3-{2-[5-(3,5-діарил)-4,5-дигідропіразол-1-іл]-4-оксо-4н-тіазол-5-іліден}-1,3-дигідроіндол-2-они, що виявляють протипухлинну активність

Реферат: 3-{2-[5-(3,5-Діарил)-4,5-дигідропіразол-1-іл]-4-оксо-4H-тіазол-5-іліден}-1,3-дигідроіндол-2-они формул: R R 1 2 1 N S N H O 2 R =OMe, R =Br, Аг=Ph (1), 1 2 R =OMe, R =H Аг=нафтален-2-іл (2), 1 2 R =OMe, R =Br, Ar=нафтален-2-іл (3), 1 2 R =Cl, R =H, Ar=Ph (4), 1 2 R =Cl, R =H, Аr=нафтален-2-іл (5), 1 2 R =NMe2, R =H, Ar=Ph (6), O N N Ar що виявляють протипухлинну активність. UA 69857 U (54) 3-{2-[5-(3,5-ДІАРИЛ)-4,5-ДИГІДРОПІРАЗОЛ-1-ІЛ]-4-ОКСО-4Н-ТІАЗОЛ-5-ІЛІДЕН}-1,3-ДИГІДРОІНДОЛ2-ОНИ, ЩО ВИЯВЛЯЮТЬ ПРОТИПУХЛИННУ АКТИВНІСТЬ UA 69857 U UA 69857 U 5 10 15 20 Корисна модель належить до синтезу нових гетероциклічних сполук і фармації, зокрема одержання біологічно активних сполук, що виявляють протипухлинну активність, і можуть бути використані в медицині як онкологічні лікарські засоби. Еталонним лікарським засобом з протипухлинною активністю, що широко використовується в медицині, вибрано вінкристин [http://compendium.com.ua/info/43610/gedeon-richter/vinkristinrikhter]. Вінкристин - алкалоїд барвінку рожевого (Cataranthus rosed), який блокує мітотичний поділ клітин на стадії метафази. Протипухлинна дія зумовлена гальмуванням утворення мітотичних веретен, вибірковим гальмуванням синтезу ДНК та РНК шляхом пригнічення ферменту РНКполімерази. Цей лікарський засіб має необхідні лікувальні властивості, проте при тривалому застосуванні характеризується значними побічними ефектами: нейропатія, тяжкі парестезії, атаксія, помірна лейкопенія тощо. Вінкристину сульфат має протипоказання при захворюваннях нервової системи, гострих бактеріальних та вірусних інфекціях. Серед гетерилзаміщених похідних 4-тіазолідинону є ряд протипухлинних агентів, серед яких особливу увагу викликають 2-іміно-5-ариліден-4-тіазолідони як інгібітори фосфатази [Патент США № 2004097566, МПК C07D277/20, опубл. 20.05.04]. Тому пошук нових синтетичних протипухлинних засобів із групи похідних 4-тіазолідинону з фармакологічно привабливими гетероциклами є актуальним для сучасної фармацевтичної і медичної хімії. В основу корисної моделі поставлено задачу створення ефективного протипухлинного засобу з низькими побічними явищами. Поставлена задача вирішується тим, що синтезовані 3{2-[5-(3,5-діарил)-4,5-дигідропіразол-1-іл]-4-оксо-4H-тіазол-5-іліден}-1,3-дигідроіндол-2-они формули: R R 1 2 1 1 N S N H O 2 R =OMe, R =Br, Аr=Ph (1), 2 R =OMe, R =H Аr=нафтален-2-іл (2), 1 2 R =OMe, R =Br, Ar=нафтален-2-іл (3), 1 2 R =Cl, R =H, Ar=Ph (4), 1 2 R =Cl, R =H, Аr=нафтален-2-іл (5), 1 2 R =NMe2, R =H, Ar=Ph (6), O N N Ar 25 30 35 40 що виявляють протипухлинну активність. Синтезовані сполуки є червоними кристалічними порошками, розчинними у ДМСО і ДМФА, малорозчинними в оцтовій кислоті, нерозчинними в спирті, ацетоні, воді та ефірі. Для доказу складу і структури синтезованих сполук були використані відомі фізико-хімічні методи, зокрема ПМР-спектроскопія та елементний аналіз. Одержані результати свідчать про відповідність синтезованих сполук заявленим. Заявлені сполуки одержують взаємодією 3,5-діарил-4,5-дигідропіразол-1-карботіоамідів в умовах одностадійної реакції, що поєднує [2+3]-циклоконденсацію та реакцію Кньовенагеля з монохлороцтовою кислотою та відповідними ізатинами. Реакцію проводять в середовищі оцтової кислоти в присутності двократної кількості безводного ацетату натрію. Для визначення активності 3-{2-[5-(3,5-діарил)-4,5-дигідропіразол-1-іл]-4-оксо-4H-тіазол-5іліден}-1,3-дигідроіндол-2-онів попередньо проведено прескринінг протипухлинної дії на 60 -5 лініях ракових клітин людини, діючи на них лише однією дозою досліджуваної сполуки (10 моль/л) [A. Monks, D. Scudiero, P. Skehan et al. Feasibility of a high-flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines. J. Nat. Cancer Inst, 1991, 83(11), 757-766]. За результатами проведеного прескринінгу 3-{2-[5-(3,5-діарил)-4,5-дигідропіразол-1-іл]-4оксо-4H-тіазол-5-іліден}-1,3-дигідроіндол-2-онів встановлено, що діапазон середнього значення відсотків росту клітин відносно контролю становить -59,81-25,09 % без вираженої селективності дії на окремі види ракових клітин. 1 UA 69857 U Таблиця 1 Результати прескринінгу протипухлинної активності досліджуваних сполук Сполука 1 2 3 4 5 6 5 10 15 20 25 30 Середнє значення -55,11 -26,26 -59,81 -56,90 -25,09 -39,61 Діапазон активності Найбільш чутлива лінія клітин -95,64 to 7.87 -90,18 to 54.01 -100,00 to 1.59 -100,00 to 35.68 -91,19 to 111.03 -100,00 to 72.46 SF-539 (рак ЦНС) U251 (рак ЦНС) SK-MEL-5 (меланома) SK-MEL-5 (меланома) U251 (рак ЦНС) U251 (рак ЦНС) На основі високих результатів прескринінгу проведено ґрунтовний протипухлинний in vitro скринінг [R. Н. Shoemaker. The NCI60 Human Tumour Cell Line Anticancer Drug Screen. Nature Reviews / Cancer, 2006, 6, 813-823], який полягав у тестуванні сполук, що заявляються, на 60 лініях людських ракових клітин у 5 концентраціях при 10-кратному розведенні. Протиракова активність 3-{2-[5-(3,5-діарил)-4,5-дигідропіразол-1-іл]-4-оксо-4H-тіазол-5іліден}-1,3-дигідроіндол-2-онів вивчалась на клітинних лініях лейкемії (Leukemia) (CCRF-CEM, HL-60(TB), K-562, MOLT-4, RPMI-8226, SR), недрібноклітинного раку легень (Non-Small Cell Lung Cancer) (A549/ATCC, EKVX, HOP-62, HOP-92, NCI-H23, NCI-H226, NCI-H322M, NCI-H460, NCIH522), епітеліального раку (Colon Cancer) (COLO 205, HCC-2998, HCT-116, HCT-15, HT-29, KM12, SW-620), раку ЦНС (CNS Cancer) (SF-268, SF-295, SF-539, SNB-19, SNB-75, U251), меланоми (Melanoma) (LOX IMVI, M14, MALME-3M, SK-MEL-2, SK-MEL-28, SK-MEL-5, UACC257, UACC-62), раку яєчників (Ovarian Cancer) (IGR0V1, OVCAR-3, OVCAR-4, OVCAR-5, OVCAR8, NCI/ADR-RES, SK-OV-3), раку нирок (Renal Cancer) (786-0, A498, ACHN, CAKI-1, RXF 393, SN12C, TK-10, UO-31), раку простати (Prostate Cancer) (PC-3, DU-145), раку молочної залози (Breast Cancer) (MCF7, MDA-MB-231/ATCC, HS 578T, MDA-MB-468, BT-549, T-47D). В умовах експерименту 3-{2-[5-(3,5-діарил)-4,5-дигідропіразол-1-іл]-4-оксо-4Н-тіазол-5іліден}-1,3-дигідроіндол-2-они проявили високу протипухлинну активність при тестуванні на 60 -4 -8 лініях пухлинних клітин в інгредієнті концентрацій 10 -10 моль/л, як наведено в таблиці 2. Як видно з даних, наведених у таблиці 2, речовина, що заявляється, у концентрації менше -4 10 моль/л пригнічує ріст пухлинних клітин на 50 % на 50 з 60 досліджуваних ліній та створює -4 повне інгібування росту пухлинних клітин у концентрації менше 10 моль/л на 37 з 60 досліджуваних ліній. Результати ґрунтовного скринінгу протипухлинної активності, які наведені в таблиці 2, свідчать про високу ефективність досліджуваних сполук, на що вказує діапазон ефективної інгібуючої концентрації 0,128,05 мкМ. Особливо слід відзначити активність сполуки 3, для якої показники ефективної інгібуючої концентрації на більшості видів раку є на порядок меншими -7 (GI50