N1-[8-(фурил-2)-метиламінотеофілініл-7-етаноїл]-n4-фенілтіосемикарбазид, який виявляє діуретичну та протизапальну дії

Реферат: N1-[8-(фypил-2)-мeтилaмiнoтeoфiлінiл-7-eтaнoїл]-N4-фeнiлтioceмикapбaзид виявляє діуретичну та протизапальну дії. UA 78750 U (12) UA 78750 U UA 78750 U 5 10 15 20 25 30 Корисна модель належить до біологічно активних сполук і може бути використана в медичній та фармацевтичній практиці. За даними ВООЗ захворювання серцево-судинної системи займають перше місце в світі за поширеністю. Найбільш масштабне рандомізоване дослідження, що присвячене лікуванню пацієнтів з артеріальною гіпертензією (АГ) ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering to prevent Heart Attack Trial) підтвердило, що діуретики, як найбільш дешеві та ефективні засоби, повинні стати обов'язковим компонентом лікування артеріальної гіпертензії (Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic (The antihypertensive and lipid lowering treatment to prevent heart attack trial-ALLHAT) // J. A. M. A.-2002. - Vol. 288. - P. 2981-2997). До того ж, ці дослідження показали, що діуретики попереджають розвиток інсультів та добре переносяться особами похилого та старечого віку. На сьогоднішній день арсенал діуретичних засобів включає в себе широкий спектр препаратів: салуретики, калійзберігаючі діуретики, осмотичні діуретики (тріампур, гіпотіазид, модуретик) [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Изд. 15-е, перераб., испр. и доп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2005. - С. 499-511]. Нажаль, при їх застосуванні існують певні обмеження та протипоказання, а також часто розвиваються побічні ефекти: гіпохлоремічний алкалоз, гіпонатріємія, гіпокаліємія, що супроводжується слабкістю, запамороченням, головною біллю, нудотою, метаболічний ацидоз, гіперкальціємія, гіперглікемія, гіперліпідемія, азотемія, алергічні реакції та ін. Проте такі порушення виникають у досить незначного відсотка людей, а користь перевищує можливий ризик. Сучасні протизапальні (ібупрофен, диклофенак, ацеклофенак) засоби [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Изд. 15-е, перераб., испр. и доп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2005. - С. 158-162], окрім високої ефективності виявляють цілу низку побічних ефектів, особливо при їх тривалому застосуванні. Таким чином, пошук нових біологічно активних сполук, які виявляють високу ефективність при клінічному застосуванні на фоні низької токсичності, є найбільш перспективним напрямом сучасної фармацевтичної хімії. Найближчим аналогом сполуки, що заявляється, може служити (8-Nбензиламінотеофілиніл-7)ацетатної кислоти (1-фенілетиліден)гідразид (Патент України № 71209, МПК C07D 473/00. (8-N-бензиламінотеофілініл-7)ацетатної кислоти (1фенілетиліден)гідразид, що виявляє антиоксидантну дію, заявл. 05.12.2011; опубл. 10.07.2012, Бюл. № 13), який виявляє антиоксидантну дію, формули: O O N N O 35 40 45 N H N NH N N . Сполука, що заявляється, за структурою відрізняється від найближчого аналога наявністю у 8 положенні 8-N-фурилметиламінового радикалу замість 8-N-бензиламінового. До того ж найближчий аналог містить у 7 положенні залишок (фенілетиліден)гідразиду, а сполука, що заявляється - залишок фенілтіосемикарбазиду. На відміну від найближчого аналога, сполука, що заявляється, виявляє високу діуретичну та протизапальну дії. Аналогічні дії у найближчому аналозі не вивчались. В основу корисної моделі поставлена задача, що полягає у створенні нових ефективних, малотоксичних сполук діуретичної та протизапальної дій, які після проведених фармакологічних досліджень можуть бути використані в медичній практиці. Поставлена задача вирішується синтезом N1-[8-(фурил-2)-метиламінотеофілініл-7-етаноїл]N4-фенілтіосемикарбазиду, формули: 1 UA 78750 U O HN O N N O N H S NH NH N N O 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Приклад 1. Етап 1. Синтез 8-N(-(фуріл-2)-метиламінотеофіліну. Суміш 13,0 г (0,05 моль) 8-бромтеофіліну (Хмелевский В.И. Получение 8-хлор- и 8бромтеофиллинов / В.И. Хмелевский, В.В. Павлова, О.И. Дурницына // Мед. пром-сть СССР.1966. - Т. 20, № 10. - С. 30-40), 19,4 мл (0,2 моль) фуріламіну, 70 мл води та 30 мл ізопропілового спирту кип'ятять протягом 5 год. при t=180-4 °C охолоджують, осад відфільтровують, промивають водою, пропанолом-2 та кристалізують із суміші: вода-діоксан. Вихід 90,8 %, Тпл.=254-6 °C. C12H13N5O3. Знайдено, %: С - 52,66; Н - 4,36; N-25,14. Розраховано, %: С - 52,36; Н - 4,76; N-25,44. ПМР-спектр (-шкала, розчинник - ДМСО, м.ч.): 11,63 (с, 1Н) 7 N H; 7,59 (м, 1Н) - C8NH; 7,59 (м, 2Н), 6,39 (т, 1Н), 6,31 (д, 1Н) - СНаром; 4,43 (д, 2Н) -NCH2; 3,35 (с, 3Н), 3,20 (с, 3Н) - NCH3. Етап 2. Синтез метилового естеру 8-N-(фуріл-2)-метиламінотеофілініл-7-ацетатної кислоти. Суміш 9,5 г (0,035 моль) 8-N-(фуріл-2)-метиламінотеофіліну, 4,4 мл (0,05 моль) метилхлорацетату, 3,36 г (0,04 моль) NaHCO3, 100 мл диметилформаміду, кип'ятять 2,5 год. і в гарячому стані фільтрують, фільтрат охолоджують, розводять водою, осад відфільтровують, промивають водою та кристалізують із водного пропанолу-2. Вихід 6,8 г (55,9 %), Тпл=224-6 °C. C15H17N5O5. Знайдено, %: С - 51,57; Н - 5,23; N-20,46. Розраховано, %: С - 51,87; Н - 4,93; N20,16. ПМР-спектр (-шкала, розчинник - ДМСО, м.ч.): 7,74 (т, 1Н) - C8NH; 7,61 (д, 1Н) - -фурил; 7 6,42 (т, 1Н) - -фурил; 6,34 (д, 1Н) - -фурил; 4,93 (с, 2Н) - N CH2; 4,53 (д, 2Н) - CH2NH; 3,69 (с, 1 3 3Н) - ОСН3; 3,38 (с, 3Н) – N CH3; 3,15 (с, 3Н) - N CH3. Етап 3. Синтез гідразиду 8-N-(фуріл-2)-метиламінотеофілініл-7-ацетатної кислоти. При нагріванні розчиняють 3,0 г (0,0086 моль) метилового естеру 8-N-(фуріл-2)метиламінотеофілініл-7-ацетатної кислоти у 70 мл пропанолу-2, 20 мл води та 20 мл діоксану, додають 3 мл (0,006 моль) гідразиногідрату. Кип'ятять 10 хв., охолоджують, осад відфільтровують, промивають водою та висушують. Вихід 1,8 г (60,3 %), Тпл=285-6 °C. С144Н17N7О4. Знайдено, %: С - 48,71; Н - 4,63; N-28,53. Розраховано, %: С - 48,41; Н - 4,93; N28,23. ПМР-спектр (-шкала, розчинник - ДМСО, м.ч.): 9,21 (с, 1Н) - NH; 7,60 (м, 2Н) - -фурил + 7 C8NH; 6,41 (т, 1Н), 6,36 (д, 1Н) - -фурил; 4,73 (с, 2Н) -N CH2; 4,52 (д, 2Н) - СH2NН; 4,31 (пош.с, 1 3 2Н) - NH2; 3,37 (с, 3Н) - N CH3; 3,15 (с, 3Н) - N CH3. Етап 4. Синтез N1-[8-(фурил-2)-метиламінотеофілініл-7-етаноїл]-N4-фенілтіосемикарбазиду, сполуки, що заявляється. До суспензії 1,73 г (0,005 моль) гідразиду 8-N-(фурил-2)-метиламінотеофілініл-7-ацетатної кислоти у 30 мл діоксану додають 1 мл фенілізотіоціанату та 10 мл води. При цьому спостерігається розчинення осаду. Кип'ятять 15 хв., осад відфільтровують, при охолодженні випадає осад, до якого додають воду та залишають на добу. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають водою та пропанолом-2. Кристалізують з водного діоксану. Вихід 1,6 г (66,3 %). Tпл 208-10 °C. C21H22N8O4S. Знайдено, %: С - 52,57; Н - 4,30; N-23,52; S-6,95. Розраховано, %: С - 52,27; Н - 4,60; N-23,22; S-6,65. ПМР-спектр (-шкала, розчинник - ДМСО, мл.): 10,52 (с, 1Н) - NH; 9,83 (с, 1H)-NH; 9,20(c, 1Н) -NH; 7,72 (т, 1Н)-С8NH; 7,58 (д, 1Н) - фурил; 7,48-7,01 (м. 5Н) - СНаром.; 6,40 (т, 1Н) - -фурил; 6,35 (д, 1Н) - -фурил; 4,81 (с, 2Н) 7 1 3 N CH2; 4,55 (д, 2Н) - CH2NH; 3,38 (с, 3Н) - N CH3; 2,95 (с, 3Н) - N CH3. Приклад 2. Вивчення діуретичної дії отриманої сполуки проводили на білих щурах за методом Берхіна Є.Б. [Берхин Е.Б. Методы изучения действия новых химических соединений на функцию почек // Хим.-фарм. журн.-1977. - Т. 11. - № 5. - С. 3-11]. Як еталон порівняння 2 UA 78750 U 5 10 використовували гідрохлортіазид в дозі 25 мг/кг. Сполуку, що заявляється, вводили в дозі 30 мг/кг. Приклад 3. Протизапальна активність вивчалась на білих щурах на моделі гострого асептичного набряку, викликаного субплантарним введенням в задню лапку щура 0,1 мл 1 % розчину карагеніну (Тринус Ф.П., Клебанов В.М., Мохарт Н.А. Методы скрининга и фармакологического изучения противовоспалительных, анальгезирующих и жаропонижающих средств. Метод, рекомендации. - К.: Здоров'я, 1974.-27 с). Як еталон порівняння використовували диклофенак, анальгін в дозах 8 та 25 мг/кг відповідно. Дані діуретичної та протизапальної активностей сполуки, що заявляється, а також еталонів порівняння наведені в таблиці. Таблиця Діуретична та протизапальна дії сполуки, що заявляється та еталонів порівняння № з/п Доза, мг/кг Сполука, що заявляється Гідрохлортіазид Диклофенак Анальгін 1 2 3 4 15 Сполука 30 25 8 25 Діуретична активність, % 2 год. 4 год. 172,4 168,2 150,5 165,6 Протизапальна активність, % 2 год. 4 год. 48,5 46,6 42,9 39,7 Як видно з наведених в таблиці даних, сполука, що заявляється, за показником діуретичної дії на 21,9 % (через 2 год.) та на 2,6 % (через 4 год.) активніше за гіпотіазид. За протизапальною дією сполука, що заявляється, на 5,6 % активніше за диклофенак та на 6,9 % випереджає анальгін. Таким чином, наведені вище дані свідчать про те, що після фармакологічних досліджень сполука, що заявляється, може бути використана як діуретичний та протизапальний засіб в медичній практиці. 20 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ N1-[8-(фypил-2)-мeтилaмiнoтeoфiлінiл-7-eтaнoїл]-N4-фeнiлтioceмикapбaзид формули: O HN O N N O N H S NH NH N N O 25 , який виявляє діуретичну та протизапальну дії. Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3