Ендо-3-{n-(1,1-діоксотетрагідротіофен-3-іл)карбамоїл}біцикло[2.2.1]гепт-5-енендо-2-карбонова кислота, яка виявляє анальгетичну та протисудомну дію

Реферат: Ендо-3-{N-(1,1-діоксотетрагідротіофен-3-іл)карбамоїл}біцикло[2.2.1]гепт-5-енендо-2-карбонова кислота, формули C13H17NO5S, яка виявляє анальгетичну та протисудомну дію. UA 69026 U (12) UA 69026 U UA 69026 U 5 10 15 Корисна модель належить до нової хімічної сполуки - похідного ангідриду біцикло[2.2.1]гепт-5енендо,ендо-2,3-дикарбонової кислоти (І, ендикового ангідриду) [1], яка містить сульфолановий (тіолан1,1-діоксидний, 1,1-діоксотетрагідротіофеновий) фрагмент. Заявлена сполука (II) виявляє анальгетичну та протисудомну дію, що передбачає можливість застосування її в медичній практиці як лікарського препарату. Шляхи пошуку ефективних засобів боротьби з болем залишаються важливим напрямком сучасної медицини [2]. Біль, що є сигналом загрози, при тривалому впливі перетворюється в небезпечний патологічний фактор. Анальгетики є активними захисними засобами від больового стресу, але сучасним болезаспокійливим препаратам притаманні численні побічні ефекти. Літературні дані свідчать про залежність дії деяких анальгетиків від стану центральної нервової системи або підвищення судомної готовності головного мозку. Тому одержання лікарського засобу, що має не лише знеболюючу активність, але й здатність виявляти протисудомну дію, є особливо цінним [3]. Ефект сполуки (II) порівнювали з результатами, отриманими для іміду (III) – найближчий аналог [4], хімічна структура якого близька до заявленої речовини (II). Як аналог було вибрано широко відомий класичний анальгетик помірної болезаспокійливої дії - метамізол (анальгін) у загальноприйнятому дозуванні 100 мг/кг. Дія останнього вивчалася в аспекті болезаспокійливої дії. O COOH N N H O O O S S O O O II 20 25 III Задачею корисної моделі є розробка нового біологічно активного засобу, що має анальгетичну активність, яка поєднується з протисудомною дією. Ця задача вирішується синтезом не описаної в літературі сполуки - ендо-3-{N-(1,1діоксотетрагідротіофен-3-іл)карбамоїл }біцикло[2.2.1] гепт-5-енендо-2-карбонової кислоти (C13H17NO5S) (II). Амідокислоти ряду норборнену отримують амінолізом промислово доступного ендикового ангідриду (І) [1] в різних умовах. Для деяких амідокислот цього ряду визначено галузі застосування як агентів з седативними властивостями, складових частин репелентних сумішей [5], антидотів у складі гербіциду для захисту бавовнику [6]. Натрієві солі N-арилзаміщених амідокислот сприяють проростанню насіння [7]. Як дезинфікуючі засоби, інсектициди і лікарські речовини використовують амідокислоти ароматичного ряду з сульфонамідними залишками, зокрема аддукт ендикового ангідриду (І) з сульфатіазолом [8]. Для синтезу сполуки (II) запропоновано спосіб, що полягає у взаємодії ангідриду (І) [1] з 3-аміно-1,1діоксотетрагідротіофеном. 7 H2N 1 O O O S 2 6 O CHCl3 ,20oC O 40 COOH H C N S O O II Приклад. До 3,28 г (0.02 моль) ендикового ангідриду (І) в 30 мл хлороформу додають 2,70 г (0.02 моль) 3-аміно-1,1-діоксотетрагідротіофену і перемішують реакційну масу протягом трьох діб при температурі 20 °С під контролем тонкошарової хроматографії. Кристали, що випадають, відфільтровують, промивають на фільтрі хлороформом і висушують на повітрі. Продукт додатково очищують перекристалізацією із бензолу. Вихід сполуки (II) 4.59 г (76.8 %), т. пл. 124-126 °С (бензол), Rf 0,36 (діетиловий етер, Silufol UV-254), 0,80 (2-пропанол, Silufol UV-254). Сполука (II) синтезована вперше, раніше не описана. Склад та структура заявлюваної речовини 1 доведена елементним аналізом, а також даними ІЧ-спектра, спектра ЯМР Н. Знайдено, %: С 52,21; Н 5,65; N 4,65. C13H17NO5S. Обчислено, %: С 52,17; Н 5.69; N 4,68. -1 ІЧ-спектр (КВr), см : 3428 (v0H), 3064, 1750 (vС=О у складі СООН), 1692, 1640 (vС=О aмід), 1571 (NH), 1370, 1280, 1162, 714 (=С-Н). I 35 4 3 доби,76,8% O 30 3 5 1 UA 69026 U Спектр ЯМР Н (400 МГц, ДМСО-d6), , м.ч.: 11,59 уш. с (1Н, СООН), 8,16 д (1Н, NH), 6,10 д.д (1Н, Н ), 5 2 3 1,4 6,04 д.д (1Н, Н ), 4,33 м (1Н, Нцикл), 3,29 м (1Н, Н ), 3,15 м (1Н, Н ), 3,14-3,40 м (4Н, Нцикл), 2,97 м (2Н, H ), 7s 7аn 2,29 м (1Н, Нцикл), 2,03 м (1H,НЦИКЛ), 1,25д(2Н,Н ,Н ). Біологічні властивості синтезованої речовини (II) вивчали в експериментах на дорослих безпорідних білих мишах масою 20-30 г обох статей. В першій серії визначали гостру токсичність за методом Litchfield, Wilcoxon у модифікації В. Б. Прозоровського (1962) [9]. Заявлювану речовину (II) вводили внутрішньоочеревинно в рідкій лікарській формі з застосуванням солюбілізатора ТВІН-40. Досліди показали, що середня смертельна доза нової сполуки становить 1425,4 ± 106,0 мг/кг, тобто вона належить до речовин IV класу небезпеки, до малотоксичних речовин [10]. Кислота (II) трохи менш токсична за найближчий анало - імід (III), ЛД50 для якого становить 1282,0 ± 28,0 мг/кг [4]. В подальших серіях сполуку 1 (II) як і найближчий аналог (III) вводили в дозі /10 ЛД50, тобто 142,5 та 128,2 мг/кг маси відповідно. В другій серії дослідів проводили вивчення анальгетичної активності за методом термічного подразнення на гарячій пластинці (метод «hot plate») при температурі 55 °С. Больовий поріг визначали по латентному періоду больової реакції, перші ознаки якої проявлялися вилизуванням задніх лапок. Через 30 хвилин після початку тестування миші отримували внутрішньоочеревинно досліджувану сполуку (II). Дані досліду співставляли з вихідним станом. Результати показали, що заявлювана речовина (II) має безумовну перевагу по інтенсивності болезаспокійливого ефекту у порівнянні з прототипом (III). Вже через півгодини після ін'єкції сполуки (II) відмічалося підвищення величини латентного періоду больової реакції на 99,6 % відносно до вихідного стану (табл. 1). 1 5 10 15 6 20 Таблиця 1 Анальгетична дія сульфоланвмісних похідних (II, III) ряду норборнену на моделі «hot plate» Препарат Заявлювана (II) речовина Найближчий аналог (III) Анальгін (аналог) 25 30 35 Статистичні показники М±m % від ВС M±m % від ВС % від контролю М±m % від ВС Вихідний стан (ВС) 11,3±1,0 12,56±1,2 8,9±0,9 Час після введення препарату 30 хвилин 60 хвилин 90 хвилин 22,5±1,2 34,9±1,3 26,4±1,4 +99,1 +208,8 +133,6 28,66*±3,6 33,15*±2,8 24,15*±2,4 +128,18 +163,93 +92,03 +120,12 +196,51 +90,90 20,8*±1,8 15,3* ±0,7 +128,20 +72,8 Примітки: знак * - відповідає вірогідній відмінності Р