Комбінований лікарський засіб на основі екстракту вилочкової залози

1. Комбінований лікарський засіб на основі екстракту вилочкової залози, що містить натрію хлорид і розчинник, який відрізняється тим, що екстракт вилочкової залози і натрію хлорид застосовують у вигляді ліофілізату, а як розчинник використовують трилон Б, фосфатний буфер, 3 28291 4 поліетиленоксид молекулярної маси 1500 - 5,0 %, при співвідношенні 1-2:100 гентаміцин - 0,3 % [6]. ліофілізату і розчинника Поставлена задача вирішується тим, що Відомий спосіб лікування діабетичної фармацевтична композиція, згідно з корисною ретинопатії шляхом парабульбарного (місцевого) моделлю, як фосфатний буфер містить суміш введення препарату "Лаферон" (рекомбінатний натрію фосфорнокислого двозаміщеного 12інтерферон α-2б) в дозі 106 міжнародних одиниць водяного і фосфорнокислого однозаміщеного 2протягом 10-15 днів [7]. водяного. Відомий спосіб одержання лікарської форми Поставлена задача вирішується також тим, що препарату "Вілозен" з вилочкової залози шляхом фармацевтичну композицію, згідно з корисною гомогенізації вилочкової залози великої рогатої моделлю, використовують як назальні краплі, очні худоби, центрифугування гомогената, діалізу краплі. надосадової рідини, концентрування діалізату Технічний результат, якого досягають при ліофілізацією, його розчинення, фільтрації і здійсненні корисної моделі, полягає у досягненні повторної ліофілізації, що включає заморожування комплексного впливу на уражені органи і тканини, і сублімацію [8]. тривалого терміну зберігання, внаслідок чого Відомий спосіб одержання імуномодулюючого розширюється спектр специфічної активності, засобу, що включає обробку сировини з тимуса забезпечується хімічна стабільність, ссавців, центрифугування, очищення мікробіологічна чистота і біологічна активність супернатанту, очищення і наступне ліофільне протягом 28 діб після розкриття препарату, сушіння цільового продукту [9]. зручність застосування. Найбільш близьким до заявляємого є Наводимо конкретні приклади здійснення лікарський засіб "Вілозен", що містить екстракт корисної моделі. вилочкової залози 0,02 г. Препарат стимулює Приклад 1. проліферацію і диференціацію Т-лимфоцитів, У підігрітій воді для ін'єкцій розчиняють проявляє імуномодулюючі властивості, пригнічує розраховані кількості ніпазола, ніпагіна, натрію утворення реагінів і розвиток гіперчутливості фосфорнокислого двозаміщеного 12-водяного, сповільненого типу. Засіб застосовується натрію фосфорнокислого однозаміщеного 2інтраназально при алергічних захворюваннях водяного, трилона Б і полівінілпіролідона. Об'єм верхніх дихальних шляхів: поліноз, інфекційнорозчину доводять до необхідного кількістю води алергічний риносинусит [10]. для ін'єкцій, що залишилася, фільтрують через До причин, що перешкоджають у прототипі та мембранні фільтри 0,45 мкм і 0,22 мкм, аналогах одержанню технічного результату, якого розливають у скляні флакони по 10 мл і досягають у заявляємої корисної моделі, слід укупорюють. Стерилізацію флаконів з розчином віднести те, що якісний та кількісний склад їх проводять насиченим паром при температурі компонентів не дозволяє досягти комплексного 121°С протягом 15 хвилин. впливу лікарського засобу на уражені органи і У флакон з ліофілізованим екстрактом тканини, тривалого терміну зберігання, внаслідок вилочкової залози і натрію хлоридом (0,1 г) чого розширюється спектр специфічної активності, додають 10 мл розчиннику, вміст перемішують. забезпечується хімічна стабільність, Розчин після розкриття зберігає біологічну мікробіологічна чистота і біологічна активність активність, мікробіологічну чистоту і хімічну протягом 28 діб після розкриття препарату, стабільність протягом 28 доби. зручність застосування. Заявляємий засіб має таке співвідношення В основу корисної моделі поставлена задача компонентів, мас. %: створення лікарського засобу шляхом такого трилон Б 0,005 якісного та кількісного підбору компонентів, який фосфатний буфер до рН 4,8-8,0 би забезпечив комплексний вплив на уражені полівінілпіролідон 0,2 органи і тканини, тривалий термін зберігання, ніпагін 0,01 внаслідок чого розширюється спектр специфічної ніпазол 0,001 активності, забезпечується хімічна стабільність, при співвідношенні мікробіологічна чистота і біологічна активність 1:100 ліофілізату і розчинника протягом 28 діб після розкриття препарату, Приклад 2. зручність застосування. У підігрітій воді для ін'єкцій розчиняють Поставлена задача вирішується тим, що розраховані кількості ніпазола, ніпагіна, натрію фармацевтична композиція, що містить екстракт фосфорнокислого двозаміщеного 12-водяного, вилочкової залози, натрію хлорид і розчинник, натрію фосфорнокислого однозаміщеного 2згідно з корисною моделлю, екстракт вилочкової водяного, трилона Б і полівінілпіролідона. Об'єм залози і натрію хлорид застосовують у вигляді розчину доводять до необхідного кількістю води ліофілізату, а як розчинник використовують трилон для ін'єкцій, що залишилася, фільтрують через Б, фосфатний буфер, полівінілпіролідон, ніпагін, мембранні фільтри 0,45 мкм і 0,22 мкм, ніпазол при такому співвідношенні компонентів, розливають у скляні флакони по 10 мл і мас. %: укупорюють. Стерилізацію флаконів з розчином трилон Б 0,005-0,1 проводять насиченим паром при температурі фосфатний буфер до рН 4,8-8,0 121°С протягом 15 хвилин. полівінілпіролідон 0,2-10 У флакон з ліофілізованим екстрактом ніпагін 0,01-0,5 вилочкової залози і натрію хлоридом (0,1 г) ніпазол 0,001-0,2 5 28291 6 застосуванні відновлюються фізіологічні додають 10 мл розчиннику, вміст перемішують. механізми регіонарного імунітету. "Вілозен" Розчин після розкриття зберігає біологічну випускається у виді ліофілізованого порошку в активність, мікробіологічну чистоту і хімічну ампулах. Показаннями до застосування є алергійні стабільність протягом 28 доби. захворювання верхніх дихальних шляхів: полінози, Заявляємий засіб має таке співвідношення інфекційно-алергійні риносинусити. компонентів, мас. %: Безпосередньо перед застосуванням в ампулу з трилон Б 0,03 препаратом додають 2 мл ізотонічного розчину фосфатний буфер до рН 4,8-8,0 натрію хлориду чи кип'яченої води. Розчин полівінілпіролідон 1,0 використовують протягом доби. Розчин препарату ніпагін 0,18 "Вілозен" закапують 5-7 крапель у кожну половину ніпазол 0,02 носа 5 разів добу. Курс лікування становить 14-20 при співвідношенні 1:100 днів. При необхідності курс повторюють. ліофілізату і розчинника Визнання істотної ролі імунних механізмів у Приклад 3. патогенезі діабетичної ретинопатії стало У підігрітій воді для ін'єкцій розчиняють підставою для дослідження клінічної ефективності розраховані кількості ніпазола, ніпагіна, натрію препарату "Вілозен" в комплексній терапії хворих з фосфорнокислого двозаміщеного 12-водяного, діабетичною ретинопатією. "Вілозен" натрію фосфорнокислого однозаміщеного 2застосовували протягом 10-12 днів місцеве у виді водяного, трилона Б і полівінілпіролідона. Об'єм плівок, що приготовлені ex tempore шляхом розчину доводять до необхідного кількістю води просочування гемостатичної губки 1 % розчином для ін'єкцій, що залишилася, фільтрують через препарату з наступним заглибленням у мембранні фільтри 0,45 мкм і 0,22 мкм, кон'юнктивальний мішок. Виявлено, що розливають у скляні флакони по 5 мл і застосування препарату "Вілозен" в комплексній укупорюють. Стерилізацію флаконів з розчином терапії хворих з діабетичною ретинопатією сприяє проводять насиченим паром при температурі істотному поліпшенню клінічних показників, 121°С протягом 15 хвилин. нормалізації факторів системного і місцевого У флакон з ліофілізованим екстрактом імунітету, стабілізації зорових функцій, вилочкової залози і натрію хлоридом (0,1 г) запобігаючи прогресування діабетичної додають 5 мл розчиннику, вміст перемішують. ретинопатії. Проведений аналіз літературних Розчин після розкриття зберігає біологічну даних свідчить про можливість розширення активність, мікробіологічну чистоту і хімічну спектра дії препарату "Вілозен" при застосуванні стабільність протягом 28 доби. відповідних лікарських форм. Препарати у формі Заявляємий засіб має таке співвідношення очних і назальних крапель на основі екстракту компонентів, мас. %: вилочкової залози до теперішнього часу поки трилон Б 0,1 відсутні, що можна пояснити труднощами фосфатний буфер до рН 4,8-8,0 одержання стабільних водяних розчинів з полівінілпіролідон 10 необхідним терміном зберігання не тільки в ніпагін 0,5 герметичному упакуванні, але й після його ніпазол 0,2 розкриття. при співвідношенні 2:100 Доцільним є розробка імуномодулюючих очних ліофілізату і розчинника В теперішній час основною тенденцією в і назальних крапель на основі екстракту лікуванні і профілактиці ряду захворювань є ранній вилочкової залози для лікування алергійних початок активної імунокорегуючої терапії. До захворювань верхніх дихальних шляхів, а також імунотропних препаратів центральної регуляції комплексної терапії діабетичної ретинопатії. Саме імуногенеза відносяться препарати тимуса. Вони це визначило завдання, що поставлене у корисної підвищують кількість Т-лімфоцитів і їхню моделі. функціональну активність, сприяють Існуючий препарат "Вілозен" розбавляють трансформації незрілих Т-клітин у зрілі, ізотонічним розчином натрію хлориду чи стимулюють розпізнавання тимусзалежних кип'яченою водою і зберігають не більш 1 доби. антигенів, активують фактори резистентності Перевагою заявляемого препарату є тривалий організму і процеси регенерації тканин. Відомі термін зберігання після розкриття. Заявляємий препарати з тимуса тварин випускаються препарат містить у своєму складі флакон з промисловістю переважно в ін'єкційній формі, що ліофілізованим екстрактом вилочкової залози та обмежує й ускладнює їх застосування. натрію хлоридом і флакон з розчинником. У Одним із широко використовуваних препаратів флакон з ліофілізатом додають розчинник, вміст тимуса є "Вілозен" (низькомолекулярний екстракт перемішують. Отриманий розчин зберігає тимуса великої рогатої худоби). Препарат має біологічну активність, мікробіологічну чистоту і митогенну дію на Т-лімфоцити, стимулює їхню хімічну стабільність протягом 28 діб. проліферацію і диференціровку, пригнічує Досліджено хімічну стабільність розчину утворення реагінів (імуноглобулін Е), а також заявляемого препарату після розкриття протягом розвиток гіперчутливості уповільненого типу, 28 діб. Якісний контроль здійснювали візуально володіє мембранстабілізуючою активністю. переглядом зразків препарату для оцінки Стимулює продукцію імуноглобулінів М и G. прозорості і кольоровості розчинів (відсутність Здатний впливати на деякі імунорегуляторні суспензії, ополесценції чи осаду нерозчинних функції, активуючи Т-супресори. При його часток), відсутність механічних включень. 7 28291 8 Кількісний аналіз здійснювали методами З метою забезпечення мікробіологічної абсорбційної спектрофотометрії, чистоти препарату досліджені консерванти аргентометричного титрування. Встановлено, що наступних класів сполук) (таблиця 2): показники якості заявляємого препарату: - четвертинні амонієві сполуки (бензалконія прозорість, кольоровість, рН розчину, кількісний хлорид 0,005-0,01 %, декаметоксин 0,01 %), вміст біологічно активних речовин екстракту - галогенізовані спирти (хлорбутанол 0,5 %), вилочкової залози (пептиди, нуклеотиди, - бігуаніди (хлоргексидина біглюконат 0,005амінокислоти) і консервантів, осмолярність, 0,01 %), відповідають вимогам АНД. Таким чином, розчин ефіри пара-оксибензойної кислоти препарату зберігає хімічну стабільність протягом (метилпарабен 0,1-0,2 %, пропилпарабен 0,02-0,05 28 діб. %) і їхнє сполучення, Були проведені дослідження з вибору складу - органічні сполуки ртуті (тіомерсал 0,001-0,02 допоміжних речовин, що забезпечують високу %). біологічну активність і стабільність препарату. Допоміжні речовини введені до складу препарату з Показники якості свіжоприготованих розчинів з екстрактом ви метою їхнього застосування як офтальмологічної практиці, так і інтраназально. Крім того, одночасне застосування двох шляхів введення препарату дає Прозорість Кольоровість можливість підсилити його ефективність як Консерванти розчину розчину п місцеве, так і системно. Встановлено, що оптимальне значення рН (5,5-7,0) препарату досягається з застосуванням фосфатного буферного розчину (таблиця 1). Боратний буфер сумісен з екстрактом вилочкової залози, однак негативно впливає на транспортну функцію війок миготливого епітелію. Ацетатний буфер для даного препарату непридатний, оскільки його максимальна буферна ємність знаходиться в кислій області рН, у якій не зберігається стабільність препарату. Недотримання заявляемого значення рН розчинника приводить до втрати хімічної стабільності екстракту вилочкової залози, зниженню активності. Бензалконія хлорид Завись Декаметоксин Завись Хлорбутанол Хлоргексидин біглюконат Метилпарабен (ніпагін) Пропилпарабен (ніпазол) Тіомерсал Прозорий Завись не відповідає еталону не відповідає еталону відповідає еталону не відповідає еталону Прозорий відповідає еталону Прозорий відповідає еталону Прозорий відповідає еталону Встановлено, що бензалконія хлорид, декаметоксин, хлоргексидина біглюконат хімічно Таблиця 1 несумісні з екстрактом вилочкової залози. Хлорбутанол для даного Залежність показників якості екстракту вилочкової залози зпрепарату непридатний, оскільки його значення рН буферними розчинами від рН середовища при готуванніоптимальне розчинів. середовища знаходиться в інтервалі від 2,0 до 5,0, що не відповідає інтервалу рН, що забезпечує Кількісний вміст в одному контейнері Прозорість Кольоровість стабільність препарату. Склад препарату, що Буферні розчини рН нуклеотидів і розчину розчину включає пептидів, мг відповідав вимогам до очних тіомерсал, нуклеозидів, мг та назальних лікарських форм. Однак, при виборі відповідає Фосфатний 5,5 Прозорий 14,6 як 0,22 необхідно сполуки ртуті консерванту еталону враховувати її алергізуючі властивості й токсичний відповідає вплив на навколишнє середовище. 0,22 6,0 Прозорий 14,6 еталону Виявлено, що оптимальними консервантами є відповідає ефіри пара-оксибензойної кислоти (ніпагін, 6,5 Прозорий 14,6 0,22 еталону ніпазол). Екстракт вилочкової залози хімічно відповідає сумісен з 14,6 даними речовинами. Найбільша 7,0 Прозорий 0,22 еталону ефективність їхньої антимікробної дії відповідає спостерігається при рН середовища 2,0-8,0, що Боратний 5,5 Прозорий 15,2 0,22 еталону відповідає інтервалу рН, що забезпечує відповідає стабільність 15,2 препарату. Ці речовини мають малу 6,0 Прозорий 0,22 еталону токсичність. відповідає Була визначена оптимальна концентрація 6,5 Прозорий 15,2 0,22 еталону консервантів: ніпазол та ніпагін. При їх відповідає використанні в кількостях менш заявляємих 7,0 Прозорий 15,2 0,22 еталону значень порушується мікробіологічна чистота препарату, а при збільшенні кількості консервантів більш заявляємих значень з'являється негативний Поряд з буферними агентами в препарат ефект подразнення слизової оболонки. введений полівінілпіролідон. Полівінілпіролідон Дослідження ефективності антимікробних забезпечує збільшення біодоступності, зменшує консервантів у заявляємому препараті проводили роздратування ока і слизуватої носа, викликане відповідно державної фармакопеї України (ДФУ). активними речовинами, виявляє пролонгуючу дію. 9 28291 10 Розчинений препарат контамінували суспензією функціональну активність Т-лімфоцитів у відповідь монокультури мікроорганізмів, забезпечуючи на антигенну стимуляцію. Порівняльний аналіз мікробне навантаження 105-106 КУО в 1 мл зразка. заявляемого препарату з відомим Контаміновані зразки ретельно перемішували для імуномодулятором показав, що по ефективності забезпечення рівномірного розподілу він не поступається лікарському засобу "Вілозен" мікроорганізмів і зберігали протягом 28 діб при "Біофарма" (таблиця 4). температурі від 20°С до 25°С в захищеному від світла місці. Від кожного випробуваного зразка відбирали проби безпосередньо після контамінації Вплив заявляємого препарату на інтенсивність Тчерез 6 год., 24 год., 7, 14 і 28 діб і робили висіви на густі живильні середовища для визначення лімфоцитами периферичної крові людини в умовах іму числа життєздатних клітин бактерій і грибів в 1 мл зразку. Гід Гідрокортизон 50 Показники Контроль Критерієм оцінки ефективності консерванту заявл мкг/мл служить зменшення числа життєздатних клітин Т-лімфоцити, % 60,30±2,48 41,6±2,33* 6 мікроорганізмів у препараті за визначений період Примітки: часу після його контамінації. Результати * - вірогідність розходження даних стосовно контролю (р