Фармацевтична композиція для лікування і/або профілактики розрідження кістки і спосіб лікування і/або профілактики розрідження кістки у ссавців

1. Фармацевтическая композиция для лече ния и/или профилактики разрежения кости, вклю чающая фармацевтически эффективное коли чество алендроната в фармацевтически прием лемом носителе отличающаяся тем, что она со держит достаточное количество буфера для под держания рН композиции в диапазоне значений от 2 до 8 и комплексообразующий агент для пре дотвращения осаждения алендроната. 2 Фармэцеатическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что является жидкостью. 3. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что упомянутая жидкость представляет собой сироп. 4 Фармацевтическая композиция по п. 2, отли чающаяся тем. что упомянутая жидкость предс тавляет собой водный раствор. 5 Фармацевтическая композиция по п. 1, отли чающаяся тем, что представляет собой поро шок, готовый для дальнейшего разведения. 6. Фармацевтическая композиция по п 5 отли чающаяся тем, что она растворена в воде. 7. Фармацевтическая композиция по п. 1, отли чающаяся тем, что алендронат присутствует в количестве 0,0005-0,5 г/г композиции. 8 Фармацевтическая композиция по п 1, отли чающаяся тем, что упомянутый фармацевтичес ки приемлемый носитель предсгавляет собой очищенную воду. 9 Фармацеатическая композиция по п 1, отли чающаяся тем, что упомянутый буфер представ ляет собой цитрат натрия/лимонную кислоту. 1замещенный тартрат калия, 1-замещенный тарт рат натрия, 1-замещенный фосфат калия и 2-эамещенный фосфат натрия 10 Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что упомянутый буфер присутствует в количестве, которое соответствует молярному коэффициенту соотношения буфер.алендронат от 0,5 до 50 к1. 11. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что комплекссобразующий агент представляет собой ЭДТА 12 Фармацевтическая композиция по п. 11, отличающаяся тем, что ЭДТА присутствует в соотношении 0.005-2.1 весовых частей на одну весовую часть алендроната. 13. Фармацевтическая композиция по п. 1, отли чающаяся тем, что рН поддерживается в диапа зоне значений от 4 до 6. 14. Фармацевтическая композиция по п. 1, отли чающаяся тем, что представляет собой сироп следующего состава: Алендронат 0,5-10,0 мг Лимонная кислота 1-15 мг Цитрат натрия 5-50 мг Сахароза 10-85% Очищенная вода До объема 1 мл 15 Фармацевтическая композиция по п. 14, отличающаяся тем, что представляет собой сироп следующего состава: Алендронат 0,5-10,0 мг Лимонная кислота 1-15 мг ' Цитрат натрия 5-50 мг Глицерин 5-25% Сахароза 10-40% Сорбит 10-40% Дикая вишня (Wild Cherry) 3 (порошок) 10-200 мг б FDC красный № ЗЗ 0,1-1,0 мг Сорбиновая кислота 0,05-0,2% Очищенная вода До 1 мл 16. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что представляет собой раствор следующего Алендронат 0,5-10,0 мг Цитрат натрия - 5-50 мг Лимонная кислота 1-15 мг Очищенная вода До объема 1 мл О ю О) см 29505 17. Фармацевтическая композиция по п 16, от личающаяся тем, что имеет следующий состав: Алендронат 0,5-10,0 мг Цитрат натрия 5 - 50 мг Лимонная кислота 1 - 15 мг Дикая вишня (Wild Cherry) (порошок)8 10-200 мг FDC красный № 33° 0,1 -1.0 мг Сорбиновая кислота 0,05 - 0,2% Сахарин" 1- 100 мг Пропилен гликоль 5 • 20% Очищенная вода До 1 мл 18 Фармацевтическая композиция по п 1, отличающаяся тем, что представляет собой порошок для разведения следующего состава' Лендронат 2 - 50 мг Сахароза 100- 1000 мг Цитрат натрия 25 - 500 мг Лимонная кислота 5 - 500 мг 19. Способ лечения и/или профилактики разрежения кости у млекопитающих, испытывающих трудности при глотании, который включает перо рапьмое введение фармацевтически эффективной дозы жидкости, отличающийся тем, что вводят жидкость, содержащую фармацевтическую композицию алендроната по п-1 20 Способ по п. 19, отличающийся тем, что упомянутым млекопитающим является человек. 21. Способ по п. 19, отличающийся тем, что упо мянутое разрежение кости связано с остеопороэом и определяется болезнью, возрастом, либо имеет отношение к лечению стероидами, связан ному с ревматоидными заболеваниями, болез нью Педжета или с раком. 22. Способ по п. 19, отличающийся тем, что упомя нутое лечение носит профилактический характер. 23 Способ по п 19, отличающийся тем, что упомянутая жидкость представляет собой сироп. 24. Способ по п. 19, отличающийся тем, что упо мянутая жидкость представляет собой водный раствор. 25. Способ по п 19, отличающийся тем, что упо мянутая жидкость представляет собой водный раствор, полученный из порошка, предназначен ного для разведения. Настоящее изобретение относится, в основном, к использованию пероральных жидких композиций, содержащих алендронат, т.е. к тригидрату однонатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бифосфоновой кислоты для ингибирования процесса резорбции кости у пациентов, у которых затруднено глотание. Кости в нормальном состоянии представляют собой живые ткани, в которых постоянно происходят процессы резорбции и накопления капьция, общим результатом совместного действия которых является поддержание постоянного минерального баланса. Этот двойной процесс известен как "круговорот кальция". В нормально растущих костях уровень отложения минеральных компонентов уравновешивается их резорбцией, тогда как в случае некоторых патологических состояний уровень резорбции костей превышает отложение в них, что происходит, например, при злокачественном перерождении или при первичном гиперпаратиреозе. а также в случае остеопороза. При других патологических состояниях, наоборот, может происходить отложение кальция в нежелательных количествах и участках, что приводит к эктопическому кальцинозу, остеоартриту, образованию камней в почках и мочевом пузыре, к атеросклерозу и деформирующему остозу, или болезни Педжета, в основе развития которых лежит сочетание аномально высокой резорбции кости с последующим высоким уровнем отложения капьция. Алендронат - тригидрат однонатриевой соли 4-амино-1 -гидроксибутилиден-1,1 -бифосфоновой кислоты является средством, направленным на борьбу с разрежением кости при костных заболеваниях, включая остеопороэ, которое описано с точки зрения состава применяемой композиции, способа использования и. синтеза вместе с другими фармацевтически приемлемыми солями а Патентах США №№ 4 922 007 и 5 019 651 (оба принадлежат Мерк). В некоторых ситуациях, в частности, при печении пожилых женщин алендронатом по поводу остеопороза (разрежения кости) или при наличии риска развития остеопороза, пациенты испытывают в то же время трудности при глотании. Однако, в настоящее время алендронат вводится всем пациентам перорально в виде таблеток. Наличие только твердой дозированной формы для перорапьного применения является большим неудобством для тех пациентов, которые не способны легко проглотить таблетку. А такие пациенты могут составлять значительную часть от общего количества больных, принимающих алендронат, поскольку это средство предназначено также для той категории больных, которая включает пожилых женщин. В таких случаях для проведения эффективной терапии с целью оптимального лечебного воздействия на эту категорию больных, желательно иметь усовершенствованную пероральную композицию для преодоления проблем, связанных с глотанием. Настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики разрежения кости у пациентов, имеющих затруднения при глотании, посредством введения упомянутым пациентам фармацевтически эффективного количества алендроната в виде жидкой пероральной композиции. Жидкая пероральнзя композиция может иметь вид сиропа, водного раствора или разведенного в водном растворе порошка алендроната и включает буфер для поддержания рН раствора и комплексообразующий агент для предотвращения образования нерастворимых комплексов алендроната. Пероральная жидкая фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит 29505 фармацевтически эффективное количество алендроната в жидком фармацевтически приемлемом носителе, т.е. в очищенной воде, и буфере, ге цитрат, ДЛИ поддержания значения рН в диапазоне от 2 до 8, предпочтительно от 4 до 6, и комплексообразующий агент, т.е. цитрат или ЭДТА, для ингибирования осаждения алендроната в водной среде Предлагается также упомянутый водный расгеор, содержащий сахар в высокой концентрации, т.е. сироп, который может также содержать необходимые ароматизаторы для соответствия рыночным запросам. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, которая а;слючает подлежащий разведению порошок, содержащий фармацевтически эффективное количество алендроната в фармацевтически приемлемом сухом носителе, при наличии буфера, т е. цитрата, и подходящего для указанного порошка комплексообразугащего агента, причем упомянутый порошок может растворяться е аоде. Пероральные растворы алендроната в виде сиропа, водного раствора или разводимого водным раствором порошка обладают достоинством легкого введения, что делает их более приемлемыми для применения пациентами, имеющими трудности при глотании в случае приема твердых пероральных дозированных форм Порошок, готовый для разведения, обладает дополнительным преимуществом, заключающимся в том, что снижает необходимые для хранения площади в лечебницах, аптеках и на складах. Эти композиции обладают тем дополнительным достоинством, что позволяют титровать нужную дозу. Указанный способ может применяться для лечения людей, а особенности женщин о менопаузе, с помощью эффективного в остеогенном отношении количества алендроната, с целью ингибирования резорбции кости при необходимости такого лечения Такая потребность возникает локально в случаях несрастающегося перелома кости, дефекта костей и т.д. Такая потребность может также появиться при системных костных заболеваниях, таких, как остеопороз, остеоэртрит, болезнь Педжета, остеомаляция, множественная миелома и другие виды рака, при стероидной терапии и связанным с возрастом разрежением костной массы. Термин "ингибирование резорбции кости" в контексте настоящего описания относится к лечению и профилактике разрежения кости, в особенности к ингибированию удаления имеющейся костной массы либо из минеральной фазы и/или из фазы органической основы посредством прямого или непрямого изменения образования или активности остеокласта. Таким образом, термин "ингибитор резорбции кости" в контексте настоящего описания относится к агентам, которые препятствуют разрежению кости посредством прямого или непрямого изменения образования или активности остеокласта и которые могут увеличивать костную массу у пациентоа, подвергающихся такой терапии. Термин "эффективный в остеогенном отношении" в контексте настоящего описания означает то количество, которое способно воздейст вовать на метаболизм в зрелой кости. 8 контексте настоящего описания эффективная в ост (гогенном отношении доза является также и "фармацевтически эффективной". Термин "лечение" или "терапип" в контексте настоящего описания означает (1) введение пациенту алендроната в количестве, достаточном для профилактического действия с целью предупреждения развития ослабленного и/или нездорового состояния и/или (2) введение пациенту алендроната в количестве, достаточном для облегчения или ликвидации болезненного состояния и/или симптомов болезненного и/или ослабленного и/или нездорового состояния. Фармацевтические композиции настоящего изобретения, которые включают алендронат для введения пациентам, включают его в количестве, эффективном а остеогенном отношении, для целей содействия росту мышечной массы, а также фармацевтически приемлемый носитель. Композиции хорошо изготавливаются в сочетании с сухими инертными наполнителями для порошковой формы, такими как сахара, в том числе сахароза и лактоза, крахмал и его производные, целлюлоза и ее производные, камеди, жирные кислоты и их соли. Для жидких композиций приемлемыми жидкими наполнителями/носителями являются очищенная вода и солевой раствор. Ниже приведены примеры других наполнителей и вспомогательных добавок: Растворители : * этанол htглицерин пропиленгликоль Стабилизаторы ЭДТА (этилендиаминтетраацетат) Консерванты бензоат натрия Ісорбиновая кислота метил-п-гидроксибензоат пропил-п-гидроксибензоат , ' Забуферивающие агенты лимонная кислотзУцитрат натрия ? тартрат калия, 1-замещенный тартрат натрия, 1-замещенный фталат калия, 1-замещенный фталат натрия, 1-замещенный фосфат калия, 1-эамещенный фосфат натрия, 2-замещенный Вкусовые добавки сахарин лактоза сахароза фруктоза сорбит аспартам Агенты, повышающие вязкость производные целлюлозы, включающие. гид роксим етил целлюлозу гидроксипропипцеллюлоэу Красители FD & С Синий 2 FD & С Красный 33 Кроме того, необходимо присутствие буфера дли поддержания рН водного раствора в диапазоне 2-8, а предпочтительно 4-6. 29505 Буферная система обычно представляет собой смесь слабой кислоты и ае растворимой соли, например, цитрата натрия/лимонной кислоты; или монокатионную или двукатионную соль двухосновной кислоты, например, тартрат калия, 1-замещенный, тартрат натрия, 1-замещенный; фталат натрия, 1-замещенный, фталат калия, 1эамещенный; фосфат калия, 1-замещенный и фосфат натрия, 2- замещенный. Количество применяемой буферной системы зависит от 1) величины нужного значения рН, и 2) от количества алендронатэ. Как правило, используют такое количество буфера, которое укладывается а молярное соотношение с алендронатом в композиции от 0,5 до SO" 1 для целей поддержания рН в диапазоне значений от 2 до 9 и составляет обычно от 1 до 10 молярных коэффициентов буфера к имеющемуся алендронату Одним из используемых буферов является цитрат натрия/лимонная кислота, содержащий цитрат натрия в диапазоне от 5 до 50 мг на мл и лимонную кислоти в диапазоне от 1 до 15 мг ма мл. В композиции присутствует также комплексообразугощий агент, используемый для предотвращения осаждения алендроната через образование комплекса металла с растворенными ионами металлов, такими как Са, Mg, Fe, AI, Ва, которые могут выщелачиваться из стекла контейнера, резиновых пробок или просто присутствовать в обычной водопроводной воде. Указанный агент действует как конкуретный для алендроната комплексообразователь, приводя к образованию растворимых комплексов металлов, тогда как апендронат обычно образует нерастворимый комплекс металла. Комплексообразующие- агенты включают цитратный буфер, который действует как забуферивающий/комплексообразующий агент, или ЭДТА. В случае использования ЭДТА его берут в количестве от 0,005 до 0,1 вес. % от композиции и 0,005-2 весовых частей ЭДТА на 1 весовую часть алендроната, при этом предпочтительное для применения количество ЭДТА составляет около 0,01 вес. % от всей композиции. Предпочтительна ситуация использования одного цитратного буфера. Ниже приведены примеры трех пероральных дозированных форм алендроната: Водный раствор для перорального применения. Все подготовленное количество алендроната растворяют в аоде или подходящем сорастворителе до получения нужной концентрации. Добавляют нужное количество вкусовых добавок, красителей, агентов, повышающих вязкость, консервантов, стабилизаторов и забуферивающих агентов. Указанным раствором наполняют упаковки одноразового или многоразового использования. Водный раствор используют непосредственно из бутылки. Общая препаративная форма Алеидронат 0,5 -10,0 мг Цитрат натрия 5 - 50 мг Лимонная кислота 1 -15 мт Очищенная вода До объема 1 мл В композицию могут быть также включены дополнительные агенты, такие как сорастворители, вкусовые добавки, красители, консерванты, стабилизаторы и забуфериэающие агенты, в соответствии с нижеприведенной прописью: Конкретная препаративная форма Алендронат 0,5 - 10,0 мг Цитрат натрия 5 - 50 мг Лимонная кислота 1 -15 мг Дикая вишня (Wild Cherry) ' * (порошок)8 , 10 - 200 мг FDC красный № 33е 0,1-1,0 мг Сорбиновая кислота 0,05 - 0,2% Сахарин" 1-100 мг Пропиленгликопь 5 - 20% Очищенная вода До 1 мл ''Могут также использоваться другие вкусовые добавки, отличные от дикой вишни (Wild Cherry) б Могут быть выбраны также другие, отличные от FDC No 33, красители для придания композиции другого выбранного вкуса. "Для подслащивания могут быть использованы также сахароза или аспартам. Сироп для перорального применения. Все подготовленное количества алендроната вводят в раствор сахарозы (10-65%) до получения нужной концентрации. Добавляют в нужном количестве дополнительные агенты, такие как глицерин, сорбит, вкусовые добавки, красители, агенты, повышающие вязкость, консерванты, стабилизаторы и забуферивающие агенты. Полученным в итоге раствором наполняют упаковки одноразового или многоразового использования. Вышеописанный сироп может использоваться непосредственно из бутылки или добавляться к небольшому количеству водопроводной воды для облегчения глотания. Общая препаративная форма Алендронат 0,5 - 10,0 мг Лимонная кислота 1 -15 мг Цитрат натрия 5 - 50 мг Сахароза 10-85% Очищенная вода До объема 1 мп В композицию могут быть также введены дополнительные агенты, такие, как глицерин, сорбит, вкусовые добавки, красители, консерван ты, стабилизаторы и забуферивающие агенты, в соответствии с нижеприведенной прописью: Конкретная препаративная форма Алендронат 0,5 -10,0 мг Лимонная кислота 1 -15 мг Цитрат натрия 5 - 50 мг Глицерин , 5 - 25% Сахароза 10-40% Сорбит 10-40% Дикая вишня (Wild Cherry) (порошок)8 10 - 200 мг FDC красный № 33е 0,1 -1,0 мг Сорбиновая кислота 0,05 - 0,2% Очищенная вода До 1 мл "Могут также использоваться другие вкусовые добавки, отличные от дикой вишни (Wild Cherry) 29505 Могут быть выбраны также другие, отличные от FDC № 33 красители для придания композиции другого выбранного вкуса Порошок для последующего разведения. Все подготовленное количество алендро-ната смешивают до гомогенного состояния с одним или более агентами, отбираемыми из вкусовых добавок, красителей, консервантов, стабилизаторов и специфически эабуферивающих агентов Порошковой смесью заполняют затем контейнеры многоразового использования или одноразовые упаковки Полученный порошок может быть растворен в обычной водопроводной воде для разведения алендроната водным раствором Порошковая композиция, применяемая для разведения. Количество на контейнер одноразового использованияг: 2 - 50 Алендронат мг 100 -1000 мг 25 - 500 Сахароза Цитрат МГ 5 - 500 мг натрия Лимонная кислота "Контейнер может представлять собой бутылку (в которую может быть добавлена вода) или пакетик. Альтернативно, композиция может поставляться в большом объеме в контейнере многоразового использования Точная дозировка варьируется в зависимости от возраста, веса, пола и состояния пациента, характера заболевания и его тяжести и др . так что точное эффективное количество не может быть специфицировано заранее и определяется в каждом конкретном случае лицом, осуществляющим уход за больным Однако, как описано ниже, приемлемые количества могут быть определены в традиционных экспериментах на модели животных В общем случае эффективная доза алендроната в любой жидкой композиции для перорального приема составляет от 1,5 до 3000 мкг/кг веса тела и предпочтительно от 10 мкг/кг до примерно 200 мкг/кг веса тела. Композиции и способы их применения, описанные в настоящем изобретении, могут быть использованы для лечения переломов костей, дефектов костей и заболеваний, возникающих при развитии таких патологических состояний, как остеопороз, остеоартрит, болезнь Педжета, остеомаляция и разрежение кости, развивающееся в результате множественной миеломы, других видов рака, разрежение кости, возникающее в качестве побочного действия других видов терапии (например, стероидами), а также возрастное разрежение костной массы. Тираж 50 екз Відкри ге акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул Гагаріна, 101 ( 0 3 1 2 2 ) 3 - 7 2 - 6 9 ( 0 3 1 2 2 ) 2- 5 7 - 0 3