Нова форма s-омепразолу, спосіб його одержання, фармацевтична композиція та використання у виробництві лікувального засобу

1 S-омепразол у нейтральній формі, який відрізняється тим, що частково знаходиться у кристалічному стані 2 S-омепразол за п 1, який відрізняється тим, що в цілому знаходиться у кристалічному стані 3 S-омепразол за пп 1 чи 2, який відрізняється тим, що знаходиться у формі А 4 S-омепразол за пп 1 чи 2, який відрізняється тим, що знаходиться у формі Б 5 Спосіб одержання S-омепразолу за будь-яким з пп 1-4, який відрізняється тим, що проводять кристалізацію з розчину нейтрального Sомепразолу у одному чи більше органічних розчинниках та, як варіант, воді 6 Спосіб за п 5, який відрізняється тим, що розчин нейтрального S-омепразолу одержують розчиненням виділеного S-омепразолу в органічному(их) розчиннику(ах) 7 Спосіб за п 5, який відрізняється тим, що як органічний розчинник використовують етилацетат чи ацетонітрил 8 Спосіб за п 5, який відрізняється тим, що розчин нейтрального S-омепразолу одержують з розчину, утвореного в ХІМІЧНІЙ реакції Sомепразолу в органічному розчиннику Згідно З винаходом запропоновано нейтральну форму S-енантюмеру омепразолу, який є S-5метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензімідазолом у 9 Спосіб за п 5, який відрізняється тим, що розчин нейтрального S-омепразолу одержують з екстракційної фази з вмістом S-омепразолу в органічному розчиннику 10 Спосіб за пп 8 чи 9, який відрізняється тим, що як органічний розчинник використовують метиленхлорид чи толуол 11 Спосіб за п 10, який відрізняється тим, що додатково включає додавання такого антирозчинника, як етилацетат чи ізооктан 12 Спосіб одержання S-омепразолу за будь-яким з пп 1-4, який включає осадження придатною кислотою з розчину лужної солі S-омепразолу у воді та, як варіант, одному чи більше органічних розчинниках 13 Спосіб за п 12, який відрізняється тим, що лужну сіль S-омепразолу розчиняють у суміші води та органічного розчинника 14 Спосіб за п 12, який відрізняється тим, що кислоту додають до досягнення величини рН 7-10 у кінцевому розчині 15 S-омепразол за будь-яким з пп 1-4 для використання у терапії 16 Фармацевтична композиція, що включає як активний інгредієнт S-омепразол за будь-яким з пп 1-4 у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм та, за необхідністю, іншими терапевтичними інгредієнтами 17 S-омепразол за будь-яким з пп 1-4, який використовують у виробництві лікувального засобу для лікування пов'язаного зі шлунковою кислотою стану 18 Спосіб лікування пов'язаного зі шлунковою кислотою стану, який відрізняється тим, що вводять особі, яка страждає від вказаного стану, терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ S-омепразолу за будь-яким з пп 1-4 новій фізичній формі, конкретнішій в твердому стані, що щонайменше є частково кристалічною, спосіб виготовлення такої форми та фармацевтичну композицію, що її містить О (О со Ю ю 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензімідазол, що має загальну назву омепразол, та його терапевтичне прийнятні солі описано в ЕР 5129 Конкретні лужні солі його розкрито в ЕР 124495 Омепразол ефективний як інгібітор секреції шлункової кислоти і корисний як антивиразковий засіб У ширшому розумінні омепразол можна використовувати для попередження та лікування захворювань ссавців, особливо людини, що пов'язані зі шлунковою кислотою Омепразол - сульфоксид і хіральна сполука, в якій атом сульфуру утворює стерео-центр Тому омепразол є рацемічною сумішшю двох одиничних енантюмерів - R- та S-омепразолу Конфігурацію енантюмерів омепразолу визначено рентгенографією N-алкілованого похідного (+)енантюмеру у нейтральній формі Було знайдено, що (+)-енантюмер у нейтральній формі та (-)енантюмер у нейтральній формі мають R- та Sконфігурацію, ВІДПОВІДНО Умови виміру оптичного обертання кожного з енантюмерів описано в WO 94/27988 У WO 92/08716 розкрито омепразол як аморфну тверду сполуку у прикладі 6 РІЗНІ СОЛІ окремих енантюмерів описано в WO 94/27988, де розкрито виготовлення нейтральної форми Sенантюмеру омепразолу, наприклад, у прикладі 10 Однак, його отримали у формі сиропу чи 55436 масла, що непридатне для фармацевтичного використання, внаслідок труднощів роботи з маслом та введення його у тверді фармацевтичні композиції, особливо в умовах виробництва Згідно З винаходом запропоновано нейтральну форму S-енантюмеру омепразолу, тобто не як сіль, для якої характерний твердий стан омепразолу Нейтральний S-омепразол згідно з винаходом має переваги, оскільки стабільніший, зручніший при обробці та зберіганні Його також легше охарактеризовувати, оскільки він знаходиться у краще визначеному стані, що полегшує очистку та синтез у виробництві S-омепразол згідно з винаходом може звичайно бути аморфним, частково або практично повністю кристалічним Краще, коли він у формі А, що є кристалічною, або у формі Б, що є менш кристалічною Фіг 1 показує картину рентгенодифракцм від порошку нейтрального S-омепразолу у формі А Фіг 2 показує картину рентгенодифракцм від порошку нейтрального S-омепразолу у формі Б Для форм а та Б S-омепразолу у нейтральній формі характерні параметри рентгенодифракцм від порошку - кути 26, d-параметри та ВІДНОСНІ інтенсивності, що наведені в таблиці 1 Таблиця 1 кут°29 5,78 9,50 9,99 11,54 12,54 16,27 17,09 18,18 18,95 20,90 21,57 22,29 23,17 25,22 25,90 26,45 27,70 29,66 Форма А d-відстань а 1 (А) 15,29 9,30 8,85 7,66 7,05 5,44 5,19 4,88 4,68 4,25 4,12 3,99 3,84 3,53 3,44 3,37 3,22 3,01 ВІДНОСН ІНТЄНС дуже сильна слабка слабка слабка слабка сильна сильна слабка сильна середня середня середня слабка дуже слабка слабка слабка дуже слабка дуже слабка Конкретніше, нейтральний S-омепразол у формі А характеризується даною на фіг 1 картиною рентгенодифракцм від порошку, а нейтральний S-омепразол у формі Б характеризується даною на фіг 2 картиною рентгенодифракцм від порошку Картини рентгенодифракцм від порошку було отримано за геометрією Брегга-Бретано Оскільки форма Б менш кристалічна і також має піки на м порошковій дифрактограмі, що споріднені з піками на дифрактограмі форми Б, неясно, чи то є різні кристалічні форми Рентгенодифракційний аналіз провели кут°29 5,65 9,7 13,75 15,75 16,47 19,36 21,94 24,69 25,28 27,33 29,75 Форма Б d- відстань а 1 (А) 15,64 9,23 6,44 5,62 5,38 4,58 4,05 3,60 3,52 3,26 3,00 ВІДНОСН ІНТЄНС сильна середня середня середня середня слабка слабка слабка слабка слабка дуже слабка • стандартним способом, що можна знайти у KitaigorodskH AI (1973) Molecular Crystals and Molecules, Academic Press, New York, London, Bunn C W (1948) Chemical Crystallography, Ciaredon Press, London, або Kiug H P and Alexander L, (1974) X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York Виробка S-омепразолу відповідає тому, що він практично очищений від R-омепразолу, переважно з енантюмерним надлишком 90%, а краще - 95% єн Згідно З наступним аспектом винаходу запропоновано спосіб виготовлення нейтрального 55436 операції, в якій розчиняють нейтральний Sомепразол, * утворений ХІМІЧНОЮ реакцією, або (їм) екстрагуванням Кристалізацію у способі (б) можна викликати зменшенням розчинності S-омепразолу, наприклад, охолодженням суміші, випарюванням якогось з розчинників, або змішуванням з, наприклад, осаджуючим розчинником чи антирозчинником Кристалізація може починатися спонтанно, але краще додавати затравку потрібної форми нейтрального S-омепразолу Краще додавати затравку S-омепразолу форми А Придатними розчинниками, в яких нейтральний S-омепразол не дуже розчинний, і які переважно використовують для виготовлення розчинів, застосованих у способі (б), розчиненням нейтрального S-омепразолу, є, наприклад, етилацетат, ізобутанол, ізопропанол, метил ізобутил кетон, ацетон та ацетонітрил Кращими є етилацетат та ацетоніт-рил, найкращим - етилацетат Переважно, КІЛЬКІСТЬ органічного розчиннику - 4-10мл/г S-омепразолу Придатними розчинниками, в яких нейтральний S-омепразол добре розчинний, і які придатні для використання коли розчин, у способі (б) є реакційним, або отриманим екстракцією, є, наприклад, метиленхлорид та толуол Оскільки нейтральний S-омепразол добре розчинний в цих розчинниках для індукування кристалізації, можливо, потрібно використовувати антирозчинник Зокрема, спосіб (а) можна здійснити Придатними антирозчинниками є, наприклад, розчиненням водорозчинної солі S-омепразолу, ізооктан, етилацетат та ацетонітрил, краще використовуючи переважно сіль лужного металу ізооктан та етилацетат Краще індукувати (наприклад калію чи краще натрію) у воді та кристалізацію додаванням затравочних кристалів, екстрагуванням нейтрального S-омепразолу у зокрема, форми А нерозчинний у воді розчинник або суміш таких Спосіб (в) можна визначити як описано нижче розчинників (наприклад, метиленхлорид або Спосіб (в) згідно з винаходом переважно толуол, краще метиленхлорид), знижуючи рН у здійснюють розчиненням водорозчинної солі Sводній фазі, наприклад, від приблизно 11 омепразолу у воді або суміші води та органічного переважно до рН7-10 (наприклад до рН7-8) розчиннику, а кристалізацію викликають водорозчинною кислотою (наприклад водним НСІ додаванням кислоти до значення рН у кінцевому або водною оцтовою кислотою, краще розчині, яке достатньо високе, щоб не викликати розбавленою оцтовою кислотою) Органічну фазу розкладання продукту Органічними розчинниками з вмістом нейтральної форми S-омепразолу переважно є такі водорозчинні розчинники, як можна відокремити від водної і випарювати наприклад, ацетон, ацетонітрил або нижчий спирт розчинник, поки не утвориться Кислотами можуть бути, наприклад, НСІ або оцтова, краще водна оцтова кислота рН у висококонцентрований розчин, залишаючи кінцевому розчині може бути, наприклад 7-10, переважно 1-2мл розчиннику на г S-омепразолу краще - 7-8 Першу порцію наступного розчиннику, наприклад, ізооктану або н-гептану додають у КІЛЬКОСТІ, Вихідними продуктами згідно зі способом (в) є наприклад, 5-10мл розчиннику на г S-омепразолу переважно водорозчинні солі S-омепразолу, З утвореної суміші ще випарюють розчинник, поки наприклад, з лужними металами, особливо не почне утворюватися твердий аморфний Sнатрієві Отриманий осад нейтрального Sомепразол Можна додати подальшу порцію омепразолу звичайно є частково кристалічним наступного розчиннику, наприклад, 5-10мл твердим продуктом, зокрема, у формі Б розчиннику на г S-омепразолу, та випарювати, Випарювання розчину звичайно проводять під поки можна ще видаляти його Утворений вакуумом, використовуючи, наприклад тиск 10аморфний осад можна, як варіант, сушити, 20мбар Змішування, наприклад, струшування, наприклад, під зниженим тиском переважно проводять при кристалізації, яку продовжують протягом часу, достатнього для Спосіб (б) можна визначити в наступному повної, наскільки можливо, кристалізації, аспекті Розчин нейтрального S-омепразолу для наприклад, 1-15 годин використання згідно зі способом (б) можна виготовити (і) розчиненням вже виділеного При кристалізації нейтрального S-омепразолу нейтрального S-омепразолу, наприклад, способом згідно зі способами (б) та (в) кристали можна (а), або (м) в результаті проведення попередньої виділити з розчину, наприклад, фільтруванням або S-омепразолу у твердому стані, який включає (а) випарювання розчину нейтрального Sомепразолу у одному чи більше органічних розчинниках до висококонцентрованого стану, додавання іншого розчинника до висококонцентрованого розчину та подальше випарювання, поки не утвориться твердий аморфний S-омепразол, або (б) кристалізація з розчину нейтрального Sомепразолу у одному чи більше органічних розчинниках та, як варіант, воді, або (в) осадження з розчину лужної солі Sомепразолу у воді та, як варіант, одному чи більше органічних розчинниках, придатною кислотою Спосіб (а) можна визначити в наступному аспекті Висококонцентрований розчин, отриманий згідно зі способом (а), не можна так концентрувати, щоб не було змоги здійснити другу половину способу Після першого випарювання додаткову КІЛЬКІСТЬ наступного розчиннику можна, як варіант, додати і залишковий розчинник випарюють, поки не можна буде більше видаляти його Цей наступний розчинник, в якому нейтральний S-омепразол розчинний, але не дуже, а краще він є антирозчинником, залишається переважно єдиним Повторне випарювання допомагає позбавитися залишків початкового розчиннику, який інакше заважає утворенню твердої речовини Утворений аморфний осад, як варіант, сушать, наприклад, під зниженим тиском 55436 8 центрифугуванням, з наступною промивкою формах А виготовляти відомими фахівцямпромивною рідиною, переважно сумішшю фармацевтам способами як таблетки, капсули та розчинників, в яких певна форма нейтрального Sнабір одиничних таблеток омепразолу дуже погано розчинна, наприклад, Найпридатніший шлях вживання, а також антирозчинником величина терапевтичної дози нейтрального Sомепразолу згідно з винаходом у всіх випадках Краще співвідношення промивної рідини та залежатиме від природи та суворості лікуємої продукту - 11-51 за масою Виділені кристали хвороби Доза та частота прийому також нейтрального S-омепразолу сушать, переважно, в змінюються в залежності від віку, маси тіла, а умовах, які попереджають його розкладання, також чутливості конкретного пацієнта Для наприклад, при 30-40°С, переважно при пацієнтів з синдромом Золлінгера-Еллісона зниженому тиску, наприклад, 10-20мбар, протягом, необхідними можуть бути дози, що вищі, ніж для наприклад, 10-48 годин пересічного пацієнта Дітям та пацієнтам з Нейтральний S-омепразол згідно з винаходом захворюванням печінки корисніші дози, що нижчі діє як інгібітор секреції шлункової кислоти і за середні Отже, в деяких умовах необхідно корисний як антивиразковий засіб У ширшому використовувати дози поза представленими нижче розумінні омепразол можна використовувати для межами Такі вищі чи нижчі дози залишаються в попередження та лікування захворювань ссавців, рамках винаходу особливо людини, що пов'язані зі шлунковою кислотою, включаючи стравохідний рефлюкс, Звичайно, придатні пероральні дозовані гастрит, дуоденіт, виразки шлунку та форми можуть містити дози 10-80мг загальної дванадцятипалої кишки Крім того, його можна добової дози, яку вживають одиничною дозою або використовувати для лікування інших шлунковоподіленою на кілька доз Кращі загальні добові кишкових розладів, при яких бажано інгібування дози - 20-бОмг, найкращі - 20-40мг шлункової кислоти, наприклад, при лікуванні Нейтральний S-омепразол згідно з винаходом пацієнтів нестероідними антизапальними як активний інгредієнт можна комбінувати у ТІСНІЙ засобами, при лікуванні пацієнтів з невиразковою суміші з фармацевтичним носієм звичайними диспепсією, хворих з симптомами шлунковоспособами, що описані для пероральної стравохідного рефлюксу, а також пацієнтів з композиції описані в WO 96/01623 та ЕР 247983, гастриномою Нейтральний S-омепразол згідно з що надані як посилання винаходом можна також використовувати для Винахід ілюстровано прикладами, що не пацієнтів при інтенсивній медичній допомозі, обмежують рамок винаходу Кращий спосіб гострій вищій шлунково-кишковій кровотечі, до та реалізації винаходу відповідає одному з прикладів, після операції для попередження аспірації що дають S-омепразол форми А шлункової кислоти та для попередження і Приклад 1 лікування стресового утворення виразки Крім 8г натрієвої солі S-омепразолу розчинили у 80 того, нейтральний S-омепразол може бути мл води при кімнатній температурі, додали 80мл корисним при лікуванні псоріазу, а також інфекції метиленхлориду і екстрагували продукт в Hehcobacter та пов'язаних з нею хвороб органічну фазу додаванням 4,8мл розбавленої (25% за об'ємом) оцтової кислоти Суміш Можна застосовувати усі придатні шляхи перемішували протягом 5 хвилин і дали двом вживання для забезпечення пацієнта ефективною фазам відокремитися Органічну фазу ВІДДІЛЯЛИ І дозою нейтрального S-омепразолу згідно з завантажували у круглодонну колбу винаходом, наприклад, пероральний, Метиленхлорид випарювали під вакуумом до парентеральний і таке інше Дозовані форми концентрації розчину приблизно 1 мл включають капсули, таблетки, дисперсії, суспензії і метиленхлориду на 1г S-омепразолу Додавали таке інше 40мл ізооктану і знов випарювали розчинник Згідно З винаходом крім того запропоновано майже досуха, отримавши аморфну речовину фармацевтичну композицію, що містить як Додавали ще 20мл ізооктану і концентрували активний інгредієнт нейтральний S-омепразол дисперсію випарюванням Твердий матеріал згідно з винаходом у поєднанні з фармацевтичне сушили у шафі при 30°С під зниженим тиском прийнятними носіями, розріджувачами чи протягом ночі, одержавши 6,5г аморфного наповнювачами та, за необхідністю, іншими нейтрального S-омепразолу терапевтичними інгредієнтами Композиції з іншими терапевтичними інгредієнтами особливо Приклади 2-7 інклюзивне ілюструють корисні при лікуванні інфекції Hehcobacter Згідно з виготовлення нейтрального S-омепразолу форми винаходом крім того запропоновано нейтральний А перекристалізацією аморфного продукту з S-омепразол для використання у виробництві прикладу 1 лікувальних засобів для лікування пов'язаних зі Приклад 2 шлунковою кислотою станів та спосіб лікування 0,5г аморфного нейтрального S-омепразолу таких станів, який включаю вживання розчинили у 2г етилацетату при кімнатній страждаючою від такого стану особою ефективної температурі і на ніч розміщали розчин у КІЛЬКОСТІ нейтрального S-омепразолу згідно з холодильнику при -20°С Суспензію спонтанно винаходом утворених кристалів використовували як затравку в деяких наступних прикладах Композиції згідно з винаходом включають Приклад З придатні для перорального та парентерального вживання, кращим є пероральне Композиції 2г аморфного нейтрального S-омепразолу зручно представляти в одиничних дозованих розчинили у 20мл етилацетату при кімнатній 55436 10 промивали етилацетатом та сушили при 40°С під температурі, додали як затравку отримані в зниженим тиском, одержавши 1,0г нейтрального прикладі 2 кристали і дали кристалізуватися S-омепразолу форми А протягом ночі Отримані кристали ДВІЧІ ПО 2МЛ Приклад 8 промивали етилацетатом та сушили на повітрі при Виготовлення нейтрального S-омепразолу 20°С, одержавши 1,3г нейтрального S-омепразолу форми А кристалізацією з розчину S-омепразолу форми А Приклад 4 Реакційну суміш з вмістом 1,9г S-омепразолу у 0,5г аморфного нейтрального S-омепразолу толуолі концентрували випарюванням до розчинили у 2мл метиленхлориду, додали 4мл концентрації 0,717/л толуолу і додавалиіб мл ізооктану і як затравку додали невелику КІЛЬКІСТЬ етилацетату До розчину при кімнатній нейтрального S-омепразолу форми А Через 4 температурі додавали затравку 0,2г нейтрального доби утворилися кристали, які відфільтрували, S-омепразолу форми А та охолоджували до 0°С і промили 1 мл ізооктану і сушили при кімнатній розчину дали кристалізуватися при 0°С протягом температурі ночі Отримані кристали відфільтровували, ДВІЧІ по 4мл промивали етилацетатом та сушили при Приклад 5 30°С під зниженим тиском, одержавши 0,89г 5,0г аморфного нейтрального S-омепразолу нейтрального S-омепразолу форми А розчинили у 40мл етилацетату при кімнатній температурі, додали 0,5мл води і як затравку Приклад 9 додали невелику КІЛЬКІСТЬ нейтрального SВиготовлення нейтрального S-омепразолу омепразолу форми А та охолодили до 0°С і дали форми А перекристалізацією кристалізуватися протягом ночі при 0°С Отримані 5,0г частково кристалічного S-омепразолу кристали відфільтровували, тричі по 5мл форми А розчиняли у 258мл етилацетату при промивали етилацетатом та сушили при 40°С під 40°С, охолоджували до кімнатної температури та зниженим тиском, одержавши 3,4г нейтрального повільно випарювали етилацетат під вакуумом до S-омепразолу форми А 43мл залишкового етилацетату До концентрованого розчину при кімнатній Приклад 6 температурі додавали затравку нейтрального SЗг аморфного нейтрального S-омепразолу омепразолу форми А та охолоджували суспензію розчинили у 9мл толуолу при кімнатній до 0°С на 5 годин, потім додавали 6,7мл температурі, додали 20мл етилацетату і як етилацетату і профільтровували суспензію затравку додали невелику КІЛЬКІСТЬ нейтрального Кристали ресуспендували у 20мл етилацетату, S-омепразолу форми А та дали кристалізуватися розчинник відфільтровували та сушили кристали при кімнатній температурі протягом приблизно при 25°С під зниженим тиском, одержавши 2,9г півгодини Ще додали 9мл етилацетату та дали нейтрального S-омепразолу форми А кристалізуватися протягом ночі, далі суспензію охолодили до 0°С і дали кристалізуватися Приклад 10 протягом 20 годин Отримані кристали Виготовлення нейтрального S-омепразолу відфільтровували, ДВІЧІ ПО 5МЛ промивали форми Б реакційною кристалізацією з суміші (8 2 ізооктаном та сушили при 40°С під зниженим за об'ємом) вода/ацетон тиском, одержавши 2,0г нейтрального S2г натрієвої солі S-омепразолу розчинили у омепразолу форми А суміші 16мл води та 4мл ацетону і повільно Приклад 7 додали 0,45мл розбавленої (25% за об'ємом) Виготовлення нейтрального S-омепразолу оцтової кислоти досягнувши величини рНЮ форми А екстрагуванням розчину у Суміш залишили на ніч при кімнатній температурі, метиленхлорид відфільтрували кристали і тричі по 5мл промили водою та сушили при 40°С під зниженим тиском, 20г натрієвої солі S-омепразолу розчинили у одержавши 0,9г нейтрального S-омепразолу 200мл води при кімнатній температурі, додали форми Б 2000мл метиленхлориду, двофазну суміш збовтували і додавали 12,5мл розбавленої (25% Приклад 1 1 за об'ємом) оцтової кислоти Суміш перемішували Виготовлення нейтрального S-омепразолу протягом 15 хвилин і дали двом фазам форми Б реакційною кристалізацією з суміші (9 1 відокремитися Метиленхлорид ний розчин за об'ємом) вода/ацетон завантажували у круглодонну колбу і випарювали 5,2г натрієвої солі S-омепразолу розчинили у розчинник до концентрації розчину приблизно 4мл 46,9мл води та додали 5,2мл ацетону і при метиленхлориду на 1г S-омепразолу 18,9г цього енергійному перемішуванні повільно додали 3,2мл розчину з вмістом Зг S-омепразолу завантажували розбавленої (25% за об'ємом) оцтової кислоти у круглодонну колбу і додавали 50мл Кристалізація почалася, коли величина рН сягнула ацетонітрилу, а потім затравку нейтрального S10 Наприкінці додавання рН був 7 Через 3 години омепразолу форми А і залишали на ніч кристали відфільтрували і тричі по 5мл промили Метиленхлорид випарювали, поки не залишалося водою та сушили при 40°С під зниженим тиском, 22,5мл розчиннику і розчину дали одержавши 4,4г нейтрального S-омепразолу кристалізуватися при кімнатній температурі форми Б протягом ночі Додали 15мл етилацетату і профільтрували суміш Кристали тричі по Змл 55436 11 12 t Підрахунок ] 250 • 200 150 /ОС 50 -і О О -І—^a«S ФІГ.1 Підрахунок ю Фіг.2 Підписано до друку 05 05 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24