Спосіб прогнозування інтраопераційної крововтрати при радикальній нефректомії у хворих з нирково-клітинним раком після емболізації ниркових артерій за допомогою променевих біомаркерів

Реферат: Спосіб прогнозування крововтрати під час нефректомії у хворих з нирково-клітинним раком після емболізації ниркових артерій включає оцінку мікро- та макроваскуляризації злоякісної пухлини. До та після емболізації проводять магнітно-резонансну томографію черевної порожнини, за допомогою променевих біомаркерів визначають кількісний параметр дифузійнозважених зображень - вимірюваний коефіцієнт дифузії та на основі зміни його значення, що відображає ступінь ішемічних змін у тканинах пухлини, прогнозують об'єм інтраопераційної крововтрати. UA 120856 U (12) UA 120856 U UA 120856 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до галузі медицини, зокрема урології, і може бути застосована для передбачення крововтрати під час оперативного лікування нирково-клітинного раку (НКР) після селективної емболізації ниркових артерій (ЕНА). На сьогоднішній день нирково-клітинний рак становить близько 3,7 % усіх злоякісних пухлин у дорослих і понад 90 % - усіх новоутворень нирки. Згідно з бюлетенем Національного КанцерРеєстру України, протягом останніх років показники захворюваності та смертності при НКР знаходяться на стабільно високому рівні та мають тенденцію до зростання. Так, в 2014 році в Україні грубі показники захворюваності та смертності при НКР становили 11,3 (14,0 у чоловіків і 9,0 у жінок) та 5,3 (7,5 у чоловіків і 3,4 у жінок), а у 2015 році - 11,7 (15,0 у чоловіків і 8,8 у жінок) та 5,1 (7,3 у чоловіків і 3,2 у жінок) на 100 тис. населення відповідно [Федоренко З.П., Михайлович Ю.Й., Гулак Л.О., Рак в Україні, 2014-2015. Бюл. нац. канцер-реєстру України. №17. Київ. 2015. С. 56-57]. Попри появу альтернативних методів лікування локалізованого та місцево-поширеного НКР «золотим стандартом» все ще залишається нефректомія. Впродовж останнього десятиріччя емболізація ниркової артерії застосовується при підготовці до хірургічного втручання хворих із НКР значних розмірів чи/та гіперваскуляризацією пухлини. Основними перевагами проведення ЕНА перед нефректомією є зменшення розмірів пухлинного тромбу (що полегшує його хірургічне видалення), зменшення крововтрати під час оперативного втручання, полегшення дисекції тканин внаслідок їх едеми. ЕНА зазвичай проводять за 7-10 днів до хірургічного втручання [Wein J. Alan, Louis R. Kavoussi, Alan W. Partin. Campbell-WalshUrology, llth Edition., Elsevier, 2016, P. 1414-1416]. Негативною стороною ЕНА є постінфарктний синдром у вигляді 3 болю в здухвинній ділянці, нудоти та гарячки, який спостерігається у /4 хворих. Окремі автори відзначають значну крововтрату під час нефректомії після виконаної ЕНА, вірогідно внаслідок вторинного набряку інфарктованих ниркових тканин. Літературні дані щодо ефективності ЕНА, виконаної при підготовці хворих із НКР до нефректомії, часто є суперечливими, зокрема стосовно об'єму інтраопераційної крововтрати та гемотрансфузій, операційного часу, ускладнень та виживаності [Zelens'kyI, R. О. Evaluation of vascular bed before and after embolization of renal artery for renal cancer. Klinichna Khirurhiia, 2015, № 1, P. 32-34]. Так, за результатами Schwartz та співавторів, оціночна інтраопераційна крововтрата при виконанні радикальної нефректомії у хворих із НКР після ЕНА при середньому розмірі пухлини 11,2 см значно варіювалась в межах 100-5000 мл [Schwartz, Michael J., Eric В. Smith, David W. Trost, and E. Darracott Vaughan. Renal Artery Embolization: Clinical Indications and Experience from over 100 Cases., BJU International, 2007, N 4, Vol. 99, P. 881-886]. В іншому нещодавньому дослідженні, проведеному на чолі з Ramaswamy, було встановлено, що об'єм гемотрансфузій після радикальної нефректомії у хворих із НКР при виконаній тотальній ЕНА також був варіабельним і складав від 222 до 1050 мл [Ramaswamy S.Raja, Michael D. Darcy. Arterial Embolization for the Treatment of Renal Masses and Traumatic Renal Injuries.,Techniques in Vascular & Interventional Radiology, 2016, N 3, Vol.19, P. 203-210]. Водночас, за даними інших авторів, середні об'єми ОІК та інтраопераційних гемотрансфузій складали всього 300 мл та 250 мл відповідно [Jaganjac Suad, L. Schefe, EdinAvdagic, HajrudinSpahovic, Mustafa Hiros. Preoperative Kidney Tumor Embolization as Procedure for Therapy of Advanced Kidney Cancer. Journal of the Society for Medical Informatics of Bosnia&Herzegovina, 2014, N 5, Vol. 22, P. 302-305]. На даний момент не існує методу, який би з достатньою точністю дозволив прогнозувати інтраопераційну крововтрату у хворих з НКР після ЕНА, що, в свою чергу, дало б можливість оптимізувати підготовку до операції та післяопераційного періоду, визначати покази до повторної емболізації. В останні роки увага дослідників сфокусована на вивченні можливостей застосування біомаркерів магнітно-резонансної томографії (МРТ) і, зокрема, її модальності дифузійно-зважених зображень (ДЗЗ), які являють собою послідовність МРТ, при проведенні якої використовуються сильні біполярні градієнти для посилення чутливості до термічно індукованого броунівського руху молекул водню, що дозволяє вимірювати молекулярну дифузію в тканинах in vivo, що важливо для поглибленої характеристики пухлинного вогнища, в тому числі, для відображення його кровопостачання, для оцінки ефективності артеріальної емболізації при лікуванні доброякісних і злоякісних пухлин, таких, як фіброміома та лейоміома матки, гепатоцелюлярний рак, рак молочної залози. Проте усі проведені дослідження були спрямовані на оцінку результатів ефективності артеріальної емболізації, виконаної лише для паліації захворювання (подальше оперативне лікування не виконувалось), в жодному з них не проводилось передбачення ефективності артеріальної емболізації, виконаної як підготовка до оперативного втручання [Noda Yoshifumi, Masayuki Kanematsu, Satoshi Goshima, Hiroshi Kondo, Haruo Watanabe. Prediction of Early Response to Uterine Artery Embolization in Fibroids: Value of MR Signal Intensity Ratio., Magnetic Resonance Imaging, 2015, N 1, Vol. 33, P. 51-55]. 1 UA 120856 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В зв'язку з наведеними даними тому не виникає сумніву у необхідності розробки способу, який би дозволив прогнозувати інтраопераційну крововтрату у хворих з НКР після ЕНА, а також встановлювати покази до повторної ЕНА у зв'язку з неефективністю попередньої. Найближчим аналогом пропонованої корисної моделі є спосіб прогнозування післяопераційного перебігу пухлинного процесу у хворих із нирково-клітинним раком шляхом обрахування прогностичного та поправочного коефіцієнтів на основі таких клінікопатоморфологічних ознак, як варіант будови судин нирки, кількість артерій третього порядку, які кровопостачають пухлинний вузол, питома вага мікроциркуляторного русла, наявність аневризматичних вип'ячувань стінок мікросудин пухлини, зрілість сполучнотканинних структур в їх стінці, наявність інвазії мікросудин чи/і пухлинних емболів в їх просвіті [Патент РФ № 2238028 С2, МПК А61В5/00, опубл. 20.10.2004]. Спільною ознакою найближчого аналога та корисної моделі, що заявляється, є оцінка мікрота макроваскуляризації злоякісної пухлини, що є одним з ключових факторів у розвитку інтра- та післяопераційної кровотечі, але найближчий аналог не дозволяє прогнозувати об'єм інтраопераційної крововтрати при відкритій нефректомії, що є одним з ключових факторів при підготовці хворого до хірургічного лікування. В основу корисної моделі поставлена задача створити спосіб прогнозування інтраопераційної крововтрати у хворих з НКР після проведеної ЕНА за допомогою променевих біомаркерів, що дозволить оцінити ефективність проведеної ЕНА, оптимізувати підготовку до оперативного втручання та встановлювати покази до повторної емболізації. Поставлена задача вирішується тим, що у способі прогнозування крововтрати під час нефректомії у хворих з НКР після ЕНА, що включає оцінку мікро- та макроваскуляризації злоякісної пухлини, згідно з корисною моделлю, до та після емболізації проводять магнітнорезонансну томографію черевної порожнини, за допомогою променевих біомаркерів визначають кількісний параметр дифузійно-зважених зображень - вимірюваний коефіцієнт дифузії (ВКД) та на основі зміни його значення, що відображає ступінь ішемічних змін у тканинах пухлини, прогнозують об'єм інтраопераційної крововтрати. Корисна модель базується на дослідженні, яке дозволяє вперше прогнозувати інтраопераційну крововтрату під час хірургічного лікування та виокремлювати хворих із показами до повторної ЕНА неінвазивним методом за допомогою аналізу дифузійно-зважених зображень МРТ та показників вимірюваного коефіцієнта дифузії у пацієнтів з нирково-клітинним раком і проводити оцінку ефективності емболізації ниркових артерій. На основі кольорових ВКД-карт визначають вимірюваний коефіцієнт дифузії - кількісний параметр, який вираховують з дифузійно-зважених зображень і використовують для оцінки ступеня дифузії у здорових та уражених тканинах нирки, що дозволяє оцінити ступінь ішемічних змін, які відбуваються внаслідок емболізації ниркових артерій, і прогнозувати інтраопераційну крововтрату під час відкритої нефректомії. Вимірюваний коефіцієнт дифузії обчислюється з кольорових ВКД-карт, що автоматично генеруються на робочій станції МРТ на основі аналізу дифузійно-зважених зображень. В основу пропонованого способу покладений аналіз дифузійно-зважених зображень, що являють собою МРТ-модальність, яка використовує сильні біполярні градієнти для посилення чутливості до термічно індукованого броунівського руху молекул водню, що дозволяє вимірювати молекулярну дифузію в тканинах нирки in vivo. У даний час майже всі клінічні системи МРТ (1,5Т і 3Т) мають можливість виконання модальності дифузійно-зважених зображень на додаток до морфологічної та анатомічної візуалізації. Спосіб здійснюють таким чином. Хворим із НКР в той самий чи за 1 день перед селективною ЕНА виконують МРТ абдомінальної ділянки за допомогою 1,5Т сканера з використанням восьмиканальної котушки. Для обстеження сечостатевої системи дифузійно-зважені зображення виконують в осьовій площині при "вільному диханні" або з використанням "дихального тригера" на додаток до звичайних послідовностей МРТ, з додатковим часом приблизно 4-10 хв. Дифузійно-зважені зображення отримують до введення контрастних речовин, за допомогою одномоментної ехопланарної послідовності зображень з технікою паралельної візуалізації та насичення жиру протягом однієї затримки дихання. Застосовують протокол сканування, який включає наступні послідовності: 1) корональні Т2-зважені одномоментні швидкі спінові ехо, час повтору (RT) = 2625 мс, час ехо (ТЕ)=90 мс, кут повороту=90°, поле зору = 4040 см, матриця = 200192 , із затримкою дихання; 2) осьові 2D швидкі зображення з використанням жирового насичення, TR=4,1 мс, ТЕ=1,8 мс, кут повороту - 90°, поле зору = 4040 см , матриця - 224320; 2 UA 120856 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3) осьові ДЗЗ з наступними параметрами: TR=12000 мс, ТЕ=90 мс, поле зору = 4040 см; матриця = 200192; NEX=3; пропускна здатність = 250 кГц, напрямок дифузії = зріз, товщина 2 зрізу = 6,0 мм, міжсканувальний розрив = 1,0 мм з б-показником = 0,800 мм /с, час дослідження = 17 с; ДЗЗ проводять до введення контрастних речовин, за допомогою одномоментної ехопланарної послідовності зображень з технікою паралельної візуалізації та насичення жиру протягом однієї затримки дихання; 4) осьові ТІ-зважені швидкі градієнтні повторювані подвійні, TR=130 мс, ТЕ=2,1 мс і 4,3 мс, кут повороту = 70°, поле зору = 4343 см, матриця = 320192, із затримкою дихання; 5) осьові Т2-зважені швидко-відновлювальні спінові ехо, TR=8750 мс, ТЕ=78 мс і 132 мс, кут повороту = 90°, поле зору = 4444 см, матриця = 384192; 6) сагітальні Т2-зважені одномоментні швидкі спінові ехо, TR=1760 мс, ТЕ=87,4 мс, кут повороту = 90° , поле зору = 3737 см, матриця = 384256; 7) осьові 3D жиронасичувальні ТІ-зважені градієнтні ехо (LAVA), TR=4,5 мс, ТЕ=2,2 мс, кут повороту = 15°, поле зору = 3838 см, матриця = 32092, під час і після введення гадобенатдимеглуміну (Мультиханс) у дозі 0,1 ммоль/кг маси тіла у вигляді болюсних ін'єкцій протягом 20 с між кожним подихом. Середня тривалість МРТ обстеження - 35 хвилин. Селективну ЕНА виконують під флюороскопічним контролем за наступною відомою методикою (Zelens'kyI, 2015). Під місцевою анестезією 0,5% новокаїну за Селдінгером пунктують праву променеву артерію, після чого в неї вставляють інтродюсер (6 Fr). Катетером типу "МР" проводять селективну ангіографію правої ниркової артерії контрастом Ультравіст-370 (80 мл). Після цього почергово в ниркову артерію вводять одну спіраль "COOK" та три спіралі типу Гіантурко (усі спіралі МРТ-сумісні), досягаючи тотальної ЕНА. Після ЕНА на ділянку пункції накладають тиснучу пов'язку на 6 годин. Середня тривалість процедури - 120 хв. Через 7 днів після селективної ЕНА проводять МРТ обстеження, яке з метою зменшення фінансових та часових витрат включає лише дві послідовності: аксіальні Т2-зважені одномоментні швидкі спінові ехо (coronal T2-weighted singleshotfastspinecho - SSFSE) та ДЗЗ з ідентичними до вказаних вище параметрами. Середня тривалість повторного МРТ обстеження 10 хвилин. Для обчислення вимірюваного коефіцієнта дифузії пухлини встановлюють область зацікавлення на ВКД-карті над ділянкою новоутворення, ретельно повторюючи його контури, після чого проводять виміри. При наявності негомогенного сигналу від пухлини чи зон некрозу область зацікавлення встановлюють над ділянкою із найменшим значенням вимірюваного коефіцієнта дифузії. На основі зміни значення ВКД, що відображає ступінь ішемічних змін у тканинах НКР, прогнозують об'єм інтраопераційної крововтрати. Для створення способу та підтвердження його ефективності проводили дослідження (на базі кафедри урології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, Медичного центру «Євроклінік», м. Львів, відділення інтервенційної радіології Комунальної міської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги м. Львова, Центру ендоурології Клінічної лікарні Львівської залізниці) у дорослих хворих із нирково-клітинним раком, віком від 52 до 70 років, середній вік складав 62±6,3 роки, яким проводили ЕНА із подальшою відкритою нефректомією. Контрольну групу склали здорові волонтери без ниркової патології за даними клінічних та променевих досліджень віком від 38 до 50 років (середній вік 48,2±1,8 роки). Визначення об'єму інтраопераційної крововтрати (ОІК) при відкритій нефректомії проводили за наступною методикою: приймали, що 1 мл крові важить близько 1 грама; зважували просякнуті кров'ю тампони, віднімаючи відповідну за кількістю масу сухих тампонів; при зважуванні ємностей для відсмоктаної крові віднімали масу їх порожніх; оцінювали об'єм крові, що потрапила на хірургічні простирадла, під тіло хворого тощо; враховували використаний об'єм розчину для іригації та віднімали його від загального об'єму ЮК. Отримані у ході дослідження дані свідчать, що у хворих основної групи після ЕНА, у яких не виникала потреба у гемотрансфузії в післяопераційному періоді, середнє значення ВКД статистично достовірно (р