Магнієва сіль омепразолу, спосіб її одержання, фармацевтична композиція, спосіб лікування

1 Магниевая соль омепразола, отличающаяся тем, что имеет степень кристалличности более 70%, определенную порошковой рентгенографией 2 Магниевая соль омепразола по п 1, отличающаяся тем, что имеет степень кристалличности более 75% 3 Магниевая соль омепразола по п 1, отличающаяся тем, что средний диаметр массы частиц, определенный методом лазерной дифракции, составляет менее 30 мкм, и предпочтительно менее 20 мкм 4 Магниевая соль омепразола по п 1, отличающаяся тем, что имеет плотность, которая лежит в интервале от 1,33 г/см3 до 1,35 г/см3, определенную порошковым пикнометром 5 Магниевая соль омепразола по п 1, отличающаяся тем, что имеет гигроскопичность, при которой после хранения в течение одного месяца при относительной влажности атмосферы менее 94% увеличение веса составляет менее 2%, как определено гравиметрически 6 Магниевая соль омепразола по п 1, отличающаяся тем, что содержание воды составляет от 5% вес до 10% вес, как определено методом титрования Карла Фишера 7 Магниевая соль омепразола по п 1, содержащая менее 0,1% вес растворителя, как определено методом газовой хроматографии 8 Магниевая соль омепразола по п 1, отличающаяся тем, что содержит менее 0,05% вес растворителя, как определено методом газовой хроматографии 9 Способ получения магниевой соли омепразола по любому из пп 1-8, отличающийся тем, что осуществляют следующие последовательные стадии Зоя a) обрабатывают омепразол или его соли алкоголятом магния в растворе, b) отделяют неорганические соли от реакционной смеси, c) проводят кристаллизацию магниевой соли омепразола, d) выделяют полученную кристаллическую магниевую соль омепразола, и необязательно e) очищают и сушат кристаллическую магниевую соль омепразола с использованием общеизвестных методов 10 Способ по п 9, отличающийся тем, что алкоголятом магния является метилат магния 11 Способ по п 9, отличающийся тем, что растворителем является метанол 12 Способ по п 9, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят добавлением воды 13 Способ по п 9, отличающийся тем, что выделение магниевой соли омепразола выполняют при помощи центрифугирования кристаллов 14 Способ по п 9, отличающийся тем, что выделение магниевой соли омепразола вы-полняют посредством кристаллизации с последующей фильтрацией кристаллов 15 Способ по п 9, отличающийся тем, что очистку кристаллов магниевой соли омепразола выполняют посредством промывки кристаллов раствором полярных растворителей 16 Способ по п 9, отличающийся тем, что кристаллы магниевой соли омепразола сушат предпочтительно при пониженном давлении 17 Способ по п 9, отличающийся тем, что сушку кристаллов магниевой соли омепразола выполняют посредством выпаривания оставшегося растворителя при нагревании 18 Магниевая соль омепразола по п 1, отличающаяся тем, что представляет собой продукт, полученный способом по любому из пп 9-17 19 Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит магниевую соль омепразола по любому из пп 1-8 20 Фармацевтическая композиция по п 19, отличающаяся тем, что ее используют для орального введения 21 Фармацевтическая композиция по п 19, отличающаяся тем, что представляет собой таблетки О го ^го го 43343 22 Магниевая соль омепразола по любому из пп 1-8, отличающаяся тем, что ее используют в терапии 23 Магниевая соль омепразола по любому из пп 1-8, отличающаяся тем, что ее используют для ингибирования секреции желудком кислоты у животных и человека 24 Магниевая соль омепразола по любому из пп 1-8, отличающаяся тем, что ее используют в качестве агента с защитной активностью в отношении слизистой оболочки желудка млекопитающих и человека 25 Магниевая соль омепразола по любому из пп 1-8, отличающаяся тем, что ее используют для лечения заболеваний, связанных с секрецией желудком кислоты у млекопитающих и человека 26 Магниевая соль омепразола по любому из пп 1-8, отличающаяся тем, что ее используют для Данное изобретение относится к новому способу получения омепразола, к новой физической форме магниевой соли омепразола, и в частности, магниевой соли как к продукту нового способа, применению новой формы магниевой соли омепразола для изготовления фармацевтических композиций, применению новой формы магниевой соли омепразола в медицине Соединение, известное под родовым названием омепразол (oTeprazol), впервые описано в Европейском патенте № 0005129 Омепразол полезен для ингибирования секреции кислоты в желудке и обладает защитной активностью по отношению к слизистой оболочке желудка млекопитающих и человека В более широком смысле, омепразол может применяться для профилактики и лечения расстройств, связанных с секрецией кислоты в желудке, и заболеваний желудочно-кишечного тракта воспалительного характера у млекопитающих и человека, в том числе гастрита, язвы желудка и язвы двенадцатиперстной кишки Термин "омепразол" в данном описании используется для обозначения нейтральной формы соединения, в которой нет солеообразующего катиона Некоторые соли омепразола описываются в Европейском патенте 0124495 В указанном патенте подчеркивается важность стабильности фармацевтических препаратов при хранении и приводятся требования к стабильности препаратов В этом патенте описываются соли, обладающие прекрасными свойствами, в том числе имеющими отношение к стабильности при хранении, примеры 5 и 6 раскрывают синтез магниевой соли омепразола Выделение и очистка описанных солей омепразола в масштабе промышленного производства представляет собой одну из главных проблем, так как кристаллы магниевой соли омепразола являются очень непрочными, что делает процессы промышленного получения с применением этих кристаллов менее удобными Проведение этого процесса без стадии кристаллизации магниевой соли омепразола приводит в конечном получения лекарственного средства для ингибирования секреции желудком кислоты 27 Магниевая соль омепразола по любому из пп 1-8, отличающаяся тем, что ее используют для получения лекарственного средства для защитной активности слизистой оболочки желудка 28 Магниевая соль омепразола по любому из пп 1-8, отличающаяся тем, что ее используют для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с секрецией кислоты в желудке 29 Способ лечения заболеваний, связанных с секрецией желудком кислоты у млекопитающих и человека, отличающийся тем, что пациенту, которому это необходимо, вводят терапевтически эффективную дозу магниевой соли омепразола по любому из пп 1-8 итоге к получению продукта, который менее пригоден для применения в производстве фармацевтических препаратов Для того,чтобы использовать магниевую соль омепразола в масштабе промышленного производства фармацевтических композиций, предназначенных, главным образом, для орального введения, таких как таблетки, необходимо, чтобы указанная магниевая соль омепразола обладала сочетанием свойств, которые сделают осуществимым получение магниевой соли омепразола в промышленном масштабе Одним из аспектов данного изобретения является разработка способа промышленного получения магниевой соли омепразола Другим аспектом данного изобретения является разработка новой формы магниевой соли омепразола, которая может использоваться в процессе полномасштабного промышленного получения фармацевтических композицией, таких как таблетки Сочетание физических свойств нового продукта - магниевой соли омепразола данного изобретения, к которым относятся степень кристалличности, диаметр частицы, плотность, гигроскопичность, содержание воды и других растворителей, дают возможность получать магниевую соль омепразола в форме, которая обладает нужными свойствами Магниевая соль омепразола новой формы может вводиться в другие композиции для орального введения и в композиции для других типов введения, таких как ректальное введение Примерами этих композиций являются таблетки, пеллеты, гранулы, капсулы, суспензии и суппозитории Описание изобретения Предлагается новая форма магниевой соли омепразола, обладающая необходимым сочетанием физических свойств Это делает осуществимым полномасштабное производство магниевой соли омепразола, а также полномасштабное производство фармацевтических композиций на ее основе 43343 Новый способ получения магниевой соли омепразола позволяет избежать указанных выше проблем, возникающих в процессе производства, и восстанавливать и создавать магниевую соль омепразола в традиционном оборудовании для химических процессов Было установлено, что для получения такого продукта большое значение имеют следующие свойства a) Кристаллическая форма со степенью кристалличности не менее 70%, предпочтительно более 75%, что определяется порошковой рентгенографией Необходимо, чтобы продукт обладал следующими свойствами b) Размер частиц, измеренный как средний диаметр массы (СДМ) менее 20 мкм, что определяется методом лазерной дифракции c) Плотность в области от 1,33 г/см3 до 1,35 3 г/см , что определяется порошковым пикнометром, d) Гигроскопичность, при которой увеличение веса после хранения в течение одного месяца при относительной влажности атмосферы не более 94% составляет не более 2% e) Содержание воды в интервале от 5% до 10% вес, что определяется методом титрования Карла Фишера f) Содержание метанола менее 0,1%, предпочтительно менее 0,05% вес , что определяется методом газовой хроматографии, если в качестве растворителя используется метанол Другим аспектом данного изобретения является способ получения новой формы магниевой соли омепразола Далее этот способ описывается более подробно Изобретение также относится ко всем аспектам, приведенным в разделе Техническая область изобретения Способ получения новой формы магниевой соли омепразола отличается следующими последовательными стадиями a) обработка омепразола или его соли алкоголятом магния в растворе, b) отделение неорганических солей от реакционной смеси, c) кристаллизация магниевой соли омепразола, d) выделение полученной магниевой соли омепразола, и необязательно e) очистка и сушка кристаллической магниевой соли омепразола с использованием общеизвестных методов Способ получения нового продукта может быть описан следующим образом Низший спирт, такой как метанол, этанол, нпропанол или изо-пропанол, предпочтительно метанол, в растворе полярных растворителей обрабатывают взвешенным количеством магния при температуре в интервале от 0°С до температуры кипения Предпочтительно температура должна составлять от 10°С до 30°С После добавления магния к раствору температура на второй стадии может быть повышена до значения в интервале от 0°С до температуры кипения, предпочтительно до 20-50°С После окончания реакции температуру понижают до 0-40°С, предпочтительно до 10-25°С После этого омепразол или соль омепразола до бавляют в раствор и после окончания реакции смесь охлаждают до температуры в интервале от -10°С до +20°С, предпочтительно до значения в интервале от -5°С до +5°С Затем растворитель упаривают до объема, составляющего 40-60% от первоначального объема, в результате чего неорганические соли выпадают в виде осадка Осадок отделяют от реакционного раствора, например, центрифугированием или фильтрацией, и раствор нагревают до температуры в интервале от 5°С до 30°С, после чего в раствор помещают затравку кристаллов магниевой соли омепразола Для начала кристаллизации добавляют количество воды, которое приблизительно равно объему раствора Раствор охлаждают до температуры в интервале от -10 до +20°С, предпочтительно 0-10°С для полной кристаллизации Далее кристаллы отделяют от маточной жидкости, например, центрифугированием или фильтрацией, и промывают полярными растворителями, предпочтительно водным раствором низших спиртов, таким как водный метанол Наконец, полученные кристаллы сушат, предпочтительно под вакуумом и с нагреванием Способ получения новой формы магниевой соли омепразола отличается от ранее известных способов тем, что продукт выделяют после стадии контролированной кристаллизации в водном спирте, предпочтительно метаноле, сначала отделением неорганических солей от маточной жидкости Степень кристалличности продукта, полученного на этой стадии, неожиданно является более высокой, и продукт обладает более высокой степенью чистоты и является более стабильным к разложению, которое происходит вследствие поглощения влаги Стадия сушки может быть проведена без спекания Новый способ может проводиться в оборудовании для общеизвестных химических процессов, и приводит к получению продукта с более высоким выходом, чем в ранее известных процессах Для более подробного описания способа получения магниевой соли омепразола далее приводится пример 1 На рисунках 1 и 2 образец А получают согласно этому примеру Пример 1 В реактор помещают 2026 литров метанола, включают мешалку и доводят температуру реакционной массы до 20°С В реактор добавляют 3,90 кг магния и сразу же после этого - 1,0 литр CH2CI2 Реактор нагревают до температуры 40°С и выдергивают при этой температуре в течение 60 минут После этого его охлаждают до 15°С и добавляют 99,9 кг омепразола Реактор выдергивают при этой температуре в течение 60 минут, а затем охлаждают до температуры 0°С Температуру поддерживают на этом уровне в течение 30 минут перед упариванием под вакуумом 1000 л метанола и затем неорганическую соль отделяют от жидкости сначала центрифугированием, а затем фильтрацией Жидкость нагревают до 10°С и вносят затравку кристаллов магниевой соли омепразола, после чего магниевую соль омепразола высаживают посредством добавления 900 л воды Далее смесь охлаждают до 5°С После завершения кристаллизации кристаллы магниевой соли омепразола центрифугируют и промывают смесью 50 л метанола и 150 л воды Полученную магниевую 43343 соль омепразола сушат под вакуумом, в результате получают 92,5 кг кристаллического продукта, что соответствует 81,4% выходу Новая форма магниевой соли омепразола, полученная в соответствии с примером 1, обладает следующими свойствами a) Кристаллическая форма со степенью кристалличности 76%, как определено порошковой рентгенографией b) Размер частиц, измеренный как средний диаметр частиц массы (СДМ), составляет 19 мкм, как определено методом лазерной дифракции c) Плотность равна 1,342 г/см , как определено порошковым пикнометром d) Гигроскопичность обусловливает повышение веса на 1,62% вес после хранения в течение одного месяца при относительной влажности атмосферы 94%, как определено гравиметрически e) Содержание воды составляет 7,6% вес , как определено титрованием по методу Карла Фриша f) Содержание метанола составляет 0,006% вес , как определено методом газовой хроматографии На диаграммах 1 и 2 представлено сравнение свойств двух различных образцов новой фор мкм 100 90 мы магниевой соли омепразола данного изобретения, полученных в лабораторных условиях ранее известными способами, и магниевой соли омепразола, полученную способом данного изобретения На этих диаграммах образец А представляет собой новую форму данного изобретения, полученную на оборудовании, которое применяется при полномасштабном промышленном производстве Образец В представляет собой продукт синтеза посредством обработки омепразола метилатом магния /Мд(ОСН3)2/ Образец С представляет собой продукт, полученный в результате обработки натриевой соли омепразола хлоридом магния МдСЬ На рисунке 1 представлена диаграмма 1, которая показывает, что размер частиц образца А, представленный как средний диаметр массы, составляет 19 мкм и меньше размера частиц продуктов способа В (который равен 25 мкм) и способа С (который превосходит 600 мкм) На рисунке 2 представлена диаграмма 2, где показано, что степень кристалличности частиц образца А составляет 76% и превосходит степень кристалличности продукта образца В, которая равна 0%, и степень кристалличности образца С, которая равна 67% Магниевая соль омепразола - средний диаметр массы во 70 60 5030 20 10 В Фиг. 1 43343 80 •> 70 1 60 SOнекристалл и ческий ЗО • 20 10 0 1 • 1 В Фиг. 2 Тираж 50 екз Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м Ужгород, вул Гагаріна, 101 (03122) 3-72-89 (03122) 2-57-03 '