8-(4-бромобензиліден)гідразино-7-(4-метилбензил)-1,3-диметилксантин, який виявляє спазмолітичну та протизапальну дії

Реферат: 8-(4-Бромобензиліден)гідразино-7-(4-метилбензил)-1,3-диметилксантин, спазмолітичну та протизапальну дії. який виявляє UA 116958 U (12) UA 116958 U UA 116958 U 5 10 15 20 25 30 35 40 Корисна модель належить до біологічно активних сполук і може бути використана у фармації та медицині. Однією з істотних проблем, що нерідко постають перед лікарями, є необхідність швидкого і ефективного усунення спастичних розладів, що виникають у багатьох пацієнтів, які страждають на різні захворювання органів травлення, насамперед захворювання шлунково-кишкового тракту (ШКТ), жовчного міхура і жовчовивідних шляхів. Синдром роздратованого кишечнику (СРК) є однією з найчастіших причин абдомінального болю і займає провідне місце серед функціональних гастроінтестинальних розладів [Effectiveness of probiotics in irritable bowel syndrome: Updated systematic review with meta-analysis / T. Didari, S. Mozaffari, S. Nikfar, M. Abdollahi // World J. Gastroenterol. - 2015. - vol. 21, № 10. - P. 3072-3084]. Головні механізми розвитку болю обумовлені вісцеральною гіпералгезією і порушенням моторики кишечнику. Для СРК характерні гіперкінетичні моторні розлади з боку циркулярного шару гладких м'язів кишкової стінки, що відповідають за тонус кишки, з розвитком гладеньком'язового спазму. У разі СРК із закрепом спазм гладких м'язів супроводжується порушенням кишкового транзиту [Полуэктова Е.А. Боль в животе при функциональных расстройствах кишечника / Е.А.Полуэктова // Клинические перспективы в гастроэнтерологии и гепатологии. - 2001. - № 2. - С. 27-33]. Рухова функція кишечнику знаходиться під контролем численних регулюючих впливів (центральної, периферичної, ентеральної нервових систем і шлунково-кишкових пептидів), які визначають нормальний тонус і скоротливу активність гладких м'язів кишкової стінки [Costa M. The Enteric Nervous System / M. Costa, J.H. Simon // Amer.J. Gastroenterol. - 1994. - vol. 89, № 8. P. S129-S137; Gershon M.D. Review article: roles played 5-hydroxytryptamine in the physiology of the bowel / M.D. Gershon // Aliment Pharmacol Ther.-1999. - vol. 13, suppl. 2. - P. 15-30]. На кінцевому етапі збалансована робота гладеньком'язового апарату залежить від концентрації іонів кальцію в цитоплазмі міоциту. Оскільки гладком'язовий спазм є однією з основних складових абдомінального болю при СРК, то його усунення стає дуже актуальним завданням, але його вирішення представляє значні труднощі через змішані механізми. Лікування СРК повинно бути комплексним, спрямованим на ліквідацію взаємозалежних центральних і вісцеральних негативних впливів [Malagelada J.R. Review article: clinical pharmacology models of irritable bowel syndrome / J.R. Malagelada // Aliment Pharmacol Ther. - 1999. - vol. 13, suppl. 2. - P. 57-64; Camilleri M. Review article: clinical evidence to support current therapies of irritable bowel syndrome / M. Camilleri // Aliment Pharmacol Ther. - 1999. - vol.13, suppl. 2. - P. 48-53]. В даний час немає ідеальних засобів для подібної корекції. Препаратами вибору для зняття спазму будь-якого генезу та купірування болю, особливо при функціональних порушеннях ШКТ, вважаються міотропні спазмолітики. Вони впливають на кінцевий етап формування гіперкінези, незалежно від її причини і механізму [Белоусова Е.А. Спазмолитики в гастроэнтерологии: сравнительная характеристика и показания к применению / Е.А. Белоусова // Фарматека. - 2002. - № 9. - С. 40-46]. Таким чином, виходячи із вищенаведеного, можна зробити висновок, що проблема розробки оригінальних вітчизняних препаратів спазмолітичної та протизапальної дій є перспективною та актуальною. Найближчим аналогом за дією та структурою до сполуки, що заявляється, може служити 8N-(фурил-2)метиламіно-1-п-хлоробензилтеобромін: O CH3 N N O NH Cl 45 50 O N N H3C [Пат. № 38873 Україна, МПК C07D 473/00. 8-N-(фурил-2)метиламіно-1-пхлоробензилтеобромін, який виявляє діуретичну, протизапальну і антиоксидантну дії / Д.Г. Іванченко, М.І. Романенко, Б.А. Самура, Н.В. Крісанова - № u200809552; заявл. 21.07.08; опубл. 26.01.09, Бюл. № 2]. Сполука, що заявляється, відрізняється від найближчого аналога наявністю метильного радикалу в положенні 1 ксантинової молекули, п-метилбензильного радикалу в положенні 7 та п-бромобензиліденгідразинового замісника в положенні 8. На відміну від найближчого аналога, 1 UA 116958 U 5 сполука, що заявляється, виявляє значно вищу протизапальну дію, а також має виражену спазмолітичну активність. В основу корисної моделі поставлена задача створення нових малотоксичних сполук спазмолітичної та протизапальної дій, які після поглиблених фармакологічних досліджень можуть бути використані в медичній практиці. Поставлена задача вирішується синтезом 8-(4-бромобензиліден)-гідразино-7-(4метилбензил)-1,3-диметилксантину, формули: O N O N N N NH N Br 10 15 20 25 30 35 40 45 На відміну від еталону порівняння (спазмолгон) сполука, що заявляється, виявляє значно сильнішу спазмолітичну дію, а за показником протизапальної дії наближається до препарату порівняння (диклофенак). Одержують сполуку, що заявляється, взаємодією 8-гідразино-7-(4-метилбензил)-1,3диметилксантина (II) з п-бромобензальдегідом. Приклад 1. Етап 1. Синтез 8-гідразино-7-(4-метилбензил)-1,3-диметилксантину (II). Суміш 1,57 г (0,005 моль) 8-бромо-7-(4-метилбензил)-1,3-диметилксантину (І) [Изучение реакции 7-замещенных 8-гидразинотеофиллина с ацетоуксусным эфиром / Н.И. Романенко, Д.Г. Иванченко, О.А. Пахомова, Т.А. Шарапова, А.С. Коржова // Укр. хим. журн. - 2014. Т. 80, № 12. С. 113-116.], 0,93 г (0,005 моль) п-бромобензальдегіду, 20 мл діоксану, 15 мл Н 2О кип'ятять 10 хв., охолоджують. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають водою, пропанолом-2, сушать. Вихід 2,1 г (87,5 %), Тпл. 226-227 °C. C22H21BrN6O2. Знайдено, %: С - 54,74; Н - 4,45; N15,43. Розраховано, %: С - 54,90; Н - 4,40; N-17,46. ПМР спектр (δ-шкала, м.д., розчинник - ДМСО): 11,63 (с, 1Н) - NH; 7.95 (с, 1H) - CH=N; 7,497,39 (дд, 4H) - п-ВrАr; 7,04 (кв, 4Н) - п-СН3Аr; 5,51 (с, 2Н) - N7CH2; 3,36 (с, 3Н) - N1CH3; 3,15 (с, 3Н) - N3CH3; 2,19 (с, 3Н) - СН3Аr. Приклад 2. Етап 1. Гостра токсичність сполуки, що заявляється, була вивчена за методом Кербера (Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. - М.: Медицина, 1974. - 144 с.) у дослідах на білих мишах вагою 18-24 г. Отримані дані наведені у табл. 1. Етап 2. Вивчення спазмолітичної активності сполуки, що заявляється, проводили за здатністю речовин, що вивчаються, впливати на перистальтику кишечнику мишей на тлі підвищеної перистальтики. Здатність послаблювати скорочення кишечнику вивчали за методикою Sticknay J.S. зі співав. [Sticknay J.S. Correllation between progressive motility and length of the small-intestine in albino rats and dogs / J.S. Sticknay, E.J. Van Liere, D.W. Narthup // Amer. J. Physiol. - 1951. - vol. 167, № 2. - P. 399-402; Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації) / За ред. О.В. Стефанова. - К.:"Авіцена", 2001. - С. 321-333.] спостереження за швидкістю проходження контрасту кишечником мишей. У досліді використовували білих нелінійних мишей масою тіла 20-22 г. За 24 години до проведення тестування тварин позбавляли їжі, вводили тест-зразок та референс-зразок у дозі 50 мг/кг ("Спазмалгон®" (SPASMALGON), виробництва Балканфарма-Дупниця AT, Болгарія). Через 30 хвилин після введення тестованого зразка та референс-зразка вводили внутрішньочеревно розчин барію хлориду, ще через 30 хвилин вводили контраст у вигляді 20 % суспензії вугілля на 1 % крохмальному слизі по 0,6 мл на тварину та через 20 хвилин після останнього проводили евтаназію за допомогою дислокації шийних хребців під хлороформним наркозом. Проводили розтин та виділяли увесь кишечник від шлунка до анального отвору, розгортали його у одну пряму лінію та вимірювали загальну довжину та шлях, який пройшов контраст, та виражали останній у відсотках. 2 UA 116958 U Отримані дані наведені у табл. 1. Таблиця 1 Спазмолітична дія сполуки, що заявляється, та еталону порівняння № з/п 1 2 3 4 ЛД50, мг/кг 22 249,3 38,2 8-(4-бромобензиліден)гідразино-7-(4метилбензил)-1,3-диметилкеантин (сполука, що заявляється) Інтактний контроль Позитивний контроль Спазмалгон Доза, мг/кг 2180 Сполука % заповненого Спазмолітична кишечнику активність, % 50 45,86±3,37 64,72±3,54* 48,40±2,78** 25,2 Примітки: * - відмінності достовірні щодо інтактного контролю, р