Активний компонент для придушення тимчасових релаксацій нижнього сфінктера, спосіб такого придушення та спосіб скринінгу сполук

1 Застосування агоніста рецептора ГАБКВ або його фармацевтично прийнятної солі, або оптичного ізомера вказаного агоніста рецептора ГАБКВ як активного компонента при виготовленні медикамента для придушення тимчасових релаксацій нижнього сфінктера стравоходу 2 Застосування за п 1, яке відрізняється тим, що призначене для лікування хвороби гастроезофапального рефлюксу 3 Застосування за п 1, яке відрізняється тим, що призначене для лікування регурптацм у малюків 4 Застосування за будь-яким з пп 1-3, яке відрізняється тим, що зазначений агоніст рецептора ГАБКв являє собою заміщене похідне амінопропілової кислоти, у якій кислотною головкою є карбонова група, фосфінова група, фосфонова група або сульфінова група 5 Застосування за будь-яким з пп 1-4, яке відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБКв є 4-амшо-3-(4-хлорфеніл)бутанова кислота (баклофен) 6 Застосування за будь-яким з пп 1-4, яке відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБКв є (З-амінопропіл)метилфосфшова кислота 7 Застосування за будь-яким з пп 1-4, яке відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБКв є (З-амшо-2пдроксипропіл)метилфосфшова кислота 8 Застосування за будь-яким з пп 1 - 4 , яке відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБКв є 4-амшобутанова кислота (ГАБК) 9 Застосування за будь-яким з пп 1-4, яке відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБКв є (3-амшо-2-(4хлорфеніл)пропіл)сульфінова кислота 10 Застосування за будь-яким з пп 1-4, яке відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБКв є (3амінопропіл)(дифторметил)фосфшова кислота 11 Застосування за будь-яким з пп 1-4, яке відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБКв є (З-амшо-2оксопропіл)метилфосфшова кислота 12 Застосування за будь-яким з пп 1-4, яке відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБКв є 4-амшоЗ-(5-хлортієн-2-іл)бутанова кислота 13 Застосування за будь-яким з пп 1-4, яке відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБКв є (З-амшопропіл)фосфонова кислота 14 Спосіб придушення тимчасових релаксацій нижнього сфінктера стравоходу, який передбачає уведення ссавцю, включаючи людину, що потребує такого лікування, ефективної КІЛЬКОСТІ агоніста рецептора ГАБКв або його фармацевтично прийнятної солі, або оптичного ізомера зазначеного агоніста рецептора ГАБКв 15 Спосіб за п 14, який відрізняється тим, що призначений для лікування хвороби гастроезофапального рефлюкса 16 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що призначений для лікування регурптацм у малюків 17 Спосіб за будь-яким з пп 1 4 - 1 6 , який відрізняється тим, що зазначений агоніст рецептора ГАБКв являє собою заміщене похідне амінопропілової кислоти, у якій кислотною головкою є карбонова група, фосфінова група, фосфонова група або сульфінова група 18 Спосіб за будь-яким з пп 1 4 - 1 7 , який відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБКв є 4-амшо-3-(4-хлорфеніл)бутанова кислота (баклофен) 19 Спосіб за будь-яким з пп 1 4 - 1 7 , який відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБКв є (З-амінопропіл)метилфосфшова кислота 20 Спосіб за будь-яким з пп 1 4 - 1 7 , який відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора О 00 О (О 61081 ГАБКв є (З-аміно-2-пдроксипропіл) метилфосфшова кислота 21 Спосіб за будь-яким з пп 14 - 17, який відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБКв є 4-амшобутанова кислота (ГАБК) 22 Спосіб за будь-яким з пп 1 4 - 1 7 , який відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБКв є (3-амшо-2-(4-хлорфеніл)пропіл) сульфінова кислота 23 Спосіб за будь-яким з пп 1 4 - 1 7 , який відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБКв є (3-амшопропіл)(дифторметил)фосфшова кислота 24 Спосіб за будь-яким з пп 1 4 - 1 7 , який відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБКв є (3-амшо-2-оксопропіл)метилфосфшова кислота 25 Спосіб за будь-яким з пп 1 4 - 1 7 , який відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБКв є 4-амшоЗ-(5-хлортієн-2-іл)бутанова кислота 26 Спосіб за будь-яким з пп 1 4 - 1 7 , який відрізняється тим, що зазначеним агоністом рецептора ГАБКв є (З-амшопропіл)фосфонова кислота 27 Спосіб скринінгу сполук, що є інгібіторами тимчасових релаксацій нижнього сфінктера стравоходу, який передбачає застосування нуклеотидної ПОСЛІДОВНОСТІ, що кодує рецептор ГАБКв 28 Спосіб за п 27, який відрізняється тим, що включає операції (а) трансфектування окультурованої клітини нуклеотидною ПОСЛІДОВНІСТЮ, яка кодує рецептор ГАБКв таким чином, що він виявляє дію на поверхні клітини, (б) уведення сполуки, що випробується, у контакт з зазначеною клітиною і (в) визначення, чи ця сполука зв'язується з рецептором ГАБКв і/або активує його 29 Спосіб за п 27 або п 28, який відрізняється тим, що зазначеним рецептором ГАБКВ є TAEKRR1aa6orAEKRR1b Винахід стосується використання агоністів рецептора 4-амшобугановоі кислоти (В) (ГАБКв) для придушення тимчасових релаксацій нижнього сфінктера стравоходу і для лікування хвороби гастроезофапального рефлюкса і/або регурптацм у малюків У деяких людей нижній сфінктер стравоходу (НСС) розслаблюється частіше, ніж у інших Як наслідок, рідина з шлунку може пройти у стравохід, оскільки у таких випадках зникає механічний бар'єр для неї Таке явище має назву рефлюкса Хвороба гастроезофапального рефлюкса (ХГЕР) є найбільш поширеною хворобою верхнього шлунково-кишечного тракту Сучасна терапія спрямована на зменшення секреції шлункової кислоти або зменшення дії шлункової кислоти на стравохід шляхом очищення стравоходу, підвищення тонуса НСС і спорожнення шлунку Вважалось, що рефлюкс викликається, головним чином, ГІПОТОНІЄЮ НСС Однак, останні дослідження (див , наприклад, Holloway & Dent (1990) Gastroenterol Clm N Amer, 19, 517-535) показали, що явище рефлюкса трапляється найчастіше як наслідок тимчасових релаксацій НСС (ТРНСС), тобто релаксацій, не викликаних ковтанням Було також показано, що секреція шлункової кислоти у хворих на ХГЕР є нормальною 246) належать до надродини рецеп- • торів, з'єднаних G-протешом Описано агоністи рецептора ГАБКв, які використовуються для лікування таких розладів ЦНС, як релаксація м'язів при спинальній еластичності, розлади серцево-судинної системи, астма, розлади кишкової перистальтики, наприклад, синдром подразнення кишок, і є прокшетиками і протикашлевими агентами Було описано використання агоністів рецептора ГАБКв як антиблювотного засоба (WO 96/11680) Агоніст рецептора ГАБКв баклофен (4-амшо-З(4-хлорфеніл)бутанова кислота) (патент Швейцарії СН 449 046) є найбільш вивченим аналогом ГАБК О Таким чином, виникає потреба у сполуках, які знижують частоту ТРНСС і, отже, відвертають рефлюкс У ідеальному випадку така сполука має мати тривалість дії приблизно 12 год , оскільки рефлюкс найчастіше трапляється удень і після прийому їжі У WO 87/04077 і US 5 036 057 описано фармацевтичну композицію з локальним анестетиком, призначену для придушення релаксації НСС ГАБК є ендогенним нейротрансмітером у центральній і периферійній нервових системах Рецептори для ГАБК традиційно ділять на підтипи ГАБКд І ГАБКВ Рецептори ГАБКв (див Кегг D І В and Ong J , (1995) Pharmac Ther vol 67, pp 187 H.N ^ ^ JL-OH \ ^ ГАБК баклофен Інші агоністи та напівагоністи рецептора ГАБКв описано у ЕР 0356128, ЕР 0181833, ЕР 0399949, ЕР 0463969 і FR 2 722 192 Огляд хімії модуляторів ГАБКВ - див Froestl W and Mickel S J , The GABA receptors, pp 271-296 (Eds S J Enna and N G Bowery, Humana Press Inc , Totowa, NJ, USA, 1997) Фахівцям відомо, що скринінг застосування ЛІКІВ можна полегшити, використовуючи клітини, трансфектовані геном тонованого рецептора Застосування таких трансфектованих клітин забезпечує кілька переваг порівняно з звичайним скринінгом, головною з яких вважається селективність Іншою перевагою є можливість оцінити активність ЛІКІВ на тонованих рецепторах людини 61081 Той факт, що рецептор ГАБКв був нещодавно клонований (Kaupmann et al , Nature 386(6622), 239246, 20/03/1997), дає можливість створити більш специфічні ліки, що діють на рецептор ГАБКв Ця публікація описує два типи рецептора щура, названі ГАБКвКіа і ГАБКвіЬ, але підкреслено, що можна ізолювати і ІНШІ ТИПИ Було виявлено, що агоніст рецептора ГАБКв можна використати для придушення ТРНСС, тобто для лікування ХГЕР Таким чином, винахід передбачає використання агоніста рецептора ГАБКв для виготовлення медикамента, що придушує ТРНСС, і, зокрема, для лікування ХГЕР Далі термін "агоніст" означатиме як повні агоністи, так і напівагоністи, тобто сполуки, здатні частково (не повністю) активувати рецептор ГАБКв Здатність придушувати ТРНСС означає, що зазначені сполуки можна використовувати для лікування регурптацм у малюків Така можливість дозволяє запобігти легеневим захворюванням, викликаним вдихом регурптованого вмісту шлунка, а також погіршенню розвитку, викликаному втратою проковтнутих поживних продуктів Згідно З бажаним втіленням винаходу, зазначений агоніст рецептора ГАБКв являє собою заміщене похідне амінопропілової кислоти, у якій кислотним залишком є карбонова група, фосфінова група, фосфонова група або сульфінова група Сполуками, які мають агоністичну або напівагоністичну спорідненість з ГАБКв і можуть бути використані згідно з винаходом, є 4-амшобутанова кислота, 4-амшо-3-(4-хлорфеніл)бутанова кислота (баклофен), 4-амшо-З-фенілбутанова кислота, 4-аміно-З-пдроксибутанова кислота, 4-амшо-3-(4-хлорфеніл)-3пдроксифенілбутанова кислота, 4-амшо-3-(тієн-2-іл)бутанова кислота, 4-амшо-3-(5-хлортієн-2-іл)бутанова кислота, 4-амшо-3-(5-бромтієн-2-іл)бутанова кислота, 4-амшо-З -(5-метилтієн-2-іл)бутанова кислота, 4-гуанідин-3-(4-хлорфеніл)бутанова кислота, 3-амшо-2-(4-хлорфеніл)-1 -нітропропан, (З-амшопропіл)фосфонова кислота, (3-амшобут-2-ил)фосфонова кислота, (3-амшо-2-метилпропіл)фосфонова кислота, (З-амшобугил)фосфонова кислота, (З -амшо-2-(4-хлорфеніл)пропіл)фосфонова кислота, (3-амшо-2-(4-хлорфеніл)-2пдроксипропіл)фосфонова кислота, (3-амшо-2-(4-фторфеніл)пропіл)фосфонова кислота, (3-амшо-2-фенілпропіл)фосфонова кислота, (З -амшо-2-пдроксипропіл)фосфонова кислота, (Е)-(З-амшопропен-і -іл)фосфонова кислота, (3-амшо-2-циклогексилпропіл)фосфонова кислота, (3-амшо-2-бензилпропіл)фосфонова кислота, (3-амшо-2-(4-метоксифеніл)пропіл)фосфонова кислота, (З -амшо-2-(4-хлорфенш)-2пдроксипропіл)фосфонова кислота, (З -амшопропіл)метилфосфшова кислота, (З -аміно-2-пдроксипропіл)метилфосфшова кислота, (З -амінопропіл)(дифторметил)фосфшова кислота, (4-амінобут-2-ил)метилфосфшова кислота, (З -аміно-1 -пдроксипропіл)метилфосфшова кислота, (3-амшо-2-пдроксипропіл)(дифторметил) фосфінова кислота, (Е)-(З-амшопропен- 1-іл)метилфосфшова кислота, (3-амшо-2-оксопропіл)метилфосфшова кислота, (З-амінопропіл)пдроксиметилфосфшова кислота, (5-амінопент-З-илметилфосфшова кислота, (4-амшо-1,1,1 -трифторбут-2-ил)метил фосфінова кислота, (3-амшо-2-(4-хлорфеніл)пропіл)сульфінова кислота, 3-амінопропілсульфінова кислота, Бажаними сполуками, які мають агоністичну або напівагоністичну спорідненість з ГАБКв, є 4-амшо-3-(4-хлорфеніл)бутанова кислота (баклофен), (З-амшопропіл)метилфосфшова кислота, (З -аміно-2-пдроксипропіл)метилфосфшова кислота, 4-амшобутанова кислота (ГАБК), (3-амшопропш)(дифторметил)фосфшова кислота, (3-амшо-2-оксопропіл)метилфосфшова кислота, 4-амшо-З -(5-хлортіен-2-іл)бутанова кислота, (З-амшопропіл)фосфонова кислота, (3-амшо-2-(4-хлорфеніл)пропіл)сульфінова кислота Винахід також передбачає використання для зазначених вище цілей фармацевтичне прийнятних солей лігандів ГАБКв Добре ВІДОМІ ліганди ГАБКв, наприклад, баклофен, (3-амшопропіл) метилфосфшова кислота і (3-aMmo-2-(S)пдроксипропіл)метилфосфшова кислота, мають амфотерну природу і можуть бути присутніми у вигляді внутрішніх солей Вони можуть також утворювати солі приєднання кислот і солі з основами Такі солі є особливо фармацевтич-но прийнятними Кислотами, придатними для утворення таких солей є, наприклад, такі мінеральні солі, як соляна, бромиста, сіркова або фосфорна, або такі органічні кислоти, як сульфонові і карбонові Прикладами солей лігандів ГАБКв, утворених з основами, є солі лужних металів, наприклад, натрію або калію, або лужноземельних металів, наприклад, кальцію або магнію, а також амонійні солі, наприклад, амонію або амінів Крім того, винахід передбачає використання для зазначених вище цілей оптичних ізомерів лігандів ГАБКв Численні ВІДОМІ ліганди ГАБКв, наприклад, баклофен і (3-амшо-2-(3)-пдроксипропіл метилфосфшова кислота є хіральними сполуками завдяки присутності асиметричного атома карбону Залежно від наявності асиметричних атомів ліганди ГАБКв можуть існувати у формі суміші ізомерів, зокрема рацематів, або у формі чистих ізо 61081 мерів, зокрема енантюмерів Винахід також включає спосіб придушення ТРНСС, який передбачає уведення ссавцю, включаючи людину, що потребує такого лікування, ефективної КІЛЬКОСТІ агоніста рецептора ГАБКв У об'єм винаходу також входить фармацевтична композиція для придушення ТРНСС Зокрема, зазначену фармацевтичну композицію можна використовувати для лікування ХГЕР і/або регурптацм у малюків Активним інгредієнтом такої композиції може бути один з згаданих вище агоністів рецептора ГАБКв Денна доза Для придушення ТРНСС і рефлюкса агоніст рецептора ГАБКв можна застосовувати у дозах, придатних для лікування інших станів, при яких використання агоністів рецептора ГАБКв визнано доцільним Типова денна доза активного інгредієнта може варіюватись у широких межах і залежить від різних факторів, таких, як, наприклад, індивідуальна потреба пацієнта і спосіб уведення Взагалі дози можуть становити від 1мкг до ЮОмг на день на кг маси пацієнта, бажано від Юмкг до Юмг на день на кг маси пацієнта Фармацевтичні композиції Для КЛІНІЧНИХ потреб сполуки згідно з винаходом використовуються у вигляді фармацевтичних композицій для орального, ректального, парентерального або іншого способу уведення Фармацевтична композиція містить сполуку згідно з винаходом разом з одним або більше фармацевтично прийнятними інгредієнтами Носій може мати вигляд твердого, напівтвердого або рідкого розріджувача або капсули Фармацевтичні препарати також входять у об'єм винаходу Звичайно КІЛЬКІСТЬ активних сполук становить 0,1-95% (за масою), бажано 0,2-20% (за масою) препарату для парентерального уведення і, бажано, 1-50% (за масою) препарату для орального уведення Для приготування дозованих фармацевтичних композицій з сполукою згідно з винаходом цю сполуку можна змішувати з твердими порошковими інгредієнтами, наприклад, лактозою, сахарозою, сорбітолом, манітолом, крохмалем, амілопектином, похідними целюлози, желатином або іншим придатним для цього інгредієнтом, а також з дезінтегруючими і змащуючими агентами, наприклад, стеаратом магнію або кальцію, стеарилфумаратом натрію і поліетиленгліколевим воском Суміш потім перетворюють у гранули або у таблетки пресуванням М'які желатинові капсули можуть містити суміш активних інгредієнтів згідно з винаходом з рослинною олією, жиром або іншим придатним носієм Тверді желатинові капсули можуть містити гранули активного інгредієнта, або гранули активного інгредієнта в суміші з твердими порошковими інгредієнтами, наприклад, лактозою, сахарозою, сорбітолом, манітолом, картопляним або кукурудзяним крохмалем, амілопектином, похідними целюлози або желатином Дозовані форми для ректального уведення можна виготовляти (і) у вигляді супозиторіїв, які містять активний інгредієнт у суміші з нейтральною жировою основою, (м) у вигляді желатинової 8 ректальної капсули, яка містить активний інгредієнт у суміші з рослинною олією, парафіновим маслом або іншим придатним для цього інгредієнтом, (їм) у ВИГЛЯДІ заздалегідь виготовлених мікроклізм або (iv) у вигляді сухих композицій для мікроклізми, призначених для перетворення у належний розчин безпосередньо перед уведенням РІДКІ препарати для орального уведення можуть бути виготовлені у вигляді сиропів або суспензій, наприклад, розчинів або суспензій з вмістом від 0,2 до 20% (за масою) активного інгредієнта і рештою, яка складається з цукру або цукрових спиртів і суміші етанолу, води, гліцеролу, пропіленгліколя і поліетиленгліколя За бажанням такі рідкі препарати можуть містити забарвлювачі, смакові агенти, сахарин і карбоксиметилцелюлозу або інший загущувач РІДКІ препарати для орального уведення можуть бути також виготовлені у вигляді сухого порошка, який змішують з придатним розчинником перед уведенням Розчини для парентерального уведення можна приготувати у вигляді розчину сполуки згідно з винаходом у фармацевтичне прийнятному розчиннику, бажано у концентрації від 0,1 до 10% за масою Такі розчини можуть також містити стабілізуючі і/або буферуючі інгредієнти, і знаходитись у ампулах денними дозами Розчини для парентерального уведення можуть бути також виготовлені у вигляді сухого порошка, який змішують з придатним розчинником безпосередньо перед уведенням Скринінг сполук, активних проти ТРНСС Винахід також включає використання клітин, трансфектованих нуклеотидною ПОСЛІДОВНІСТЮ, ЩО кодує рецептор ГАБКв, для скринінга з метою ідентифікувати інгібітори ТРНСС Зазначений рецептор ГАБКв може бути одним з ПІДТИПІВ генів рецептора ГАБКв, наприклад, TAEKBR1a або TAEKBR1b або ще неклонованим підтипом рецептора ГАБКв Зазначену нуклеотидну ПОСЛІДОВНІСТЬ можна одержати від будь-якого біологічного виду, але бажано від ссавця, зокрема людини Таким чином, винахід пропонує спосіб скринінгу сполук-шпбіторів ТРНСС, який передбачає використання нуклеотидної ПОСЛІДОВНОСТІ, що кодує рецептор ГАБКв У бажаному варіанті спосіб включає операції (а) трансфектування окультурованої клітини нуклеотидною ПОСЛІДОВНІСТЮ, яка кодує рецептор ГАБКв таким чином, що він виявляє дію на поверхні клітини, (б) уведення сполуки, що випробується, у контакт з зазначеною клітиною і (в) визначення, чи ця сполука зв'язується з рецептором ГАБКв і/або активує його Зазначеним рецептором ГАБКв можуть бути, наприклад, ГАБКвРіа або TAEKBR1b Приклади Матеріали і способи Використовувались собаки-лабрадори обох статей (5 самців, 3 самиці) масою 20-30кг Було зроблено цервікальну езофагостомію, щоб уможливити штубацію Після одужання собаки використовувались для контрольних експериментів до одержання стабільних і надійних реакцій Собаки використовувала у інших експериментах перед уведенням їм агоністів рецептора ГАБКв, але їм надавали два дні для очищення, протягом яких 61081 НІЯКІ ліки не уводились Кожний четвертий експеримент був контрольним, що забезпечувало стабільність і відтворюваність результатів Експерименти було почато о 8 год ранку, причому тваринам перед тим не давали їсти протягом 17 год Собаку ставили у стійку Павлова, до якої и привчали заздалегідь У глотку через езофагостомію дисимулятивно уводили тонкий силіконовий катетер з дистальним отвором, щоб реєструвати ковтання Катетер перфузували повітрям з швидкістю приблизно 2мл/хвил Для вимірювання тиску у дистальному шлунку, НСС і чотирьох боках стравоходу був встановлений багатоканальний пристрій Цей пристрій був оснащений шестисантиметровим рукавом для надійного вимірювання тиску у НСС Шлунковий канал і канал НСС були перфузовані дистильованою дегазованою водою з швидкістю приблизно 0,45мл/хвил , а стравохідні канали з швидкістю 0,1мл/хвил Для створення оптимальних умов перфузм використовувалась низькоподатлива пневмопдравлічна помпа Тиск у каналах вимірювали датчиками зовнішнього тиску Прийом і підсилення сигналів здійснювались системою програм Lab Windows/CV1 (ver 3 1) Калібрування тиску виконувалось при 0-100мм рт ст, причому багатоканальний пристрій був розташований на рівні трохи нижче датчиків тиску Собаку ставили таким чином, щоб середній внутрішньопшунковий тиск становив приблизно 0мм рт ст На відстані Зсм від верхньої межі НСС у напрямку рота був встановлений сурмовий рН-електрод, зйом сигналів якого здійснювався, як описано вище Аналіз сигналів виконувався системою Lab Windows Початкові вимірювання виконувались протягом щонайменше Юхвил , після чого уводили носій (0,9% NaCI, 0,5мл/кг) або агоніст рецептора ГАБКв (внутрішньовенне, протягом 2хвил) Через Юхвил після завершення цього уведення, через багатоканальний пристрій уводили поживну речовину з швидкістю ЮОмл/хвил (30мл/кг) За Юхвил до цього уведення було почато безперервне внутрішньовенне уведення ГАБК, а за ЗОхвил до уведення поживної речовини у деяких випадках у шлунок уводили К,8-баклофен Поживна речовина містила 10% пептону (ма-са/обе'м), 5% Intrahpid (об'єм/об'єм) і 5% D-глюкози (маса/обє'м) і була підкислена соляною кислотою до рН 3,0 Негайно після уведення було почато вдування повітря з розходом 40мл/хвил , щоб довести повний час до 90хвил з початку уведення поживної речовини Потім собаку екстубували і виконували вимірювання, подібні початковим, щоб упевнитись у відсутності залишкових явищ ТРНСС визначали за такими критеріями Різ 10 ниця між НСС і внутрішньошлунковим тиском становила менше 2мм рт ст, тривалість перевищувала 0,5с, а релаксація не викликалась первинною перистальтикою (тобто глоточним сигналом) Швидкість падінчя тиску перевищувала 10 мм рт ст/с У більшості випадків, але не завжди, ТРНСС можна було виявити за характерним шумом у езофагостомм (відрижкою) Загальну КІЛЬКІСТЬ ТРНСС обчислювали для перших 45хвил і для усього експерименту (90хвил) Ефективність агоніста рецептора ГАБКв визначали відносно індивідуальних контрольних даних (п £ 5) Кожний агоніст був випробуваний щонайменше на двох різних собаках Результати і їх аналіз ТРНСС практично ніколи не відбувались у голодному стані, але завжди після уведення поживної речовини і вдування повітря Частота ТРНСС помітно варіювалась для різних собак, але варіації у одного собаки були невеликими Агоністи рецептора ГАБКв зменшують частоту ТРНСС в залежності від дози Придушення протягом перших 45хвил було більшим за обчислене для усього періоду експеримента (90хвил) Оскільки розширення шлунка є головним стимулятором ТРНСС, значення вимірювань для перших 45хвил є найбільш вірогідним показником дії уведених сполук-шпбіторів Зниження ТРНСС веде до поліпшення викликаного газом розширення шлунка і, отже, нового порогу Невизначеність дії менш помітна на початку експеримента (див нижче) Придушуюча дія агоністів рецептора ГАБКв на ТРНСС була помітною за відсутності побічних поведшкових явищ, за винятком великої дози R,Sбаклофена, яка мала деяку седативну дію, що закінчувалась приблизно через одну годину після уведення У контрольних експериментах під час уведення поживної речовини і вдування повітря внутрішньошлунковий тиск підвищувався від 0 до 4мм рт ст Уведення доз агоністів рецептора ГАБКВ, які майже повністю придушували ТРНСС, супроводжувалось більшим підвищенням цього тиску (1013мм рт ст) Такі значні підвищення внутрішньошлункового тиску ІНОДІ викликали блювання наприкінці експеримента Це викликалось тим, що внаслідок придушення ТРНСС собаки були нездатні вивільнити повітря з шлунка Результати (табл 1) вказують нате, що агоністи рецептора ГАБКв придушують ТРНСС після прийому рідкої їжі і подальшого вдування повітря Ця дія не є вторинною після седативної снотворної дії Можна зробити висновок, що сполуки з спорідненістю до рецепторів ГАБКв можуть бути корисними лікувальними агентами при лікуванні ХГЕР 11 61081 12 Таблиця 1 Дія різних агоністів рецептора ГАБКВ на ТРНСС у собак (середнє значення ± стандартне відхилення) Усі сполуки уводились внутрішньовенно, якщо не зазначено інше Сполука Доза (мг/кг) R, -баклофен 0,3 1,5 R.S-баклофен (внутрішньошлункове уведення) R-баклофен S-баклофен (З-амшопропш)метилфосфшова кислота % від контр за 45хвил 41 ± 6 11 ± 6 % від контр за 90хвил 66 ± 8 43 ±19 12±6 54 ±12 0,3 1,5 0,003 36 ±10 76 ±10 57 ± 1 2 57 12 0,01 0,03 0.1 (3-аміно-2(3)-пдроксипропіл)метилфосфшова кислота Г 5 32 ± 8 25 ± 4 5 ±5 40 ±11 92 ±10 76 ± 5 39 ± 7 50 ± 1 7 33 ± 9 65 ±10 QQ3 ОД VT 5^ ГАБК 5 3 ± J 0±0 62 ± 2 57 ± 6 38 ± 6 61 ± З 54 ±10 1 - внутрішньовенне уведення протягом ЮОхвил , починаючи з момента за Юхвил перед уведенням поживної речовини і вдуванням повітря Комп'ютерна верстка Н Кураєва Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119