотопами, такими як C, F, O і N, може бути придатним для досліджень позитронно-емісійної топографії (ПЕТ) для вивчення ступеня зайнятості рецептора субстратом. Сполуки з ізотопною міткою можуть бути одержані аналогічно способу, представленому в будь-якому місці даного опису, із застосуванням придатного реагенту з ізотопною міткою замість реагенту без мітки. Сполуки Формули 1 можуть бути одержані за методиками, описаними нижче. У деяких з вказаних схем і прикладів можуть бути опущені подробиці звичайних реакцій, включаючи окиснення, відновлення і т.д., прийомів розділення (екстракції, випаровування, осадження, хроматографії, фільтрації, розтирання, кристалізації і т.п.), а також аналітичних методик, які відомі фахівцям в галузі органічної хімії. Подробиці таких реакцій і методик наведені у численних підручниках, включаючи Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations (1999), і багатотомні видання під ред. Michael B. Smith і ін., Compendium of Organic Synthetic Methods (1974 і подальші видання). Початкові матеріали і реагенти можуть бути придбані з комерційних джерел або можуть бути одержані за способами, описаними у літературних джерелах. У деяких схемах реакцій можуть бути опущені побічні продукти, що утворюються в результаті хімічних перетворень (наприклад, спирт в результаті гідролізу естеру, CO 2 в результаті декарбоксилування дикислоти і т.д.). Крім того, у деяких випадках проміжні сполуки можуть бути використані на наступних стадіях без виділення або очищення (тобто, in situ). У деяких схемах реакцій і прикладах, представлених нижче, деякі сполуки можуть бути одержані із застосуванням захисних груп, які перешкоджають небажаним хімічним реакціям, що в протилежному випадку відбувалися б на реакційноздатних сайтах. Захисні групи також можуть бути використані для покращення розчинності або іншої модифікації фізичних властивостей сполуки. Огляд стратегій захисних груп, а також компіляція придатних захисних груп із звичайними функціональними групами, включаючи аміни, карбоксильні кислоти, спирти, кетони, альдегіди і т.д., наведений у T. W. Greene і P. G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999), а також у P. Kocienski, Protective Groups (2000). 14 UA 114944 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Як правило, хімічні перетворення, описані у даному документі, можуть бути здійснені із застосуванням, по суті, стехіометричних кількостей реагентів, хоча для деяких реакцій може бути сприятливим використання надлишку одного або декількох реагентів. Крім того, багато реакцій, описаних у даному документі, можуть бути виконані приблизно при кімнатній температурі (кімн. т-ра), і тиску навколишнього середовища, але в залежності від кінетики реакції, виходу і т.д., деякі реакції можуть бути здійснені при підвищеному тиску або при вищих температурах (наприклад, умови кип’ятіння із зворотним холодильником), або при нижчих температурах (наприклад, від -78°C до 0°C). Будь-яка згадка у даному документі стехіометричного діапазону, температурного діапазону, діапазону рН і т.д., явно або неявно виражена словом «діапазон», включає також вказані кінцеві точки. Численні хімічні перетворення додатково можуть бути здійснені із застосуванням одного або декількох придатних розчинників, які можуть впливати на швидкість і вихід реакції. В залежності від природи реагентів, один або декілька розчинників можуть бути полярними протонними розчинниками (включаючи воду), полярними апротонними розчинниками, неполярними розчинниками або певною комбінацією. Ілюстративні приклади розчинників включають насичені аліфатичні гідрогенкарбони (наприклад, н-пентан, н-гексан, н-гептан, ноктан); ароматичні гідрогенкарбони (наприклад, бензен, толуен, ксилоли); галогеновані гідрогенкарбони (наприклад, метиленхлорид, хлороформ, чотирьоххлористий карбон); аліфатичні спирти (наприклад, метанол, етанол, пропан-1-ол, пропан-2-ол, бутан-1-ол, 2метилпропан-1-ол, бутан-2-ол, 2-метилпропан-2-ол, пентан-1-ол, 3-метилбутан-1-ол, гексан1-ол, 2-метоксиетанол, 2-етоксиетанол, 2-бутоксиетанол, 2-(2-метоксиетокси)-етанол, 2-(2етоксиетокси)-етанол, 2-(2-бутоксиетокси)-етанол); етери (наприклад, діетиловий етер, діізопропіловий етер, дибутиловий етер, 1,2-діметоксиетан, 1,2-діетоксиетан, 1-метокси-2-(2метоксиетокси)-етан, 1-етокси-2-(2-етоксиетокси)-етан, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан); кетони (наприклад, ацетон, метилетилкетон); естери (метилацетат, етилацетат); нітрогеновмісні розчинники (наприклад, формамід, N,N-диметилформамід, ацетонітрил, Nметилпіролідон, піридин, хінолін, нітробензен); сульфуровмісні розчинники (наприклад, дисульфід карбону, диметилсульфоксид, тетрагідротіофен-1,1-діоксид); і фосфоровмісні розчинники (наприклад, гексаметилфосфортриамід). 1 2 3 На схемах, представлених нижче, позначення замісників (наприклад, R , R , R і т.д.) є такими, як описано для Формули 1. Однак, як згадувалося раніше, деякі з початкових матеріалів і проміжних сполук можуть містити захисні групи, які видаляють перед одержанням кінцевого продукту. У таких випадках позначення замісника відноситься до фрагментів, вказаних у Формулі 1, а також до фрагментів із відповідними захисними групами. Наприклад, початковий матеріал або проміжна сполука на схемах може містити позначення замісника, яке є фрагментом, що містить потенційно реакційноздатний амін. У таких випадках позначення замісника включає фрагмент із групою Boc або Cbz, приєднаною до аміну, або без неї. На Схемах А і B зображені загальні способи одержання сполук Формули 1, у яких L 4e являє собою –O- або –N(R )-. Як показано на Схемі А, дигалогенпіридинове похідне (A1) приводять в контакт із спиртом (A2) або аміном (A3) у присутності ненуклеофільної або неорганічної основи (наприклад, NaH, Et3N, Cs2CO3 і т.д.). У Формулі A1, X являє собою галоген (звичайно Cl або Br), а у Формулах A2 і A3, PG являє собою захисну групу для аміногрупи, таку як Boc. Реакцію проводять у відповідному розчиннику (наприклад, NMP, ДМФА, ТГФ і т.д.) при температурі, що може варіювати від кімнатної температури до близько 1 4e 140°C. Одержану проміжну сполуку (A4, де L являє собою –O- або -N(R )- ) приводять в контакт з ціанідом цинку в присутності паладієвого каталізатора (наприклад, Pd(PPh 3)4) і розчинника (наприклад, ДМФА, DMA і т.д.) при підвищеній температурі (наприклад, близько 150-165°C). Одержаний нітрил (A5) змішують з етилгідразинкарбоксилатом у відповідному розчиннику (наприклад, NMP) і нагрівають (наприклад, при близько 175°C) з одержанням триазолонової проміжної сполуки (A6). Подальше видалення захисної групи з аміногрупи (наприклад, шляхом обробки кислотою, якщо PG являє собою Boc) і приведення в контакт з хлорангідридом кислоти (A7) у присутності ненуклеофільної основи (наприклад, 2,6диметилпіридину) і відповідного розчинника (наприклад, ДХМ, NMP, ДМСО і т.д.) приводить до одержання бажаної сполуки Формули 1A. 15 UA 114944 C2 5 10 15 Схема А На Схемі B представлений альтернативний спосіб одержання триазолонового фрагменту. Як і на Схемі А, дигалогенпіридинове похідне (A1) приводять в контакт із спиртом (A2) або аміном (А3) у присутності ненуклеофільної або неорганічної основи, та одержану проміжну сполуку (А4) приводять в контакт з ціанідом цинку в присутності паладієвого каталізатора і розчинника. На відміну від Схеми А, одержаний нітрил (А5) змішують з гідразингідратом у придатному розчиннику (наприклад, MeOH) і нагрівають при підвищених температурах (наприклад, кип’ятіння із зворотним холодильником) з одержанням піколінімідогідразидної проміжної сполуки (В1). Піколінімідогідразидну проміжну сполуку (В1) далі приводять в контакт з 1,1’-карбонілдіімідазолом (CDI) у придатному розчиннику (наприклад, діоксані) при підвищеній температурі (наприклад, кип’ятіння із зворотним холодильником) з одержанням триазолонової проміжної сполуки (А6). Як і на Схемі А, захисну групу (PG) видаляють, а одержаний амін (не показаний) приводять в контакт з хлорангідридом кислоти (А7) у присутності ненуклеофільної основи і придатного розчинника з одержанням бажаної сполуки Формули 1A. 16 UA 114944 C2 5 10 15 20 Схема B На Схемі С проілюстрований загальний спосіб одержання сполук Формули 1, де L являє собою –CH2O-. Як показано на Схемі C, похідне піколінової кислоти (С1) приводять в контакт з метанолом і сульфатною кислотою при підвищеній температурі (наприклад, близько 65°C). Одержане метилпіколінатне похідне (С2) активують обробкою м-хлорпероксибензойною кислотою у придатному розчиннику (наприклад, ДХМ) з одержанням N-оксидної проміжної сполуки (C3), яку далі приводять в контакт з фосфорилтрихлоридом при підвищеній температурі (наприклад, близько 100°C). Одержане метил-6-хлорпіколинове похідне (С4) обробляють натрій борогідридом і метанолом з одержанням (6-хлорпіридин-2іл)метанольного похідного (С5), яке приводять в контакт з ціанідом цинку в присутності паладієвого каталізатора (наприклад, Pd2(dba)3), необов'язкового ліганду (наприклад, XPhos) і розчинника (наприклад, ДМФА, DMA і т.д.) при підвищеній температурі (наприклад, близько 150-165°C). Одержане 6-(гідроксиметил)піколінонітрильне похідне (С6) приводять в контакт з трибромфосфіном у придатному розчиннику (наприклад, ТГФ) з одержанням бромованої проміжної сполуки (С7), яку приводять в контакт із спиртом (А2) в присутності 2 основи з одержанням нітрилу (С8), в якому L являє собою –CH2O-. Як і на Схемі А, нітрил (С8) змішують з етилгідразинкарбоксилатом у придатному розчиннику і нагрівають з одержанням триазолонової проміжної сполуки (С9). Подальше видалення захисної групи з аміногрупи і приведення в контакт з галогенангідридом кислоти (А7) у присутності ненуклеофільної основи і придатного розчинника дає бажану сполуку Формули 1B. 17 UA 114944 C2 Схема C 5 10 15 20 25 Способи, проілюстровані на Схемах А, В, С, при бажанні можуть варіюватися. Наприклад, додаткові захисні групи можуть бути додані або видалені на різних стадіях вказаних способів. Проміжні сполуки можуть бути додатково модифіковані, наприклад, шляхом алкілування, ацилування, гідролізу, окиснення, відновлення, амідування, сульфонірування, алкінування і т.п., з одержанням бажаного кінцевого продукту. Крім того, будь-яка рацемічна проміжна сполука може бути необов'язково очищена хіральною колонковою хроматографією (наприклад, суперкритичною рідинною хроматографією) або дериватизацією з оптично чистими реагентами, як описано вище, з одержанням бажаного стереоізомеру. Сполуки Формули 1, які включають сполуки, вказані у прикладах, а також їх фармацевтично прийнятні комплекси, солі, сольвати і гідрати, слід аналізувати щодо їх біофармацевтичних властивостей, таких як розчинність і стабільність розчину в діапазоні рН, проникність і т.п., для вибору придатної лікарської форми і способу введення. Сполуки, призначені для фармацевтичного застосування, можуть бути введені у вигляді кристалічних або аморфних продуктів, і вони можуть бути одержані, наприклад, у вигляді твердих пресованих мас, порошків або плівок, за допомогою таких способів, як осадження, кристалізація, ліофільна сушка, сушка розпилюванням, випарна сушка, сушка мікрохвилями або сушка радіохвилями. Сполуки Формули 1 можуть бути введені окремо або в комбінації з іншою, або з однією або декількома фармакологічно активними сполуками, що відрізняються від сполук Формули 1. Як правило, одну або декілька із вказаних сполук вводять у вигляді фармацевтичної композиції (препарату) разом з однією або декілька фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами. Вибір допоміжних речовин залежить, серед іншого, від конкретного способу введення, впливу допоміжної речовини на розчинність і стабільність, а 18 UA 114944 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 також від природи лікарської форми. Придатні фармацевтичні композиції і способи їх одержання представлені, наприклад, в A. R. Gennaro (ред.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20-те вид., 2000). Сполуки Формули 1 можуть бути введені перорально. Пероральне введення може включати ковтання, якщо сполука надходить до кровотоку через шлунково-кишковий тракт. Як альтернативна або додатково, пероральне введення може включати мукозальне введення (наприклад, букальне, сублінгвальне, супралінгвальне введення), таким чином, що вказана сполука надходить до кровотоку крізь слизову оболонку ротової порожнини. Композиції, придатні для перорального введення, включають тверді, напівтверді і рідкі системи, такі як таблетки; м'які або тверді капсули, що містять мульті- або наночастинки, рідини або порошки; пастилки, що можуть бути заповнені рідиною; жувальні гумки; гелі; швидко дисперговані лікарські форми; плівки; овулі; спреї; і букальні або мукоадгезивні пластири. Рідкі композиції включають суспензії, розчини, сиропи та еліксири. Вказані композиції можуть бути використані як наповнювачі у м'яких або твердих капсулах (виготовлених, наприклад, із желатину або гідроксипропілметилцелюлози), і вони звичайно містять носій (наприклад, воду, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, метилцелюлозу або придатне масло), а також один або декілька емульгуючих агентів, суспендувальних агентів або обидва варіанти. Рідкі композиції також можуть бути одержані шляхом розведення твердої речовини (наприклад, із саше). Сполуки Формули 1 також можуть бути використані у швидкорозчинних, швидко розкладуваних лікарських формах, таких як лікарські форми, описані у Liang і Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents (2001) 11(6):981-986. Для таблетованих лікарських форм, в залежності від дози, активний фармацевтичний інгредієнт (API) може складати від близько 1 мас. % до близько 80 мас. % лікарської форми або більше, звичайно від близько 5 мас. % до близько 60 мас. % лікарської форми. Крім API, таблетки можуть містити один або декілька дезінтегрантів, зв'язуючих речовин, розбавлювачів, поверхнево-активних речовин, покращуючих ковзання речовин, змащувачів, антиоксидантів, барвників, ароматизаторів, консервантів та агентів, що коригують смак лікарського засобу. Приклади дезінтегрантів включають натрій крохмальгліколят, натрій карбоксиметилцелюлозу, кальцій карбоксиметилцелюлозу, натрій кроскармелозу, кросповідон, полівінілпіролідон, метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, C 1-6 алкілзаміщену гідроксипропілцелюлозу, крохмаль, прежелатинізований крохмаль і альгінат натрій. Як правило, дезінтегрант складає від близько 1 мас. % до близько 25 мас. % або від близько 5 мас. % до близько 20 мас. % лікарської форми. Зв'язуючі речовини, як правило, застосовують для надання композиції таблетки когезивних властивостей. Придатні зв'язуючі речовини включають мікрокристалічну целюлозу, желатин, цукри, поліетиленгліколь, природні і синтетичні камеді, полівінілпіролідон, прежелатинізований крохмаль, гідроксипропілцелюлозу і гідроксипропілметилцелюлозу. Таблетки також можуть містити розбавлювачі, такі як лактоза (моногідрат, висушена розпилюванням целюлоза, безводна), маніт, ксиліт, декстроза, сахароза, сорбіт, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль і дигідрат двохосновного кальцію фосфату. Таблетки можуть додатково містити поверхнево-активні агенти, такі як натрій лаурилсульфат і полісорбат 80, а також покращуючі ковзання речовини, такі як кремнію діоксид і тальк. За їх наявності, поверхнево-активні агенти можуть складати від близько 0,2 мас. % до близько 5 мас. % таблетки, а покращуючі ковзання речовини можуть складати від близько 0,2 мас. % до близько 1 мас. % таблетки. Таблетки також можуть містити змащуючі речовини, такі як стеарат магній, стеарат кальцій, стеарат цинк, стеарилфумарат натрій і суміші магній стеарату з натрій лаурилсульфатом. Змащуючі речовини можуть складати від близько 0,25 мас. % до близько 10 мас. % або від близько 0,5 мас. % до близько 3 мас. % таблетки. Таблеткові суміші можуть бути спресовані безпосередньо або вальцюванням для формування таблеток. Як альтернатива, суміші таблеток або частини сумішей можуть бути гранульовані у вологому вигляді, в сухому вигляді або з розплаву, заморожені з розплаву або екструдовані перед таблетуванням. При необхідності, перед змішуванням один або декілька компонентів можуть калібруватися просіюванням або подрібненням, або і тим, і іншим. Готова лікарська форма може містити один або декілька шарів, і може бути з покриттям, без покриття або інкапсульованою. Приклади таблеток можуть містити до близько 80 мас. % API, від близько 10 мас. % до близько 90 мас. % зв'язуючого агента, від близько 0 мас. % до близько 85 мас. % розбавлювача, від близько 2 мас. % до близько 10 19 UA 114944 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мас. % дезінтегранта і від близько 0,25 мас. % до близько 10 мас. % змащувача. Огляд змішування, грануляції, подрібнення, просіювання, таблетування, нанесення покриття, а також опис альтернативних способів одержання лікарських продуктів наведені в публікаціях A. R. Gennaro (ред.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20 видання., 2000); H. A. Lieberman et al. (ред.), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, тома 1-3 (2 вид., 1990); і D. K. Parikh & C. K. Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Vol. 81 (1997). У придатних для вживання пероральних плівках для лікування людей або у ветеринарії застосовують гнучкі водорозчинні або розбухаючі у воді тонкі плівкові лікарські форми, які можуть швидко розчинятися або є мукоадгезивними. Крім API типова плівка містить один або декілька плівкоутворюючих полімерів, зв'язуючих речовин, розчинників, зволожувачів, пластифікаторів, стабілізаторів або емульгаторів, модифікаторів в'язкості і розчинників. Інші компоненти плівки можуть включати антиоксиданти, барвники, ароматизатори і підсилювачі смаку, консерванти, засоби для стимуляції виділення слини, охолоджуючі засоби, сумісні розчинники (включаючи масла), пом'якшувальні засоби, наповнювачі, протипінні агенти, поверхнево-активні речовини і засоби маскування смаку. Деякі компоненти композиції можуть виконувати більше однієї функції. Крім вимог до дозування, кількість API у плівці може залежати від його розчинності. Якщо він є водорозчинним, то API звичайно складає від близько 1 мас. % до близько 80 мас. % компонентів, що не є розчинником (розчинених речовин) у плівці або від близько 20 мас. % до близько 50 мас. % розчинених речовин у плівці. Менш розчинний API може складати вищу частку композиції, звичайно до близько 88 мас. % компонентів, що не є розчинником, у плівці. Плівкоутворюючий полімер може бути вибраний з природних полісахаридів, білків або синтетичних гідроколоїдів, і звичайно складає від близько 0,01 мас. % до близько 99 мас. % або від близько 30 мас. % до близько 80 мас. % плівки. Плівкові лікарські форми звичайно одержують випарним висушуванням тонких водних плівок, нанесених на несучу основу, що легко відшаровується, або папір, що може бути здійснено в сушильній печі або сушильній камері (наприклад, у комбінованих апаратах для нанесення покриття і висушування), в устаткуванні для ліофілізації або у вакуумній печі. Придатні тверді композиції для перорального введення можуть включати композиції з негайним вивільненням і композиції з модифікованим вивільненням. Композиції з модифікованим вивільненням включають композиції із сповільненим, стійким, імпульсним, контрольованим, цільовим і програмованим вивільненням. Загальний опис придатних композицій з модифікованим вивільненням наведений у патенті США № 6106864. Подробиці інших придатних технологій вивільнення, таких як високоенергетичні дисперсії, осмотичні частинки і частинки з покриттям, наведені в публікації Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line (2001) 25(2):1-14. Сполуки Формули 1 також можуть бути введені безпосередньо у кровотік, у м'язи або внутрішні органи пацієнта. Придатні способи парентерального введення включають внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньоочеревинне, інтратекальне, внутрішньошлуночкове, інтрауретральне, інтрастернальне, внутрішньочерепне, внутрішньом'язове, внутрішньосуглобове і підшкірне введення. Придатні пристрої для парентерального введення включають голкові шприци, включаючи мікроголкові шприци, безголкові шприци і пристрої для інфузії. Парентеральні композиції звичайно є водними розчинами, які можуть містити формоутворювальні засоби, такі як солі, карбогідрати і буферні агенти (наприклад, рН від близько 3 до близько 9). Однак для деяких видів застосування сполуки Формули 1 можуть бути більш зручним чином введені до композицій у вигляді стерильних неводних розчинів або у вигляді висушених форм для застосування у комбінації з придатним носієм, таким як стерильна апірогенна вода. Одержання парентеральних композицій у стерильних умовах (наприклад, шляхом ліофілізації) може бути легко здійснене за допомогою стандартних фармацевтичних технологій. Розчинність сполук, застосовуваних для одержання парентеральних розчинів, може бути збільшена за рахунок придатних технологія складання композицій, таких як введення засобів для покращення розчинності. Композиції для парентерального введення можуть бути складені для негайного або модифікованого вивільнення. Композиції з модифікованим вивільненням включають композиції із сповільненим, стійким, імпульсним, контрольованим, цільовим і програмованим вивільненням. Таким чином, сполуки Формули 1 можуть бути введені до композицій у вигляді суспензій, твердих речовин, напівтвердих речовин або тиксотропної рідини для введення у вигляді імплантованого депо, що забезпечує 20 UA 114944 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 модифіковане вивільнення активної сполуки. Приклади таких композицій включають стенти, вкриті лікарськими засобами, а також напівтверді речовини і суспензії, що включають наповнені лікарськими засобами мікросфери з полі(DL-молочною-ко-гліколевою) кислотою (PGLA). Сполуки Формули 1 також можуть бути застосовані місцево, введені внутрішньошкірно або трансдермально у шкіру або слизову оболонку. Типові композиції для цієї мети включають гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, придатні для розпилення порошки, перев'язувальні матеріали, піни, плівки, шкірні пластири, пластини, імплантати, губки, волокна, бандажі і мікроемульсії. Також можуть бути використані ліпосоми. Типові носії можуть включати спирт, воду, мінеральне масло, рідкий петролатум, білий петролатум, гліцерин, поліетиленгліколь і пропіленгліколь. Композиції для місцевого застосування можуть також містити підсилювачі проникності. Див., наприклад, Finnin і Morgan, J. Pharm. Sci. 88(10):955-958 (1999). Інші способи місцевого застосування включають доставку електропорацією, іонтофорезом, фонофорезом, сонофорезом і мікроголковими або безголковими (наприклад, Powderject і Bioject) ін'єкціями. Композиції для місцевого застосування можуть бути складені для негайного або модифікованого вивільнення, як описано вище. Сполуки Формули 1 також можуть бути введені інтраназально або шляхом інгаляцій, звичайно у формі сухого порошку, аерозольного спрею або назальних крапель. Інгалятор може бути використаний для введення сухого порошку, який складається тільки з API, порошкової суміші API і розбавлювача, такого як лактоза, або змішаних частинок компонентів, що містять API і фосфоліпід, такий як фосфатидилхолін. Для інтраназального застосування порошок може містити біоадгезивний агент, наприклад, хітозан або циклодекстрин. Аерозольна тара, насос, розпилювач, атомізатор або інгалятор можуть бути використані для утворення аерозольного спрею з розчину або суспензії, що містить API, один або декілька агентів для диспергування, солюбілізації або підсилення вивільнення API (наприклад, EtOH з водою або без води), один або декілька розчинників (наприклад, 1,1,1,2тетрафлуоретан або 1,1,1,2,3,3,3-гептафлуорпропан), що відіграють роль газу-витіснювача, і необов'язкову поверхнево-активну речовину, таку як сорбітантриолеат, олеїнова кислота або олігомолочна кислота. Для одержання тонкодисперсного туману може бути використаний електрогідродинамічний атомізатор. Перед застосуванням у вигляді сухого порошку або в суспензійній композиції, лікарський продукт звичайно подрібнюють до розміру частинок, придатного для доставки шляхом інгаляції (звичайно 90% частинок, в об'ємному виразі, мають максимальний розмір менше 5 мкм). Це може бути досягнуто будь-яким придатним способом зменшення розмірів, таким як струменеве подрібнення, струменеве подрібнення з псевдозрідженим шаром, обробка суперкритичною рідиною, гомогенізація при високому тиском або сушіння розпиленням. До капсул, блістерів і картриджів (виготовлених, наприклад, із желатину або гідроксипропілметилцелюлози) для застосування в інгаляторі та інсуфляторі можуть бути вміщені композиції, що містять порошкову суміш активної сполуки, придатної порошкової основи, такий як лактоза або крохмаль, і модифікатора властивостей, такого як L-лейцин, маніт або магній стеарат. Лактоза може бути безводною або моногідратованою. Інші придатні допоміжні речовини включають декстран, глюкозу, мальтозу, сорбіт, ксиліт, фруктозу, сахарозу і трегалозу. Придатна композиція в розчині для застосування в електрогідродинамічному атомізаторі для одержання тонкодисперсного туману може містити від близько 1 мкг до близько 20 мкг API на одне натиснення, і об'єм, що виділяється при одному натисненні, варіює від близько 1 мкл до близько 100 мкл. Типова композиція може містити одну або декілька сполук Формули 1, пропіленгліколь, стерильну воду, EtOH і NaCl. Альтернативні розчинники, які можуть бути використані замість пропіленгліколю, включають гліцерин і поліетиленгліколь. Композиції для введення інгаляцією, інтраназального введення або обох варіантів, можуть бути складені для безпосереднього або модифікованого вивільнення з використанням, наприклад, PGLA. У композиції, призначені для інгаляції/інтраназального введення, можуть бути додані придатні ароматизатори, такі як ментол і левоментол, або підсолоджувачі, такі як сахарин або сахаринат натрій. У випадку інгаляторів для сухого порошку і аерозолів, одиницю дозування визначають за допомогою клапана, крізь який відбувається доставка відміряної кількості. Одиниці дозування звичайно налаштовані на введення відміряної дози або «струменя», що містить від близько 10 мкг до близько 1000 мкг API. Загальна добова доза звичайно знаходиться в діапазоні від близько 100 мкг до близько 10 мг, і може бути введена у вигляді однієї дози 21 UA 114944 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або, частіше, у вигляді декількох доз протягом доби. Активні сполуки можуть бути введені ректально або вагінально, наприклад, у формі супозиторіїв, песаріїв або клізм. Традиційною основою супозиторіїв є масло какао, але при необхідності можуть бути використані різноманітні альтернативи. Композиції для ректального або вагінального введення можуть бути складені для негайного або модифікованого вивільнення, як описано вище. Сполуки Формули 1 також можуть бути введені безпосередньо в очі або вуха, звичайно у формі крапель або мікронізованої суспензії, або розчину в ізотонічному, стерильному сольовому розчині з відрегульованим рН. Інші композиції, придатні для введення в очі і вуха, включають мазі, гелі, біорозкладувані імплантати (наприклад, губки гелів, що абсорбуються, колаген), небіорозкладувані імплантати (наприклад, силікон), пластини, лінзи і дисперсні або пористі структури, такі як ніосоми і ліпосоми. Композиція може містити один або декілька полімерів і консервант, такий як бензалконій хлорид. Типові полімери включають поперечнозшиту поліакрилову кислоту, полівініловий спирт, гіалуронову кислоту, полімери целюлози (наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксиетилцелюлозу, метилцелюлозу) і гетерополісахаридні полімери (наприклад, геланову камедь). Такі композиції додатково можуть бути доставлені іонтофорезом. Композиції для введення в очі або вуха можуть бути складені для негайного або модифікованого вивільнення, як описано вище. Для покращення розчинності, швидкості розчинення, маскування смаку, біодоступності або стійкості, сполуки Формули 1 можуть бути поєднані з розчинними макромолекулярними речовинами, включаючи циклодекстрин і його похідні, і поліетиленглікольвмісні полімери. Наприклад, комплекси API і циклодекстрину, як правило, є придатними для більшості лікарських форм і способів введення. Можуть бути використані комплекси включення і сполуки, що ними не є. Як альтернатива безпосередньому комплексоутворенню з API, циклодекстрин може бути використаний як допоміжна добавка, тобто як носій, розбавлювач або солюбілізатор. У більшості випадків для вказаних цілей використовують альфа-, бета- і гама-циклодекстрини. Див., наприклад, WO 91/11172, WO 94/02518 і WO 98/55148. Як зазначено вище, одна або декілька сполук Формули 1, включаючи сполуки, спеціально перераховані вище у прикладах, і їх фармацевтично активні комплекси, солі, сольвати і гідрати, можуть бути комбіновані одна з одною або з однією або декількома іншими фармацевтично активними сполуками для лікування різноманітних захворювань, розладів або патологічних станів. У таких випадках активні сполука можуть бути поєднані в одній лікарській формі, як описано вище, або можуть бути представлені у формі набору, що придатний для сумісного введення композицій. Набір містить (1) дві або декілька різних фармацевтичних композицій, щонайменше одна з яких містить сполуку Формули 1; і (2) пристрій для роздільного зберігання двох фармацевтичних композицій, такий як секційна пляшка або секційний плівковий пакет. Прикладом такого набору є звичайна блістерна упаковка, яку використовують для пакування таблеток або капсул. Такий набір придатний для введення різних типів лікарських форм (наприклад, пероральних і парентеральних) або для введення різних фармацевтичних композицій з різним діапазоном доз, або для титрування різних фармацевтичних композицій відносна одна одної. Для полегшення дотримання хворим режиму і схеми лікування, набір містить вказівки щодо введення і може бути забезпечений пам'яткою. Для введення пацієнтам, загальна добова доза заявлених і описаних сполук звичайно знаходиться в діапазоні від близько 0,1 мг до близько 3000 мг, в залежності від способу введення. Наприклад, при пероральному введенні може бути потрібна загальна добова доза від близько 1 мг до близько 3000 мг, тоді як для внутрішньовенного введення може бути потрібна добова доза всього від близько 0,1 мг до близько 300 мг. Загальна добова доза може бути введена одноразово або у вигляді декількох доз і, на розсуд лікаря, може знаходитися поза межами представлених вище діапазонів. Хоча вказані дози розраховані для середнього пацієнта, що є людиною з масою тіла від близько 60 кг до близько 70 мг, лікар може визначити придатну дозу для пацієнта (наприклад, дитини), маса якого знаходиться поза межами вказаного діапазону маси. Як вказано вище, сполуки Формули 1 можуть бути застосовані для лікування захворювань, розладів або патологічних станів, при яких показане інгібування BTK. Такі захворювання, розлади або патологічні стани звичайно пов'язані з будь-яким хворобливим або аномальним станом пацієнта, при якому інгібування BTK забезпечує сприятливий терапевтичний ефект. Більш конкретно, такі захворювання, розлади або патологічні стани можуть зачіпати імунну систему і запалення, включаючи реакції гіперчутливості (алергічні реакції) I типу (алергічний риніт, алергічна астма і атопічний дерматит); аутоімунні 22 UA 114944 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 захворювання (ревматоїдний артрит, множинний склероз, системний червоний вовчак, псоріаз, вовчанковий нефрит, імунну тромбоцитопенічну пурпуру, синдром Шегрена, анкілозивний спондиліт і хворобу Бехчета); запальне захворювання кишечнику; запалення легень (хронічне обструктивне захворювання легень), атеросклероз, тромбоз та інфаркт міокарду. Сполуки Формули 1 також можуть бути застосовані для лікування захворювань, розладів, або патологічних станів, пов'язаних з аномальним клітинним ростом, включаючи гематологічні злоякісні утворення, такі як гострий мієлоїдний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз В-клітин, лімфому В-клітин (наприклад, лімфому мантійних клітин), лімфому Т-клітин (наприклад, периферійну лімфому Т-клітин) і множинну мієлому, а також епітеліальні види раку (тобто карциноми), такі як рак легенів (мілкоклітинний рак легень і немілкоклітинний рак легень), рак підшлункової залози і рак товстої кишки. Крім гематологічних злоякісних утворень і епітеліальних видів раку, вказаних вище, сполуки Формули 1 також можуть бути застосовані для лікування інших типів раку, включаючи, серед іншого, лейкоз (хронічний мієлогенний лейкоз і хронічний лімфоцитарний лейкоз); рак молочної залози, рак сечостатевої системи, рак шкіри, рак кісток, рак передміхурової залози і рак печінки; рак мозку; рак гортані, жовчного міхура, прямої кишки, паращитоподібних залоз, щитоподібної залози, наднирників, нервової тканини, сечового міхура, голови, шиї, шлунку, бронхів і нирок; базальноклітинний рак, плоскоклітинний рак, метастатичний рак шкіри, остеосаркому, саркому Юїнга, ретикулосаркому і саркому Капоші; мієлому, гігантому, пухлину острівцевих клітин, гострий і хронічний лімфолейкоз і гранулоцитарні пухлини, пухлину ворсистих клітин, аденому, медулярний рак, феохромоцитому, невриноми слизових оболонок, кишкові генгліонейроми, гіперпластичну пухлину рогівкового нерва, пухлину марфаноїдного вигляду, пухлину Вільмса, семіному, пухлину яєчників, лейоміому, дисплазію шийки матки, нейробластому, ретинобластому, мієлодиспластичний синдром, рабдоміосаркому, астроцитому, неходжкінську лімфому, злоякісну гіперкальціємію, справжню поліцитемію, аденокарциному, мультиформну гліобластому, гліому, лімфому і злоякісну меланому. Крім раку, сполуки Формули 1 також можуть бути застосовані для лікування інших захворювань, розладів або патологічних станів, пов'язаних з аномальним клітинним ростом, включаючи, серед іншого, незлоякісні проліфератівні захворювання, такі як доброякісна гіпертрофія передміхурової залози, рестеноз, гіперплазія, розлади синовіальної проліферації, ішемічна плазмацитарна лімфаденопатія, ретинопатія або інші неоваскулярні розлади очей. Сполуки Формули 1 також можуть бути застосовані для лікування аутоімунних захворювань, розладів або патологічних станів, крім тих, які наведені вище. Такі захворювання, розлади або патологічні стани включають, серед іншого, хворобу Крона, дерматоміозіт, цукровий діабет 1 типу, синдром Гудпасчера, хворобу Грейвса, синдром Гійєна-Барре, хворобу Хашимото, змішане ураження сполучної тканини, тяжку міастенію, нарколепсію, пухирчатку звичайну, злоякісну анемію, поліміозит, первинний біліарний цироз печінки, скроневий артеріїт, виразковий коліт, васкуліт і гранулематоз Вегенера. Сполуки Формули 1 можуть бути застосовані для лікування запальних захворювань, розладів або патологічних станів, включаючи астму, хронічне запалення, хронічний простатит, гломерулонефрит, гіперчутливість, запальну хворобу кишечнику (виразковий коліт, крім хвороби Крона), запалення тазових органів, реперфузійне пошкодження, відторгнення трансплантата, васкуліт і синдром системної запальної реакції. Сполуки Формули 1 також можуть бути застосовані для лікування специфічних захворювань або патологічних станів, які знаходяться в межах одного або більше загальних розладів, описаних вище, включаючи артрит. Крім ревматоїдного артриту, синдрому Шегрена, системного червоного вовчаку, ВКВ у дітей і підлітків, сполуки Формули 1 також можуть бути застосовані для лікування інших артритних захворювань, включаючи, серед іншого, анкілозивний спондиліт, аваскулярний некроз, хворобу Бехчета, бурсит, хворобу відкладення кристалічного дигідрату пірофосфату кальцію (псевдоподагру), синдром зап'ястного каналу, синдром Елерса-Данлоса, фіброміалгію, п'яту хворобу, гігантоклітинний артеріїт, подагру, ювенільний дерматоміозит, ювенільний ревматоїдний артрит, ювенільну спондилоартопатію, хворобу Лайма, синдром Марфана, міозит, остеоартроз, недосконалий остеогенез, остеопороз, хворобу Педжета, псоріатичний артрит, синдром Рейно, реактивний артрит, синдром рефлекторної симпатичної дистрофії, склеродермію, стеноз хребетного каналу, хворобу Стілла і тендиніт. Заявлені і описані сполуки можуть бути комбіновані з однією або декількома іншими фармакологічно активними сполуками або терапіями для лікування одного або декількох 23 UA 114944 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 захворювань, розладів або патологічних станів, при яких показана BTK, включаючи ті, що зачіпають імунну систему, запалення та аномальний клітинний ріст. Наприклад, сполуки Формули 1, які включають сполуки, спеціально вказані у прикладах, і їх фармацевтично прийнятні комплекси, солі, сольвати і гідрати, можуть бути введені одночасно, послідовно або роздільно в комбінації з однією або декілька сполуками або терапіями для лікування артриту, включаючи ревматоїдний артрит і остеоартрит, або для лікування раку, включаючи гематологічні злоякісні утворення, такі як гострий мієлоїдний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз В-клітин, лімфома В-клітин і лімфома Т-клітин, множинна мієлома, а також карцином, таких як рак легень, рак підшлункової залози і рак товстої кишки. Такі комбінації можуть забезпечувати значну терапевтичну перевагу, включаючи меншу кількість побічних ефектів, покращену доступність для малозабезпечених пацієнтів або синергетичну активність. Наприклад, у випадку застосування для лікування артриту, сполуки Формули 1 можуть бути комбіновані з одним або декілька нестероїдними протизапальними препаратами (NSAID), анальгетиками, кортикостероїдами, модифікаторами біологічної реакції та імуносорбційною терапією Білка-А. Як альтернатива або додатково, при лікуванні ревматоїдного артриту сполуки Формули 1 можуть бути комбіновані з одним або декількома протиревматичними лікарськими засобами, що модифікують перебіг захворювання (DMARD), а при лікуванні остеоартриту сполуки Формули 1 можуть бути комбіновані з одним або декількома агентами проти остеопорозу. Ілюстративні NSAID включають апазон, аспірин, целекоксиб, диклофенак (з мізопростолом або без нього), дифлунізал, етодолак, фенопрофен, флурбіпрофен, ібупрофен, індометацин, кетопрофен, меклофенамат натрій, мефенамову кислоту, мелоксикам, набуметон, напроксен, оксапрозин, фенілбутазон, піроксикам, холін і саліцилати магнію, салсалат і суліндак. Ілюстративні приклади анальгетиків включають ацетамінофен і сульфат морфіну, а також кодеїн, гідрокодон, оксикодон, пропоксифен і трамадол, всі з ацетамінофеном або без нього. Ілюстративні приклади кортикостероїдів включають бетаметазон, ацетат кортизону, дексаметазон, гідрокортизон, метилпреднізолон, преднізолон і преднізон. Ілюстративні приклади модифікаторів біологічної реакції включають інгібітори TNF-α, такі як адалімумаб, етанерцепт та інфліксимаб; селективні інгібітори Вклітин, такі як ритуксимаб; інгібітори IL-1, такі як анакінра, і селективні модулятори костимуляції, такі як абатацепт. Ілюстративні DMARD включають ауранофін (пероральне золото), азатіоприн, хлорамбуцил, циклофозамід, циклоспорин, тіомалат золота-натрію (золото для ін'єкцій), гідроксихлорохін, лефлуномід, метотрексат, міноциклін, мікофенолят мофетил, пеніциламін, сульфасалазин та інгібітори JAK3 (наприклад, тофацитиніб). Ілюстративні приклади агентів проти остеопорозу включають бісфосфонати, такі як алендронат, ібандронат, ризедронат і золедронова кислота; селективні модулятори рецепторів естрогену, такі як дролоксифен, лазофоксифен і ралоксифен; гормони, такі як кальцитонін, естроген і паратиреоїдний гормон; та імуносупресивні агенти, такі як азатіоприн, циклоспорин і рапаміцин. Особливо придатні комбінації для лікування ревматоїдного артриту включають сполуку Формули 1 і метотрексат; сполуку Формули 1 і один або декілька модифікаторів біологічної реакції, таких як лефлуономід, етанерцепт, адалімумаб та інфліксимаб; або сполуку Формули 1, метотрексат і один або декілька модифікаторів біологічної реакції, таких як лефлуномід, етанерцепт, адалімумаб та інфліксимаб. Для лікування тромбозу і рестенозу сполуки Формули 1 можуть бути комбіновані з одним або декількома серцево-судинними засобами, такими як блокатори кальцієвих каналів, статини, фібрати, бета-блокатори, інгібітори АСІ та інгібітори агрегації тромбоцитів. Сполуки Формули 1 також можуть бути комбіновані з однією або декілька сполуками або терапіями для лікування раку. Вони включають хіміотерапевтичні агенти (тобто цитотоксичні або антинеопластичні агенти), такі як алкілувальні агенти, антибіотики, антиметаболічні агенти, агенти рослинного походження та інгібітори топоізомерази, а також молекулярно націлені ліки, які блокують ріст і розповсюдження раку за рахунок взаємодії з визначеними молекулами, що беруть участь у рості і розвитку пухлини. Молекулярно націлені ліки включають низькомолекулярні сполуки і біопрепарати. Ілюстративні приклади алкілувальних агентів включають бісхлоретиламіни (іпритний нітроген, наприклад, хлорамбуцил, циклофосфамід, іфосфамід, мехлоретамін, мелфалан та іпритний урацил); азиридини (наприклад, тіотепа); алкілалконові сульфонати (наприклад, бусульфан); нітрозосечовини (наприклад, кармустин, ломустин і стрептозоцин); некласичні алкілувальні агенти (наприклад, альтретамін, дакарбазин і прокарбазин); і сполуки платини 24 UA 114944 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (наприклад, карбоплатин, цисплатин, недаплатин, оксаліплатин, сатраплатин і триплатину тетранітрат). Ілюстративні приклади антибіотиків включають антрацикліни (наприклад, акларубіцин, амрубіцин, даунорубіцин, доксорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, пірарубіцин, валрубіцин і зорубіцин); антрацендіони (наприклад, мітоксантрон і піксантрон); і стрептоміцети (наприклад, актиноміцин, блеоміцин, дактиноміцин, мітоміцин C і плікаміцин). Ілюстративні приклади антиметаболітів включають інгібітори дигідрофолатредуктази (наприклад, аміноптерин, метотрексат і пеметрексед); інгібітори тимідилатсинтетази (наприклад, ралтитрексед і пеметрексед); фолінову кислоту (наприклад, лейковорин); інгібітори аденозиндезамінази (наприклад, пентостатин); інгібітори галогенованої/рибонуклеотидредуктази (наприклад, кладрибін, клофарабін і флударабін); тіопурини (наприклад, тіогуанін і меркаптопурин); інгібітори тимідилатсинтетази (наприклад, флуорурацил, капецитабін, тегафур, кармофур і флоксуридин); інгібітори ДНК (наприклад, цитарабін); інгібітори рибонуклеотидредуктази (наприклад, гемцитабін); гіпометилувальні агенти (наприклад, азацитидин і децитабін); та інгібітори рибонуклеотидредуктази (наприклад, гідроксисечовина); і засоби виснаження аспарагіну (наприклад, аспарагіназа). Ілюстративні приклади агентів рослинного походження включають алкалоїди барвінку (наприклад, вінкристин, вінбластин, віндезин, вінзолідин і вінорелбін), подофілотоксини (наприклад, етопозид і теніпозид) і таксани (наприклад, доцетаксел, ларотаксел, ортатаксел, паклітаксел і тезетаксел). Ілюстративні приклади інгібіторів топоізомерази I типу включають камптотецини, такі як белотекан, іринотекан, рубітекан і топотекан. Ілюстративні інгібітори топоізомерази II типу включають амсакрин, етопозид, етопозид фосфат і теніпозид, що є похідними епіподофілотоксинів. Молекулярно націлені терапії включають біологічні агенти, такі як цитокіни, та інші імунорегулювальні засоби. Придатні цитокіни включають інтерлейкін-2 (IL-2, алдеслейкін), інтерлейкін 4 (IL-4), інтерлейкін 12 (IL-12) та інтерферон, який включає більше 23 споріднених підтипів. Інші цитокіни включають гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор (CSF) (наприклад, філграстим) і гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор (GM-CSF або CSF2) (наприклад, сарграмостим, намімулаб). Інші імуномодулювальні агенти включають бацилу Кальметта-Герена, левамізол і октреотид; моноклональні антитіла проти пухлинних антигенів, такі як трастузумаб і ритуксимаб; і протипухлинні вакцини, які спричиняють імунну реакцію проти пухлини. Крім того, молекулярно націлені лікарські засоби, які перешкоджають росту і розвитку пухлини, взаємодіючи з визначеними молекулами, включають інгібітори епідермального фактора росту (EGF), трансформуючого альфа-фактора росту (TGF), TGF, герегуліну, інсуліноподібного фактора росту (IGF), фактора росту фібробластів (FGF), фактора росту кератиноцитів (KGF), колонієстимулювального фактора (CSF), еритропоетину (EPO), інтерлейкіну-2 (IL-2), фактора росту нервів (NGF), фактора росту тромбоцитів (PDGF), фактора росту гепатоцитів (HGF), фактора росту судинного ендотелію (VEGF), ангіопоетину, рецептора епідермального фактора росту (EGFR), рецептора епідермального фактора росту людини 2 (HER2), HER4, рецептора інсуліноподібного фактора росту 1 (IGF1R), IGF2R, рецептора фактора росту фібробластів 1 (FGF1R), FGF2R, FGF3R, FGF4R, рецептора фактора росту судинного ендотелію (VEGFR), тирозинкінази з імуноглобуліноподібними і подібними до епідермального фактора росту доменами 2 (Tie-2), рецептора фактора росту тромбоцитів (PDGFR), Abl, Bcr-Abl, Raf, FMS-подібної тирозинкінази 3 (FLT3), с-Kit, Src, протеїнкінази c (PKC), тропоміозинової рецепторної кінази (Trk), Ret, мішені рапаміцину в клітинах ссавців (mTOR), кінази Aurora, polo-подібної кінази (PLK), мітоген-активованої протеїнкінази (МАРК), фактора мезенхімально-епітеліального переходу (с-MET), циклін-залежної кінази (CDK), Akt, позаклітинних сигнал-регульованих кіназ (ERK), полімерази полі(АДФ)рибози і т.д. Конкретні молекулярно націлені лікарські засоби включають селективні модулятори рецептора естрогену, такі як тамоксифен, тореміфен, фулвестрант і ралоксифен; антіандрогени, такі як бікалутамід, нілутамід, мегестрол і флутамід; та інгібітори ароматази, такі як екземестан, анастрозол і летрозол. Інші конкретні молекулярно націлені лікарські засоби включають агенти, що інгібують передачу сигналу, такі як іматиніб, дазатиніб, нілотиніб, трастузумаб, гефітиніб, ерлотиніб, цетоксимаб, лапатиніб, панітумумаб і темсиролімус; агенти, що спричиняють апоптоз, такі як бортезоміб; агенти, що блокують ангіогенез, такі як бевацизумаб, сорафеніб і сунітиніб; агенти, що полегшують руйнування ракових клітин імунною системою, такі як ритуксимаб і алемтузумаб; і моноклональні 25 UA 114944 C2 5 10 15 2025 30 35 40 45 50 55 60 антитіла, що доставляють токсичні молекули до ракових клітин, такі як гемтузумаб озогаміцин, тозитумомаб, 131I-тозитумомаб та ібритумомаб тіуксетан. БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ Активність сполук як інгібіторів BTK може бути визначена численними способами, включаючи способи in vitro та in vivo. У наступному аналізі in vitro вимірюють здатність досліджуваних сполук інгібувати BTK-опосередковане фосфорилування FAM-міченого субстрату, 5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-NH2. Очищена BTK може бути одержана наступним чином (використовують клон SBVC1603_9P). Послідовність кДНК, що кодує залишки 382-659 людської BTK, клонують у вектор pSXB4. Вказаний конструкт створює внутрішньорамкове злиття трансляції з білком глутатіон-S-трансферази (GST) для застосування в афінному очищенні. Гібридний білок, одержаний із вказаного конструкта, містить послідовність розпізнавання протеази для вивільнення BTK з афінної мітки GST. Для експресії рекомбінантного білка у клітинах Spodoptera frugiperda Sf9 в біореакторах фірми Wave об'ємом 10 л використовують початкові розчини бакуловіруса з високим титром, одержані за допомогою системи Bac-toBac® (Invitrogen). Рекомбінантні білки виділяють із клітинних екстрактів, пропускаючи їх крізь глутатіонсефарозу 4B (GE Healthcare), а фрагмент BTK вивільняють з афінної мітки GST шляхом обробки протеазою PreScission. Рекомбінантний білок BTK додатково очищують ексклюзійною хроматографією (HiLoad 16/60 Superdex 200, GE Healthcare) в буфері, що містить 20 мМ Hepes (pH 7,4), 50 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 0,25 мМ TCEP і 0,1 мМ ЕДТК. Чистоту фракцій оцінюють за допомогою SDS PAGE, а пікові фракції білків збирають і концентрують за допомогою центрифужного фільтрувального пристрою Amicon Ultra-15 (Millipore). Інгібувальні властивості сполук по відношенню до BTK визначають за допомогою формату 384-лункового планшета в буфері, який містить 50 мМ Hepes, 10 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 0,2 мМ ЕДТК, 0,01% Brij35®, 1 мМ DTT і 0,1 мг/мл BSA при pH 7,3. Досліджувану сполуку готують в ДМСО, використовуючи 2-рзові серійні розведення для 11 точок даних, які додають в буфер таким чином, що кожне розведення містить 3% ДМСО. Для початку аналізу у кожній лунці змішують 5 мкл 3 мкМ розчину 5FAM-EEPLYWSFPAKKK-NH2 (у буфері), 5 мкл розбавленої досліджуваної сполуки (3% ДМСО в буфері) і 5 мкл 9 нМ розчину BTK, і 150 мкМ АТФ в буфері. Реакційні суміші інкубують при кімнатній температурі протягом 60 хвилин, а потім гасять додаванням 25 мкл 50 мМ ЕДТК. Для кількісного визначення субстрату з флуоресцентною міткою і продукту, що утворюється в результаті реакції, досліджуваний планшет встановлюють на Caliper LC-3000, за допомогою якого вимірюють відсоток перетворення за рахунок мікрорідинного розділення. Відповідні значення IC 50 обчислюють шляхом побудови нелінійної кривої по концентраціях сполуки і відсотку інгібування для стандартного рівняння IC50, і реєструють як pIC50, тобто -log(IC50), де IC50 є молярною концентрацією при 50% інгібуванні. ПРИКЛАДИ Наведені далі приклади є ілюстративними, а не обмежуючими, і відображують конкретні варіанти реалізації даного винаходу. У наступних прикладах для багатьох сполук записали спектри 1H Ядерного магнітного резонансу (ЯМР). Характеристичні хімічні зсуви (δ) наведені у мільйонних частках, розташованих у слабкому полі щодо сигналу тетраметилсилану, із застосуванням звичайних скорочень для позначення основних піків, включаючи с (синглет), д (дублет), т (триплет), к (квартет), м (мультиплет) і ш (широкий). Для звичайних розчинників застосовані наступні скорочення: CDCl3 (дейтерохлороформ), ДМСО-d6 (дейтеродиметилсульфоксид), CD3OD (дейтерометанол), CD3CN (дейтероацетонітрил) і ТГФ-d8 (дейтеротетрагідрофуран). Масспектри (M+H) зареєстрували, використовуючи метод іонізації електророзпилюванням (ІЕРМС) або хімічної іонізації при атмосферному тиску (ХІАТ-МС). Якщо вказано, продукти визначених підготовчих синтезів і прикладів очищені за допомогою мас-селективної ВЕРХ (насос: Waters 2525; МС: ZQ; програмне забезпечення: MassLynx), флеш-хроматографією або препаративною тонкошаровою хроматографією (ТШХ). Обернуто-фазову хроматографію звичайно виконують на колонці (наприклад, Gemini 5 мкм C18 110Е, Axia, 30 x 75 мм, 5 мкм) у кислому середовищі («кислий режим»), елююючи рухомими фазами з ACN і води, що містять 0,035% і 0,05% трифлуороцтової кислоти (ТФК), придатним чином, або в лужному середовищі («лужний режим»), елююючи рухомими фазами з води і 20/80 (об./об.) суміші води, кожна з яких містить 10 мМ NH4HCO3. Препаративну ТШХ звичайно виконують на силікагелевих пластинах 60 F254. Після хроматографічного виділення розчинник видаляють, а продукт 26 UA 114944 C2 5 одержують висушуванням у центрифужному випарнику (наприклад, GeneVac), ротаційному випарнику, вакуумній колбі і т.д. Реакції в інертній (наприклад, нітроген) або активній (наприклад, H2) атмосфері звичайно виконують при тиску близько 1 атмосфери (14,7 фунт/кв. дюйм). ПІДГОТОВЧИЙ СИНТЕЗ 1: (R)-3-(1-(піролідин-3-ілокси)ізохінолін-3-іл)-1H-1,2,4-триазол5(4H)-он СТАДІЯ А: (R)-трет-бутил-3-((3-ціаноізохінолін-1-іл)окси)піролідин-1-карбоксилат 10 15 20 25 30 Суміш (R)-трет-бутил-3-гідроксипіролідин-1-карбоксилату (496 мг, 2,65 ммоль) в NMP (4 мл) при 0°C обробляли NaH (106 мг, 2,65 ммоль) і перемішували протягом 1 години. Потім додали 1-хлорізохінолін-3-карбонітрил (500 мг, 2,65 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, а потім нагрівали при 140°C протягом 15 хвилин в мікрохвильовому реакторі. Неочищену реакційну суміш, яка містила вказану в заголовку сполуку, безпосередньо використовували на наступній стадії. СТАДІЯ B: (R)-трет-бутил-3-((3-(5-оксо-4,5-дигідро-1H-1,2,4-триазол-3-іл)ізохінолін-1іл)окси)піролідин-1-карбоксилат До неочищеного (R)-трет-бутил-3-((3-ціаноізохінолін-1-іл)окси)піролідин-1-карбоксилату додали етилгідразинкарбоксилат (1,104 г, 10,60 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 175°C протягом ночі, а потім охолодили і розбавили EtOAc. Органічну фазу промили насиченим сольовим розчином, висушили над Na2SO4 і концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки, яку безпосередньо використовували на наступній стадії. СТАДІЯ C: (R)-3-(1-(піролідин-3-ілокси)ізохінолін-3-іл)-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-он До неочищеного (R)-трет-бутил-3-((3-(5-оксо-4,5-дигідро-1H-1,2,4-триазол-3іл)ізохінолін-1-іл)окси)піролідин-1-карбоксилату додали мінімальну кількість NMP і ТФК (2 мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин і концентрували. Неочищений продукт очистили препаративною ВЕРХ, елююючи з градієнтом 15-22% ACN у воді (кислий режим), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (229 мг, 29% для 3-х стадій). ПІДГОТОВЧИЙ СИНТЕЗ 2: (S)-трет-бутил-3-((3-ціаноізохінолін-1-іл)аміно)піролідин-1карбоксилат 27 UA 114944 C2 5 10 15 20 25 Суміш (S)-трет-бутил-3-амінопіролідин-1-карбоксилату (434 мг, 2,333 ммоль) в NMP (2,5 мл) при 0°C обробляли NaH (93 мг, 2,333 ммоль) і перемішували протягом 1 години. Потім додали 1-хлорізохінолін-3-карбонітрил (400 мг, 2,121 ммоль) і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, а потім нагрівали при 140°C протягом 15 хвилин в мікрохвильовому реакторі. Неочищену реакційну суміш, яка містила вказану в + заголовку сполуку, використовували без додаткового очищення. ІЕР-МС м/з [M+H] 339,4. ПІДГОТОВЧИЙ СИНТЕЗ 3: (S)-3-(1-(піролідин-3-іламіно)ізохінолін-3-іл)-1H-1,2,4-триазол5(4H)-он СТАДІЯ А: (S)-трет-бутил-3-((3-(5-оксо-4,5-дигідро-1H-1,2,4-триазол-3-іл)ізохінолін-1іл)аміно)піролідин-1-карбоксилат До неочищеної реакційної суміші, що містить (S)-трет-бутил-3-((3-ціаноізохінолін-1іл)аміно)піролідин-1-карбоксилат (717 мг), додали NMP (2 мл) і етилгідразинкарбоксилат (883 мг, 8,484 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 175°C протягом ночі, а потім охолодили, розбавили EtOAc і промили водним розчином NH4Cl. Органічний шар відокремили і концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки, яку безпосередньо використовували на наступній стадії. СТАДІЯ B: (S)-3-(1-(піролідин-3-іламіно)ізохінолін-3-іл)-1H-1,2,4-триазол-5(4H)-он До неочищеного (S)-трет-бутил-3-((3-(5-оксо-4,5-дигідро-1H-1,2,4-триазол-3іл)ізохінолін-1-іл)аміно)піролідин-1-карбоксилату додали ДХМ (3 мл) і ТФК (1 мл). Суміш перемішували протягом 1 години і концентрували. Неочищений продукт очистили препаративною ВЕРХ, елююючи з градієнтом 5-30% ACN у воді (кислий режим), з одержанням вказаної в заголовку сполуки (8 мг). ПІДГОТОВЧИЙ СИНТЕЗ 4: 1-(бромметил)ізохінолін-3-карбонітрил СТАДІЯ А: Метилізохінолін-1-карбоксилат 28