Фармацевтична композиція у формі мазі для лікування ранового процесу у другій та третій фазах

1. Фармацевтична композиція у формі мазі для лікування ранового процесу у другій та третій фазах, що містить як діючу речовину тіотриазолін та мазеву основу, яка відрізняється тим, що додатково містить гексаметилентетрамін та фенілсаліцилат при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: гексаметилентетрамін 1,0-15,0 фенілсаліцилат 1,0-15,0 тіотриазолін 0,3-1,5 основа до 100,0. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить токоферолу ацетат у кількості 0,5-5,0 мас. %. 3. Фармацевтична композиція за п. 1, п. 2, яка відрізняється тим, що містить емульгелеву або емульсійну основу з вмістом масляної фази 0,5-50,0 мас. %. 4. Фармацевтична композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що як масляну фазу емульгелева основа містить рослинну, переважно соєву олію, а U 2 (19) 1 3 33923 4 являється сполученням місцевих деструктивноалізат, отриманий з крові телят на індиферентній запальних змін і загальних реакцій. основі, що сприяє епітелізації рани. Роботами багатьох авторів доведено, що раПроте такі монокомпонентні препарати мають новий процес незалежно від генезу і локалізації досить обмежений спектр застосування при гнійній ран протікає у вигляді трьох фаз, які поступово рановій інфекції. Відсутність у їх складі протимікпереходять одна в одну: перша фаза - гнійноробних речовин обумовлює доцільність їх застосунекротична (запалення); друга - фаза грануляції; вання тільки при «чистих» ранах. третя - фаза епітелізації. До препаратів з ранозагоювальною активністю Більшість існуючих мазей проявляють недовідносяться також «Пантестин», «Бепантен» [6]. статню ефективність внаслідок того, що мають До складу цих мазей входить декспантенол, який жирову основу, що високо гідрофобна і не дозвомає виражений позитивний вплив на утворення і ляє мазям змішуватися з рановим ексудатом, а функції епітеліальної тканини, сприяє послаблентим більше поглинати його. Вони затримують відню запальної реакції, інтенсифікує ріст грануляторгнення некрозу, перешкоджають відтоку гнійноційної тканини та стимулює епітелізацію. го ексудату і тим самим погіршують умови протіПроте тривале застосування зазначених засокання ранового процесу, зокрема у другій та третій бів протипоказано при лікуванні гнійно-запальних його фазах. процесів, бо викликає сухість шкіри, дерматити. Крім того, жирова основа не забезпечує повПрепарати у вигляді мазі та розчину не забезпеного вивільнення активних діючих компонентів з чують протимікробний захист рани. композиції і не сприяє їхньому проникненню всеОбґрунтовано вживання мазей, стимулюючих редину тканин. Низька дегідратуюча здатність і зростання грануляції у другій і третій фазах, наслабка некролітична дія загальноприйнятих преприклад, мазі «Метилурацилової 10%» [7]. Активпаратів для лікування ран не забезпечує їх достаною речовиною цієї мазі є метилурацил 10%, як тнє очищення. Більшість використовуваних на сьомазева основа використовується суміш ланоліну годнішній день мазей має вузько спрямовану дію. безводного з вазеліном у співвідношенні 1:1. Для лікування гнійно-запальних захворювань Проте у відомого засобу відсутня протимікродо останнього часу використовувалися антибіотибна активність. Недоцільне застосування його для ки широкого спектру дії. Але у зв'язку з тим, що профілактики вторинного інфікування рани, внаантибіотики мають побічну дію як на мікро- так і на слідок того, що жирова основа перешкоджає вивімакроорганізм (наприклад, алергійні реакції), в льненню та проведенню метилурацилу в тканини, даний час на фоні переоцінки місця антибіотиків створює умови для розвитку анаеробної інфекції у відродився інтерес до антисептиків. Останнім чарані, особливо за умов повільного загоєння. сом йде активний пошук речовин і складів лікарсьНайближчим до заявленої композиції є раноких форм із пролонгованою антисептичною дією. загоювальний засіб «Мазь тіотриазоліну 2%» [8], Широке застосування з цією метою знаходять який містить в якості діючої речовини - тіотриазомазі і гелі з антисептиками на гідрофільних оснолін [9]; в якості допоміжних речовин - метилпарагівах. дроксибензоат (ніпагін), пропілпарагідроксибензоЯк засіб, що стимулює процеси репарації, віат (ніпазол), метилцелюлоза водорозчинна, домий лінімент бальзамічний за А.А. Вишневським гліцерин дистильований (гліцерол), вода очищена. з вмістом дьогтю, ксероформу, касторової олії та Показання: рани, які тривало загоюються, повільно аеросилу [1]. гранулюються та епітелізуються, трофічні виразки Проте відомий засіб не здатний очищувати та пролежні; псоріаз, дистрофічні запальні форми рани від залишків гною та некротичних тканин, що пародонтиту та виразкові ураження слизової ротоуповільнює регенерацію ранового дефекту. При вої порожнини та ясен. тривалому застосуванні можливе подразнення Тіотриазолін володіє антиоксидантною, протишкіри. Має специфічний запах. вірусною, імуномоделюючою і ранозагоюючою Відомий засіб «Вінілін» (бальзам Шостаковсьактивністю. кого) за хімічним складом є полівинилбутиловим Фармакотерапевтична дія тіотриазоліну зумоспиртом. Використовується при лікуванні ран як влена мембраностабілізую-чими властивостями, засіб, що стимулює регенерацію тканин і процеси гальмуванням процесів перекисного окислення епітелізації. Застосовується в чистому вигляді або ліпідів та активацією ферментів антирадикального у формі 20% мазі на жировій основі [2]. захисту в ушкоджених тканинах шкіри та слизових Зазначений препарат є гідрофобною речовиоболонок, що приводить до зменшення стадії траною. Місцево застосовують 20% олійний розчин, вматичного запалення, збільшення інтенсивності що значно обмежує його всмоктування та проникта швидкості репаративних процесів, зменшення нення у тканини. термінів загоювання ран. Тіотриазолін практично Для місцевого лікування ран і опіків у клініці не резорбується при аплікації на шкірі та не надзастосовуються препарати, що містять каротиноїходить до системного кровотоку. ди, у тому числі «Олія шипшини» [3], «Олія обліНедолік прототипу - мазь не має необхідної пихи» [4]. антимікробної дії з метою попередження вторинної Проте зазначені препарати не мають антимікінфекції; не досить ефективно захищає грануляробної дії та не містять у своєму складі антимікроційну тканину від механічних ушкоджень. бного консерванту. Завданням корисної моделі є створення нової Для лікування ран у третій фазі ранового профармацевтичної композиції у формі мазі, яка зацесу доцільне вживання мазей «Актовегін» і «Солвдяки сполученню в одній лікарській формі гексакосерил» [5], які містять депротеінізований гемодіметилентетраміну, фенілсаліцилату, тіотриазоліну 5 33923 6 та, необов'язково, токоферолу ацетату при викоків мазей, що поєднано вміщують гексаметилентеристанні емульсійної або емульгелевої основи трамін [10], фенілсаліцилат [11] та тіотриазолін, дозволяє забезпечити ефективний лікувальний показали, що їм притаманний широкий спектр анвплив на рановий процес у другій та третій фазах, тимікробних властивостей щодо грампозитивних і сприяє повному вивільненню з засобу та проникграмнегативних піогенних мікроорганізмів, а також ненню у тканини активних діючих речовин, попепо відношенню до патогенного гриба з родини реджає вторинні інфекції; захищає грануляційну Candida, причому зазначені компоненти взаємно тканину від механічних ушкоджень, а також активіпотенціюють дію один одного. зує протікання ранового процесу, знижує мікробну Експериментальним шляхом авторами було забрудненість ран і створює умови для епітелізації визначено якісний і кількісний склад компонентів поверхні рани. наведених варіантів (склад №1, склад №2) заявПоставлене завдання вирішується таким чиленої фармацевтичної композиції, що є новими, ном, що фармацевтична композиція у формі мазі невідомими з джерел інформації. для лікування ранового процесу у другій і третій У випадку використання значних кількостей фазах з вмістом тіотриазоліну, згідно з корисною рослинної олії, схильної до окислювання, доцільно моделлю додатково містить гексаметилентетрамін включати до складу стабілізатор-антиоксидант, у та фенілсаліцилат при наступному співвідношенні ролі якого виступає токоферолу ацетат (ві тамін Є). компонентів (мас. %): Склад №1 заявленої композиції, який додаткогексаметилентетрамін 1,0-15,0 во містить токоферолу ацетат (вітамін Є) в якості фенілсаліцилат 1,0-15,0 стабілізатора-антиоксиданту, виконано на емультіотриазолін 0,3-1,5 гелевій основі. Емульгелева основа містить в якооснова решта. сті гелеутворювача співполімери акрилової та меКорисною моделлю також передбачено, що такрилової кислот, наприклад, карбомер 980. До заявлена фармацевтична композиція може необоскладу основи входить комплексний емульгатор в'язково містити токоферолу ацетат у кількості 0,5№1, який містить вищі жирні спирти, наприклад, 5,0мас.%. цетіловий, стеаріловий або їх суміші. В якості масУ відповідності з корисною моделлю заявлена ляної фази містить олію соєву. В якості регулятора композиція містить емульгелеву або емульсійну рН (5,0-8,0) містить триетаноламін. основу з вмістом масляної фази 0,5-5,0мас.%. Склад №2 виконаний на емульсійній основі, Корисною моделлю передбачено, що в якості яка містить, як і у попередньому випадку, комплекмасляної фази емульгелева основа містить россний емульгатор №1. В якості гідрофільних неводлинну, переважно соєву олію, а емульсійна основа них розчинників містить пропіленгліколь. В якості містить мінеральну, переважно вазелінову олію. масляної фази містить мінеральну вазелінову Як варіант, заявлена композиція виконана на олію. емульгелевій основі, до складу якої входять емуДоклінічні випробування експериментальних льгатор №1, карбомер 980, триетаноламін, олія зразків заявленої мазі показали, що співвідношенсоєва, вода очищена, а мазь (склад №1) містить ня компонентів необхідною мірою впливає на лікукомпоненти при наступному співвідношенні (мас. вання ранового процесу у др угій та третій фазах. %): На підставі проведених досліджень визначені гексаметилентетрамін 1,0-15,0 інтервали співвідношення компонентів, при яких фенілсаліцилат 1,0-15,0 досягається оптимальний терапевтичний ефект і тіотриазолін 0,3-1,5 технологічність процесу виробництва. токоферолу ацетат 0,5-5,0 Як заявлена композиція, так і наведені її варіемульгатор №1 0,5-20,0 анти відповідають усім вимогам, що пред'являкарбомер 980 0,2-10,0 ються до м'яких лікарських форм: висока біодостуолія соєва 0,5-50,0 пність, термо- і колоїдна стабільність, зручність триетаноламін до необхідзастосування. ного рівню Заявлена композиція проявляє виражену анрН (5,0-8,0) тимікробну і репаративну активність. вода очищена решта. Заявлену фармацевтичну композицію одерЯк варіант, заявлена композиція виконана на жують наступним чином. емульсійній основі, до складу якої входять емульДо одержаної емульсійної або емульгелевої гатор №1, пропіленгліколь, олія вазелінова, вода основи додають діючі компоненти у заданій кількоочищена, а мазь (склад №2) містить компоненти сті. при наступному співвідношенні (мас.%): Винахід ілюструється прикладами. гексаметилентетрамін 1,0-15,0 Приклад 1. Виготовлення мазі на емульгелевій фенілсаліцилат 1,0-15,0 основі (склад №1). тіотриазолін 0,3-1,5 До половинної кількості води очищеної посліемульгатор №1 0,5-20,0 довно додають 1,0г кар-бомеру 980 з точністю до пропіленгліколь 0,5-40,0 0,01г. За допомогою турбінної мішалки диспергуолія вазелінова 0,5-50,0 ють розчин карбомеру 980 протягом 15хв. Заливода очищена решта. шають на 12год. для подальшого набухання карВведення до складу мазі гексаметилентетрабомеру 980 з водою. міну та фенілсаліцилату забезпечує її виражену В стакан для емульгування додають 10,0г олії антимікробну активність. Порівняльні дослідження вазелінової та 8,0г емульгатору №1 та 1,0г вітамін антимікробної активності експериментальних зразЄ. Суміш гріють на водяній бані до повного розчи 7 33923 8 нення емульгатору. Додають 10,0г фенілсаліцилагексаметилентетрамін 10,0 ту. Гомогенізують оліяну фазу за допомогою турфенілсаліцилат 10,0 бінної мішалки. тіотриазолін 1,0 В залишку води очищеної розчиняють 10,0г геемульгатор №1 8,0 ксаметилентетраміну, 1,0г тіотриазоліну, додають пропіленгліколь 17,0 декілька крапель триетаноламіну до рН 5,0-8,0. олія вазелінова 10,0 Цей розчин додають до дисперсної фази карвода очищена решта. бомеру 980. Приклад 3. Водну фазу додають до емульсії та охолоДля визначення антимікробної активності заджують. Утворюється емульсійний гель. явленої композиції (склад №1, склад №2) викорисОдержують 100,0г мазі наступного складу, товували відомий метод дифузії в агар, набір ремас.%: ференс-штамів мікроорганізмів: золотистий гексаметилентетрамін 10,0 стафілокок (S. aureus ATTC 6538), палички: кишфенілсаліцилат 10,0 кова (Е. coli ATTC 25922), сінна (В. subtilis ATTC тіотриазолін 1,0 6633), синьо-зеленого гною (P. aeruginosa ATTC емульгатор №1 8,0 9027), дріжджеподібні гриби (С. albicans 885653). карбомер 980 1,0 Культивування мікроорганізмів проводили на олія соєва 10,0 м'ясо-пептоному агарі. В чашки Петрі, встановлені токоферолу ацетат (вітамін Є) 1,0 на горизонтальну поверхню, розливали по 10мл триетаноламін до необхідрозплавленого незаразного живильного середоного рівню вища. Після застигання цього шару на ньому розрН (5,0-8,0) ташовували стерильні циліндри із неіржавої сталі вода очищена решта. (висота 10мм, внутрішній діаметр 6мм) та заливаПриклад 2. Виготовлення мазі на емульсійній ли їх "заразним" агаром в кількості 15мм. Для цьооснові (склад №2). го розтоплений і охолоджений агар додавали до В стакан для емульгування додають 10,0г олії агарового змиву добової культури мікроорганізмів. вазелінової, 8,0г емульгатору №1. Суміш гріють на Після застигання другого шару агару циліндри водяній бані до повного розчинення емульгатору. виймали і в утворені лунки вносили досліджувані Додають 10,0г фенілсаліцилату. Гомогенізують речовини в об'ємі 0,3±0,05мл. Посіви термостатуоліяну фазу за допомогою турбінної мішалки. вали при 37°С протягом 24-48 годин, потім врахоДо половинної кількості води очищеної послівували результати (вимірювали зони затримки довно додають 10,0г гексаметилентетраміну та росту тест-мікроба, які виразно видимі біля лунок). 1,0г тіотриазоліну. В цей розчин вводять 17,0г Високочутливими до даних препаратів вважаються пропіл енгліколя. Нагрівають водну фазу на водямікроорганізми, які дають при їх дії зони затримки ній бані до 60°С та охолоджують до 40°С. росту, які перевищують 25мм, чутливими - 15Поступово при структурному переході у водну 25мм, малочутливими - 11-15мм. фазу додають оліяну фазу, гомогенізують за доРезультати вивчення антимікробної активності помогою турбінної мішалки, водночас охолоджудослідних зразків мазі (методом дифузії в агар) ють. наведені в табл.1. Одержують 100,0г мазі наступного складу, мас.%: Таблиця 1 Вивчення антимікробної активності заявленої фармацевтичної композиції Варіанти композицій Склад №1 Склад №2 Діаметр зони затримки росту мікробів, мм Золотистий стафі- Кишкова пали- Сінна паличка Паличка синьо-зеленого дріжджеподібні гриби локок (S.aureus) чка (Е.Соlі) (В.subtilis) гною (Р.aeruginosa) (С.albicans) 30,0±0,1 27,0±0,3 36,0±0,3 25,1±0,1 21,0±0,2 27,0±0,4 22,0±0,3 31,1±0,2 20,0±0,1 16,0±0,2 Дані табл. 1 свідчать про виражену антимікробну активність варіантів заявленої композиції. Порівняльні дослідження антимікробної активності варіантів заявленої композиції показали, що їм притаманний широкий спектр антимікробних властивостей щодо грампозитивних і грамнегативних піоген-них мікроорганізмів, а також по відношенню до патогенного гриба з родини Candida. Приклад 4 Репаративну активність заявленої композиції (склад №1, склад №2) вивчали, використовуючи відомий метод ранотензіометрії, на моделі лінійних різаних ран у щурів. Лінійні різані рани відтво рювали згідно з офіційною методикою. Дана модель впливає на альтернативну ланку запалення. Процес альтерації порушує цілісність клітинних мембран та активізує процеси перекисного окислення ліпідів у клітинах. Експерименти проводили на 21 нелінійних щурах самцях масою 200-250г. Досліджували 5 груп тварин, по 7 тварин у кожній: перша група - контрольна патологія; друга та третя групи - ліковані досліджуваною маззю (склад №1 і склад №2 відповідно); четверта та п'ята гр упи - ліковані препаратами порівняння - олія обліпихи та мазь тіотриазоліну 2% відповідно. На вистриженій ділянці спини розміром 6см 2 під барбаміло 9 33923 10 вим наркозом тваринам робили лінійний розріз пристрої рано-тензіометрі випробували міцність довжиною 50мм. зрощування країв рани. Міцність шва в контрольПісля цього на рану накладали шви на відстані них та піддослідних група х відповідала кількості 10мм один від одного та обробляли уражену діляводи, при якій шов розходився. Репаративну актинку 5% спиртовим розчином йоду. Під час експевність визначали за формулою рименту тварини знаходились під барбаміловим M д × 100% Ap = - 100%, наркозом згідно з вимогами біоетики. Після виходу Mк тварин зі стану наркозу починали лікування (зовде Ар - репаративна активність (%) нішньо). Лікування проводили на протязі 5 днів. Мд - міцність шва рани при розриві в дослідній Контрольних тварин не лікували. На шосту добу групі експерименту тварин виводили з досліду методом Мк - міцність шва при розриві в контрольній декапітації. Після цього вирізали шматок шкіри з групі. повним захватом рани і перпендикулярно до неї Результати експерименту наведені в табл.2. вирізали шматок шкіри з рубцем. На спеціальному Таблиця 2 Вивчення репаративної активності варіантів заявленої композиції (склад № 1, склад №2) 6-а доба досліду Міцність рубця (v, мл) Репаративна активність (%) Склад №1 482,833±2,386* 66,85 Склад №2 480,833±2,386* 64,85 Препарат порівняння олія обліпихи 451,667±5,725* 54,85 Препарат порівняння мазь тіотриазоліну 2% 455,667±5,725* 58,85 Контрольна патологія 291,667±6,009 Примітка: *р