Похідні тіазолідиндіону, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування гіперглікемії

1 5-[3-Арилпроп-2-инил]-5(арилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион и 5-[3арилпроп-2-инил]-5-(арилсульфанил)тиазолидин2,4-дион формулы Q Аг н •Аґ (О)а ( О где Аг представляет фенил, 2-нафтил, алкилзамещенный фенил, алкоксизамещенный фенил, галогензамещенный фенил, 2-пиридинил, замещенный 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил, 2-хинолинил, 2-пиримидинил, 2-бензоксазолил, галогензамещенный 2-бензотиазолил, 2бензотиазолил, 2-бензимидазолил, 2-фуранил, 2бензо[Ь]фуранил, 2-тиенил, галогензамещенный 2тиенил, 2-бензо[Ь]тиенил, п равно 0 или 2, и Аг' представляет фенил, алкилзамещенный фенил, перфторалкилзамещенный фенил, галогензамещенный фенил, алкоксизамещенный фенил, перфторалкоксизамещенный фенил или алкилтиозамещенный фенил, или их фармацевтически приемлемые соли 2 5-[3-Арилпроп-2-инил]-5(арилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион по п 1, где Аг представляет фенил, алкилзамещенный фенил, галогензамещенный фенил или 2-пиридинил, КОМПОЗИЦІЯ НА IX ОСНОВІ ТА СПОСІБ п равен 2, и Аг' представляет фенил, галогензамещенный фенил или перфторалкоксизамещенный фенил, или его фармацевтически приемлемая соль 3 5-[3-Арилпроп-2-инил]-5(арилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион по п 1, который представляет собой 5-[3-(4хлорфенил)проп-2-инил]-5-(пиридин-2сульфонил)тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль 4 5-[3-Арилпроп-2-инил]-5(арилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион по п 1, который представляет собой 5-[3-(4фторфенил)проп-2-инил]-5-(пиридин-2сульфонил)-тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль 5 5-[3-Арилпроп-2-инил]-5(арилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион по п 1, который представляет собой 5-[3-(4хлорфенил)проп-2-инил]-5-(4фторбензолсульфонил)тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль 6 5-[3-Арилпроп-2-инил]-5(арилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион по п 1, который представляет собой 5-(4фторбензолсульфонил)-5-[3-(4-фторфенил)проп2-инил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль 7 5-[3-Арилпроп-2-инил]-5(арилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион по п 1, который представляет собой 5-бензолсульфонил-5[3-(4-хлорфенил)проп-2-инил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль 8 5-[3-Арилпроп-2-инил]-5(арилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион по п 1, который представляет собой 5-бензолсульфонил-5[3-(3,5-бистрифторметилфенил)проп-2инил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль 9 5-[3-Арилпроп-2-инил]-5(арилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион по п 1, который представляет собой 5-[3-(4хлорфенил)проп-2-инил]-5-(4хлорбензолсульфонил)-тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль 10 5-[3-Арилпроп-2-инил]-5(арилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион по п 1, ко О го го го ю 45333 торый представляет собой 5-[3-(4бромфенил)проп-2-инил]-5-(толуол-4сульфонил)тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль 11 5-[3-Арилпроп-2-инил]-5(арилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион по п 1, который представляет собой 5-[3-фенилпроп-2инил]-5-(толуол-4-сульфонил)тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль 12 Способ лечения гипергликемии у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, при необходимости, терапевтической дозы соединения формулы 0 S (О)2 Ц -АҐ где Аг представляет фенил, 2-нафтил, алкилзамещенный фенил, алкоксизамещенный фенил, галогензамещенный фенил, 2-пиридинил, замещенный 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил, 2-хинолинил, 2-пиримидинил, 2-бензоксазолил, 2бензотиазолил, 2-бензимидазолил, 2-фуранил, 2бензо[Ь]фуранил, 2-тиенил, 2-бензо[Ь]тиенил, п равно 0 или 2, и Аг' представляет фенил, алкилзамещенный фенил, перфторалкилзамещенный фенил, галогензамещенный фенил, алкоксизамещенный фенил, перфторалкоксизамещенный фенил или алкилтиозамещенный фенил, или его фармацевтически приемлемой соли 13 Способ по п 12, где Аг представляет фенил, алкилзамещенный фенил, галогензамещенный фенил или 2-пиридинил, п равно 2, и Аг' представляет фенил, галогензамещенный фенил или перфторалкоксизамещенный фенил, или его фармацевтически приемлемой соли 14 Способ по п 12, в котором соединение представляет собой 5-[3-(4-хлорфенил)проп-2-инил]-5(пиридин-2-сульфонил)тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль 15 Способ по п 12, в котором соединение представляет собой 5-[3-(4-фторфенил)проп-2-инил]-5(пиридин-2-сульфонил)тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль 16 Способ по п 12, в котором соединение представляет собой 5-[3-(4-хлорфенил)проп-2-инил]-5(4-фторбензолсульфонил)тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль Данное изобретение относится к новым соединениям, обладающим противогипергликемической активностью В частности, данной изобретение относится к новым 5-[3-арилпроп-2-инил]-5(арилсульфонил)тиазол ид ин-2,4-д ионам и 5-[3арилпроп-2-инил]-5-(арилсульфанил)тиазолидин2,4-дионам и их производным для понижения 17 Способ по п 12, в котором соединение представляет собой 5-(4-фторбензолсульфонил)-5-[3(4-фторфенил)проп-2-инил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль 18 Способ по п 12, в котором соединение представляет собой 5-бензолсульфонил-5-[3-(4хлорфенил)проп-2-инил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль 19 Способ по п 12, в котором соединение представляет собой 5-бензолсульфонил-5-[3-(3,5-бистрифторметилфенил)проп-2-инил]тиазолидин-2,4дион или его фармацевтически приемлемую соль 20 Способ по п 12, в котором соединение представляет собой 5-[3-(4-хлорфенил)проп-2-инил]-5(4-хлорбензолсульфонил)тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль 21 Способ по п 12, в котором соединение представляет собой 5-[3-(4-бромфенил)проп-2-инил]-5(толуол-4-сульфонил)тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль 22 Способ по п 12, в котором соединение представляет собой 5-[3-фенилпроп-2-инил]-5-(толуол4-сульфонил)тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемую соль 23 Фармацевтическая композиция для снижения гипергликемии у млекопитающего, которая включает понижающее гипергликемию количество 5-[3арилпроп-2-инил]-5-(арилсульфонил)тиазолидин2,4-диона и 5-[3-арилпроп-2-инил]-5(арилсульфанил)тиазолидин~2,4-диона формулы •АГ (О где Аг представляет фенил, 2-нафтил, алкилзамещенный фенил, алкоксизамещенный фенил, галогензамещенный фенил, 2-пиридинил, замещенный 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил, 2-хинолинил, 2-пиримидинил, 2-бензоксазолил, 2бензотиазолил, 2-бензимидазолил, 2-фуранил, 2бензо[Ь]фуранил, 2-тиенил, 2-бензо[Ь]тиенил, п равно 0 или 2, и Аг' представляет фенил, алкилзамещенный фенил, перфторалкилзамещенный фенил, галогензамещенный фенил, алкоксизамещенный фенил, перфторалкоксизамещенный фенил или алкилтиозамещенный фенил, или их фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель уровня глюкозы в крови у гипергликемических млекопитающих, и которые используются при лечении инсулиннезависимого (Тип 2) сахарного диабета, предпочтительно у людей Лечение инсулиннезависимого сахарного диабета (Тип 2 диабета) обычно состоит из лечебной схемы питания и физической нагрузки, приема 45333 были описаны (Japan Kokai 7840, 770, Japan Kokai 7846, 973, Микробиол Ж (Киев) 1970, 32, 518 520 (Укр), Ger Off en DE 3045059), но они отличаются от соединений по данному изобретению тем, что азот 2,4-тиазолидиндионового кольца замещен или сера находится в виде сульфоновои кислоты Помимо того, эти соединения не являются сульфонами и не содержат нафталинового кольца Кроме того, эти соединения заявляются как имеющие только противогнилостные свойства или как являющиеся антибиотиками Описание изобретения Это изобретение относится к новым 5-[3арилпроп-2-инил]-5-(арилсульфонил)тиазолидин2,4-дионам и 5-[3-арилпроп-2-инил]-5(арилсульфанил)тиазолидин-2,4-дионам формулы (I) Эти соединения обладают противогипергликемической активностью, которая была продемонст5-[1 и 2-нафталинил)сульфонил]-2,4рирована по их способности понижать уровни глютиазолидиндионы (Zask and Jirkovsky патент США козы в плазме у ob/ob (C57BL/KsJ) мыши и 4997948, 1991), 5-[1 и 2-нафталинил)тио]-2,4понижать уровни глюкозы в плазме и уровни инсутиазолидиндионы (Zask and Jirkovsky патент США лина у ob/ob (C57B1/6J) мыши Обе являются мо5068342, 1991) и 5-[арилсульфонил]-2,4делями инсулиннезависимого (Тип 2) сахарного тиазолидиндионы (Zask et al, J Med Chem 1990, диабета 33, 1418 - 1423) были ранее описаны как противодиабетические средства Соединения по данному Соединения по данному изобретению харакизобретению [1], отличаются тем, что они так же теризуются общей формулой (I), представленной содержат 5-[3-арилпроп-2-инил] группу Эта пониже, где Аг обозначает фенил, 2-нафтил, алкилследняя часть повышает противодиабетическую замещенный фенил, алкоксизамещенный фенил, эффективность 5-арилсульфонил-2,4галогензамещенный фенил, 2-пиридинил, замещенный 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил, тиазолидиндионов 2-[(4-Метилфенил)сульфонил]2-хинолинил, 2-пиримидинил, 2-бензоксазолил, 25-фенилпент-4-иновая кислота (ВМ13907), (А) бензтиазолил, 2-бензимидазолил, 2-фуранил, 2(Wolff, et al, патент США 4933367, 1990, Freund, et бензо[Ь]фуранил, 2-тиенил, 2-бензо[Ь]тиенил, п al, Arch Pharmacol 1989, 340 (suppl R40) Abstract равен 0 или 2, Аг представляет фенил, алкилза117, Obermaier-Kusser Biochem J 1989, 261, 699) мещенный фенил, перфторалкилзамещенный была также описана как противодиабетическое фенил, галогензамещенный фенил, алкоксизамесредство Соединения по данному изобретению щенный фенил, перфторалкоксизамещенный фе[1], отличаются тем, что они содержат 2,4нил и алкилтиозамещенный фенил тиазолидиндионовое кольцо вместо карбоксильной группы А оральных гипергликемических средств и, в более серьезных случаях, инсулина Обычно используемыми оральными средствами являются сульфонилмочевины и бигуаниды Хотя сульфонилмочевины являются ценными для лечения диабета Типа 2, они могут вызывать приступы гипогликемии и демонстрируют другие токсические проявления, которые ограничивают их применение Они также имеют склонность к высокой частоте первичных и вторичных нарушений эффективности их действия (срывы компенсации) Аналогично, использование бигуанидов снижается из-за их ассоциации с инцидентами токсического молочнокислого ацидоза Непрерывная потребность в новых гипогликемических средствах, которые могли быть менее токсичными и более эффективными, совершенно очевидна В других публикациях заявляются соединения, которые содержат 2,4-тиазолидиндионовое кольцо и которые также проявляют противодиабетическую активность К ним относятся циглитазон (cightazone) (патент США № 4461902, Sohda, et al, Chem Pharm Bull 1982, 30, 3580) и ряд более сильнодействующих аналогов пиоглитазон (Sohda, et al, Arzneim Forsch Drug Res 1990,40, 37), энглитазон (Stevenson, et al, Metabolism 1991, 40, 1268), CS-045 (Metabolism 1991, 40, 1213) и другие (Hulm, et al, J Med Chem 1992, 35, 1853, Sohda, et al, J Med Chem 1992,35,2671) Ни одно из 2,4-тиазолидин-дионсодержащих соединений из вышеуказанных публикаций не содержит 5(арилсульфонил), 5-(арилсульфанил) или 5-[3арилпроп-2-инил] группы, которые есть у соединения по данному изобретению Соединения, в которых сера присоединена по 5-положению 2,4-тиазолидиндионового кольца, CD Предпочтительные соединения данного изобретения включают соединения формулы (I), где Аг обозначает фенил, алкилзамещенный фенил, галогензамещенный фенил или 2-пиридинил, п равен 2, и Аг обозначает фенил, галогензамещенный фенил и перфторалкоксизамещенный фенил К наиболее предпочтительным соединениям данного изобретения относятся 5-[3-(4-Хлорфенил)-проп-2-инил]-5-(пиридин-2сульфонил)-тиазолидин-2,4-дион, 5-[3-(4-Фторфенил)-проп-2-инил]-5-(пиридин-2сульфонил)-тиазолидин-2,4-дион, 5-[3-(4-Хлорфенил)-проп-2-инил]-5-(4фторбензолсульфонил)-тиазолидин-2,4-дион, 5-(4-Фторбензолсульфонил)-5-[3-(4фторфенил)-проп-2-инил]-тиазолидин-2,4-дион, 5-Бензолсульфонил-5-[3-(4-хлорфенил)-проп2-инил]-тиазолидин-2,4-дион, 45333 5-Бензолсульфонил-5-[3-(3,5-бистрифторметилфенил)-проп-2-инил]-тиазолидин2,4-дион, 5-[3-(4-Хлорфенил)-проп-2-инил]-5-(4хлорбензолсульфонил)-тиазолидин-2,4-дион, 5-[3-(4-Бромфенил)-проп-2-инил]-5-(толуол-4сульфонил)-тиазолидин-2,4-дион, 5-[3-Фенил-проп-2-инил]-5-(толуол-4сульфонил)-тиазолидин-2,4-дион, Соединения по данному изобретению могут быть получены по способам, описываемым в общих чертах Схемами с I по V, первая из которых представлена ниже Схема I (VI) В схеме I соответствующий коммерчески доступный арилтиол формулы (II) подвергают взаимодействию с основанием и последующий комплекс подвергают взаимодействию с одним или удобно проводить при температуре в диапазоне от 0°С до комнатной в течение периода времени от 1 часа до 30 часов Соединения формулы (I) затем получают путем алкилирования соединений формулы (III), (V) или (VI) с помощью соединений формулы (IX) Что касается Схемы (III) Схема Тиазолидиндионовый С-5 водород соединения (VI) удаляют путем действия одного или более эквивалентов основания Обычно используемые основания включают гидриды щелочного металла, такой как гидрид натрия, алкилы щелочного металла, такой как бутил лития или амиды щелочного металла, такой как литийдиизопропиламид Подходящие растворители включают ТГФ или ДМФ, причем температуры варьируют в диапазоне от -78°С до комнатной температуры После депротонизации соединения формулы (VI) вводят бромид формулы (IX) и реакционную смесь обычно перемешивают при 0°С или комнатной температуре в течение от 1 до 48 часов, получая соединение формулы (X) Затем соединение формулы (X) обрабатывают кислотой, чтобы удалить трифенилметановую защитную группу Типичные кислоты включают один или более эквивалентов трифторуксусной кислоты или муравьиной кислоты Эту кислоту можно использовать в качестве соединений Инъецируемые растворы, полученные таким способом, могут вводиться внутри 8 венно, внутрибрюшинно, подкожно или внутримышечно Соединения по данному изобретению могут вводиться также в виде суппозиториев Нижеследующие неограничивающие примеры более подробно иллюстрируют данное изобретение Пример 1 5-(Толуол-4-сульфанил)-тиазолидин-2,4-дион, (III) К раствору 5-бромтиазолидин-2,4-диона (5,0г, 25,5ммоль, Zask et al , J Med Chem 1990, 33, 1418 - 1423) и п-тиокрезола [(II), 3,17г, 25,5ммоль] в сухом ТГФ (200мл) при -78°С добавляют по каплям литийбис-(триметилсилил)-амид (1,0М в гексане, 56мл, 56ммоль) После ЗОмин реакционную смесь нагревают до комнатной температуры Спустя еще час добавляют 2н НСІ до рН = 1 Слои разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 х 300мл) Объединенную органическую фазу сушат (MgS04), концентрируют и подвергают флэш-хроматографии (3 2 петролейный эфир этилацетат), получая названное соединение в виде белого твердого вещества (4,4г, 72%) т пл 124 - 126°С, ЯМР (CDCI3) 5 8,08 (с, 1Н, NH), 7,48 (д, J=8,7I~4, 2H, АгН), 7,18 (д, J=8,7I~4, 2H, АгН), 5,32 (с, 1Н, СН), МС (ЭИ) 239 (Ml, 90%), 196 (18%), 123 (100%) Пример 2 5-(Пиридин-2-сульфанил)-тиазолидин-2,4дион, (III) 73%), т пл 130 - 133°С, ЯМР (CDCI3) 5 8,07 (с, 1Н, NH), 7,98 (д, J=7,2I~4, 2Н, АгН), 7,78 (т, J=7,5I~4, 1Н, АгН), 7,67 (т, и=8,1Гц, 2Н, АгН), 5,44 (с, 1Н, СН), МС (ЭИ) 225 (Ml, 24%), 182 (18%), 153 (12%), 110(100) По методике, описанной в Примере 15, соединения формулы (V), Примеры 16-18, получают из соответствующего 5-(арилсульфанил)тиазолидин2,4-диона формулы (III) Пример 16 5-(4-Бромфенилсульфонил)-тиазолидин-2,4дион, (V) Получен из 5-(4бромфенилсульфанил)тиазолидин-2,4-диона, (III) Примера 8 т пл 156-158°С Пример 17 5-(4-Метоксифенилсульфонил)-тиазолидин-2, 4-дион, (V) Получен из 5-(4-метоксифенилсульфонил)тиазолидин-2,4-диона, (III) Примера 9 т пл 93 95°С Пример 18 5-(Толуол-3-сульфонил)-тиазол ид ин-2,4-дион, (V) Получен из 5-(толуол)-3-сульфанил)тиазолидин-2,4-диона, (III) Примера 10 т пл 96 100°С Пример 19 5-(Пиридин-2-сульфонил)-тиазолидин-2,4дион, (V) м-Хлорнадбензойную кислоту (25,7г, 146ммоль) добавляют частями в течение ЗОмин к перемешиваемой суспензии 5-(пиридин 420 (M+H, 58%), 422 (М+Н, 24%), 265 (40%), 267(26%), 157(100%), Анал Расч Для C19H14CINO4S2 С, 54,35, Н, 3,36, N, 3,36, Найдено С, 54,74, Н, 3,54, N, 2,98 Пример 37 5-[3-(4-Хлорфенил)-проп-2-инил]-5-(толуол-4сульфанил)-тиазолидин-2,4-дион, (I) Гидрид натрия (80% дисперсия в минеральном масле, 0,63г, 21,1ммоль) добавляют к раствору 5-(толуол-4-сульфанил)-тиазолидин-2,4-диона [(III), из Примера 1, 1,75г, 8,44ммоль] в сухом ТГФ (9мл) при 0°С в атмосфере сухого N2 Через 20мин добавляют раствор [3-(4-хлорфенил)-проп-2инил]-бромида [(IX), из Примера 21, 1,94г, 8,44ммоль] в сухом ТГФ в течение ЗОмин Через 2,5 часа реакционную смесь концентрируют и до Пример Аг 45333 10 бавляют разбавленную водную HCI (85мл) Органику экстрагируют этилацетатом (2 х 85мл) и экстракты сушат (солевой раствор), концентрируют, очищают при помощи флэш-хроматографии (98 2 CH2CI2 изопропанол и растирают в порошок в петролейном эфире, получая названное соединение (1,25г, 38%) т п л 108 - 109°С, ЯМР (ДМСО, d6) 5 12,27 (с, 1Н, NH), 7,46 (д, и=8,5Гц, 2Н, АгН, Аг'Н), 7,39 (д, и=8,7Гц, 1Н, Аг'Н), 7,27 (д, и=7,9Гц, 1Н, АгН), 3,48 (д, и=17,ЗГц, 1Н, СН2), 3,32 (д, и=17,ЗГц, 1Н, СН2), 2,34 (с, ЗН, СН2), Аг1 МС (ЭИ), 387 (Ml, 5%), 389 (2%), 124 (85%), 91 (100%), Анал Расч для C19H14CINO2S2 С, 58,21, Н, 3,53, N, 3,77, Найдено С, 58,02, Н, 3,58, N, 3,52 Примеры исходных веществ Анализ Расщ С, Н, N Тпл (°С) Найдено С, Н, N Ci9HnF4NO4S2 49,89, 2,42, 3,06 143-145 49,90, 2,37, 3,04 78 4-фтор-фенил 4-трифтор-метил-фенил 11 и 25 79 4-хлор-фенил 14 и 25 80 4-бром-фенил 4-фтор-фенил 16 и 23 81 2-пиридил 19 и 23 52,30, 2,84, 7,18 92-94 52,05, 2,71, 2,09 82 4-фтор-фенил 4-трифтор-метокси-фенил 11 и 28 48,20, 2,34, 2,96 133-135 48,40, 2,48, 2,90 83 4-фтор-фенил 3,4-ди-фтор-фенил 11 и 33 50,82, 2,37, 3,29 130-133 49,83, 2,39, 3,44 84 4-фтор-фенил 4-метил-тио-фенил 11 и 32 52,40, 3,24, 3,22 74-76 52,41, 3,31, 2,82 85 2-хинолил 20 и 21 55,20, 2,87, 6,13 191 -192 55,08, 2,67, 6,28 C19H11CIF3NO4S2 4-трифтор-метил-фенил 48,16, 2,34, 2,95 144-145 47,91, 2,46, 2,85 Ci8HnBrFNO4S2 46,16, 2,36, 3,00 186-188 45,13, 2,42, 2,81 C17H11FN2O4S2 4-фтор-фенил C19H11F4NO5S2 C18H10F3NO4S2 C19H14FNO4S3 C21H13CIN2O4S2 4-хлор-фенил Пример 86 5-(6-Метилпиридин-2-сульфанил)-тиазолидин2,4-дион, (III) Это соединение получают из 5бромтиазолидин-2,4-диона и 2-метил-6меркаптопиридина (A D Dunn, R Nome, J L'Hostis, H S MarjotJ PrakChem - Chem Zt 1992,334,119 - 125) по методике, описанной в Примере 1 Т пл 114-115°С Пример 87 5-(Пиримидин-2-сульфанил)-тиазолидин-2,4дион, (III) Добавляют разбавленную водную HCI (100мл) и водную реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 100мл) Объединенные экстракты промывают соляным раствором и концентрируют Неочищенный продукт очищают при помощи флэш-хроматографии, используя промытый кислотой (2% Н3РО4 в метаноле) силикагель и в качестве элюента смесь 8218 этилаце тат петролейный эфир, получая названное соединение формулы (V) в виде белого твердого вещества т п л 176 - 177°С ЯМР (ДМСО, d6) 5 13,0 (ш с, 1Н, NH), 8,10 (с, 1Н, тиофен Н), 6,85 (с, 1Н, СН), МС (ЭЙ) 331, 333, 335 (30, 20, 5%, Ml), 215, 217, 219 (100, 70, 15%) Анал Расч для С7НзСІ2Ю4Зз С, 23,51, Н, 0,91, N, 4,22, Найдено С, 25,83, Н, 1,00, N, 4,23 Пример 99 5-[3-(4-Хлорфенил)-проп-2-инил]-5-(2,3дихлортиофен-5-сульфонил)-тиазолидин-2,4-дион, (I) По методике, описанной в Примере 96, это соединение получают из 5-(2,3-дихлортиофен-5сульфонил)-тиазолидин-2,4-диона формулы (V), Пример 98, и 3-(4-хлорфенил)-проп-2-инил]бромида формулы (IX), из Примера 21 т пл 160 161 °С ЯМР (ДМСО, d6) 5 8,03 (с, 1Н, тиофен Н), 7,44 (д, и=8,4Гц, 2Н, АгН), 7,33 (д, и=8,ЗГц, 2Н, 11 45333 12 АгН), 3,69 (д, J=17,4I~4, 1Н, СН2), 3,52 (д, J=17,4I~4, Плазму отделяют центрифугированием и кон1Н, СН2), МС (-FAB) 478, 480 (10%, 10%, МН), 297 центрацию глюкозы определяют ферментативно (30%), 148(100%), на Abbott VP Анализаторе Анал Расч для C19H8CI3NO4S3 С, 39,97, Н, Для каждой мыши, процентное изменение 1,68, N, 2,91, глюкозы в плазме на Дни 4, 7 или 14 рассчитывали относительно среднего значения глюкозы в Найдено С, 40,30, Н, 1,97, N, 2,95 плазме мышей, подвергнутых обработке наполни5-[3-арилпроп-2-инил]-5-(арилсульфанил)телем Анализ дисперсии, следуя тесту сравнения тиазолидин-2,4-дионы данного изобретения про(одно-хвостовому) Дуннета (Dunett's Comparison являют свойство, заключающееся в том, что они Test (one-tailed), использовали для установления понижают уровни глюкозы в крови, возникающий значимого (существенного) различия между знапосле приема пищи, у постпрандиальных чениями плазменной глюкозы для контрольной (postprandial) диабетических db/db мышей Фактигруппы и групп, подвергнутых лечению индивидуческое различие между средним процентным изальным соединением (CMS SAS Realease 5 18) менением группы - наполнитель и группой, подСоединение следует рассматривать активным, вергнутой лечению лекарственным средством, если разница составляет р < 0,05 представлено в Таблице Анализ результатов, представленных в нижеАнализ результатов, представленных в Табследующей Таблице, показывает, что соединения лице ниже, указывает на то, что соединение данданного изобретения пригодны в качестве протиного изобретения являются пригодными в качествогипергликемических средств, поскольку они пове противогипергликемических средств, так как нижают уровни глюкозы в крови у диабетических они понижают уровни глюкозы в крови у диабетимышей Например, соединения Примеров 42, 43 и ческих мышей Например, соединения Примеров 81 при дозе только 20мг/кг дают результаты, срав49, 51 и 81 при дозе только 50мг/кг дают результанимые или превосходящие циглитазон при ты, сравнимые или превосходящие циглитазон 100мг/кг желудочного зонда, пробы крови отбипри 100мг/кг рают спустя два часа после введения соединения Биологические результаты/ ob/ob мышь Пример Доза мг/кг/день 45 49 51 53 81 циглитазон 100 50 50 50 50 100 4 день - ob/ob Мышь, % Уменьшения, % Уменьшения Глюкоза Инсулин 40 65 47 56 36 69 30 30 44 57 43 39 эталон сравнения ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71