Сполука залізо-декстран, спосіб її одержання, фармацевтична композиція, спосіб її одержання

1 Спосіб одержання сполуки залізо-декстран, у якому молекулярну масу декстрану знижують шляхом гідролізу, і його функціональні альдегідні термінальні групи перетворюють на спиртові групи шляхом гідрогенізації, вищезгаданий декстран у вигляді водного розчину комбінують з принаймні однією розчинною у воді сіллю заліза, до отриманого в результаті розчину додають основу для утворення гідроксиду заліза і отриману в результаті суміш нагрівають з перетворенням гідроксиду заліза на оксипдроксид заліза як асоційовану сполуку з декстраном, який відрізняється тим, що гідрогенізацію здійснюють лише частково, причому залишається не більше 15% за масою відновлювального цукру, що розраховують на основі загальної КІЛЬКОСТІ вуглеводів, і вищезгаданий декстран до комбінування з сіллю заліза і після піддання гідрогенізації піддають окисненню з отриманням декстрану, у якому практично всі альдегідні групи перетворюються на спиртові та карбоксильні групи 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що декстран до комбінування з принаймні однією сіллю заліза має середню вагову молекулярну масу меншу ніж 7000 Да 3 Спосіб за п 1 або 2, який відрізняється тим, що після гідролізу, але до комбінування з розчинною у воді сіллю заліза, декстран очищують одним або кількома способами мембранного відокремлення з показником пропускання, придатним для утримання молекул декстрану з молекулярною масою понад 2700 Да, з можливим подальшим гідролізом і одним або кількома способами мембранного відокремлення з показником пропускання від 340 до 800 Да для видалення менших молекул 4 Спосіб за будь-яким з пп 1-3, який відрізняється тим, що молекули декстрану після окиснення мають вміст відновлювального цукру не більше 4% за масою 5 Спосіб за будь-яким з пп 1-4, який відрізняється тим, що гідрогенізацію здійснюють за допомогою борпдриду натрію у водному розчині 6 Спосіб за будь-яким з пп 1-5, який відрізняється тим, що окиснення здійснюють за допомогою гіпохлориту, в оптимальному варіанті - гіпохлориту натрію в основному водному розчині 7 Спосіб за будь-яким з попередніх пп 1-6, який відрізняється тим, що одержуюють водний розчин, що містить пдрогенізований та окиснений декстран і принаймні одну розчинну у воді сіль заліза, доводять рН вищезгаданого водного розчину до показника більше 10 шляхом додавання основи, нагрівають суміш до температури понад 100°С, доки вона не перетвориться на чорний або темно-бурий колоїдний розчин, який піддають фільтруванню крізь 0,45 мкм фільтр, очищують та стабілізують розчин, застосовуючи фільтрування, нагрівання та мембранне відокремлення і додавання одного або кількох стабілізаторів і, необов'язково, висушують розчин з отриманням потрібної сполуки залізо-декстран у вигляді стабільного порошку 8 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що стабілізацію здійснюють додаванням принаймні однієї солі органічної оксикислоти, в оптимальному варіанті - вибраної з групи, що включає цитрати та глю конати 9 Сполука залізо-декстран, одержана за пп 1-8, яка відрізняється тим, що її видимий пік молекулярної маси (Мр) становить 50000-150000 Да, краще 70000-30000, найкраще 80000-120000 Да, і вміст заліза становить 15 - 45% за масою 10 Сполука залізо-декстран за п 9, яка відрізняється тим, що вказана сполука придатна для одержання терапевтичної композиції для профілактики або лікування недостатності заліза шляхом парентерального введення 11 Спосіб одержання декстранової композиції, у якому молекулярну масу декстрану знижують О 1 ю 57140 шляхом гідролізу і його функціональні альдегідні залізо-декстран термінальні групи перетворюють на спиртові групи 14 Декстранова композиція за п 12, яка відрізняшляхом гідрогенізації, який відрізняється тим, що ється тим, що вона одержана способом за п 11 гідрогенізацію здійснюють лише частковою, при15 Фармацевтична композиція для профілактики чому залишається не більше 15% за масою відноабо лікування недостатності заліза шляхом паренвлювального цукру, що розраховують на основі терального введення, що включає сполуку залізозагальної КІЛЬКОСТІ вуглеводів, і вищезгаданий декстран, воду та при необхідності стабілізатор, декстран до комбінування з сіллю заліза і після яка відрізняється тим, що як сполуку залізопіддання гідрогенізації піддають окисненню з декстран вона містить терапевтично ефективну отриманням декстрану, у якому практично всі альКІЛЬКІСТЬ сполуки за п 9 дегідні групи перетворюються на спиртові та кар16 Фармацевтична композиція за п 15, яка відрібоксильні групи зняється тим, що як стабілізатор включає сіль органічної оксикислоти, в оптимальному варіанті 12 Декстранова композиція, яка відрізняється тим, вибрану з групи, що включає цитрати та глюконащо її одержують способом за п 11 ти 13 Декстранова композиція за п 12, яка відрізняється тим, що придатна для одержання сполуки Викликана браком заліза анемія описується як одна з найпоширеніших, а можливо, і найпоширеніша патологія серед людей, якщо розглядати її у глобальному масштабі У сучасному свинарстві та розведенні інших домашніх тварин викликана браком заліза анемія також становить проблему, якщо не було вжито належних профілактичних заходів Хоча викликаній браком заліза анемії можна запобігти або вилікувати и шляхом перорального введення залізовмісних композицій, у багатьох випадках віддають перевагу залізовмісним композиціям для парентерального введення з метою уникнення нерівномірності бюнакопичування, яка трапляється при пероральному введенні, та забезпечення ефективного введення Таким чином, залізовмісні композиції для парентерального застосування, тобто, підшкірного, внутрішньом'язового або внутрішньовенного введення, вже багато років перебувають у розпорядженні ветеринарів та лікарів Як компоненти у композиціях для парентеральних ІН'ЄКЦІЙ ВІД викликаної браком заліза анемії, вживалися або пропонувалися різні залізовмісні речовини, такі, як сахаратний оксид заліза Однак найбільш вживаними композиціями з прийнятих на СЬОГОДНІШНІЙ день є такі, що включають комбінований продукт оксипдроксиду заліза (або гідроксиду заліза), зв'язаний з декстраном, оскільки такі композиції є менш токсичними, ніж, наприклад, сахарати заліза Декстран є полімерним вуглеводом, утвореним мікроорганізмами Leuconostoc mesenteroides Залізовмісна композиція для парентеральної ін'єкції має задовольняти кільком вимогам, включаючи доступність заліза для синтезу гемоглобіну, відсутність місцевих або загальних побічних ефектів та СТІЙКІСТЬ при зберіганні, що дозволяє досягати задовільного терміну зберігання при температурі навколишнього середовища Залізо-декстранові композиції для лікування анемія продаються вже кілька десятиліть, і будьякі зміни у способі виробництва та виборі вихідних матеріалів пропонувалися з метою поліпшення СТІЙКОСТІ цих композицій та зниження КІЛЬКОСТІ по бічних ефектів при їх введенні Як приклади патентів, що стосуються цих проблем, можна навести такі У патенті US 2,885,393 (1959) описано основний спосіб одержання комплексу залізо-декстран, у якому середня молекулярна маса декстрану становить від 30000 до 80000 Дальтонів (Да) або менше Придатність цих комплексів для лікування людей з опису даного патенту не виявляється Патент US Re 24,642 (1959), на який нами робиться посилання, включає детальне пояснення вимог до розчину заліза, призначеного для внутрішньом'язовогої ін'єкції Патент стосується практично неюнного комплексу гідроксиду заліза з декстраном, що має середню характеристичну в'язкість при 25°С від приблизно 0,025 до приблизно 0,25, а також способу одержання такого комплексу шляхом контактування вищеописаного декстрану з гідроксидом заліза, утвореним in situ шляхом реакції між сіллю заліза та лужною основою При цьому не давалося ніякої інформації щодо потрібної молекулярної маси декстрану і не вказувалося на жодну модифікацію декстрану, крім часткової деполімеризації Патент US 3,093,545 (1963) У цьому патенті описано деякі деталі, такі, як температура та значення рН в удосконаленому способі одержання продукту, який, очевидно, є дуже схожим на одержаний згідно з останнім згаданим вище патентом У GB 1,200,902 (1970) вказано, що, на відміну від одержання гідроксиду заліза In situ, більш вигідним є попереднє формування гідроксиду заліза за регульованих умов, оскільки такий гідроксид заліза легко утворює комплекси з декстранами Вказується, що не лише частково деполімеризований декстран, що має вагову середню молекулярну масу, наприклад, у межах 500-50000Да, в оптимальному варіанті - у межах 1000-10000Да, але, як теоретично можливі, враховують також модифіковані форми або ПОХІДНІ декстрану, такі, як пдрогенізовані декстрани, або окиснені декстрани, або очищені лугом декстрани Однак єдиними конкретно згаданими декстранами є окиснені декстрани, що мають середню молекулярну масу ВІДПОВІДНО 3000 та 5000Да Гідроксид заліза попередньо підготовляють до контакту з декстра ном Це означає, що отриманий в результаті продукт складається з оксипдроксиду заліза, на якому декстран утворює покриття на відміну від більш гомогенних продуктів, утворених шляхом осадження гідроксиду заліза in situ, тобто, у присутності декстрану Патент DK 117,730 (1970) стосується способу, згідно з яким пдрогенізований декстран, що має молекулярну масу від 2000 до ЮОООДа, приводять у реакцію з гідроксидом заліза у водному середовищі Середня молекулярна маса декстрану, застосованого у прикладах втілення, не вказується Однак вказано характеристичну в'язкість, яка становить приблизно 0,05, що може відповідати середній молекулярній масі приблизно 5000Да У DK 122,398 (1972) також описано застосування пдрогенізованого декстрану для одержання комплексних сполук з гідроксидом заліза і пояснюється, що токсичність є значно нижчою, ніж при застосуванні непдрогенізованого декстрану Предметом патенту є спосіб, згідно з яким мокрий гідроксид заліза змішують з сухим пдрогенізованим декстраном і після необов'язкового додавання лимонної кислоти або цитрату суміш нагрівають і очищують В US 3,697,502 (1972) описано спосіб одержання залізо-декстранової композиції, згідно з яким лимонну кислоту додають до декстрану і одночасно здійснюють додавання розчину гідроксиду лужного металу та розчину хлориду заліза Середня молекулярна маса декстрану становить від 3000 до 20000Да Декстран, застосований у прикладах втілення, має молекулярну масу ВІДПОВІДНО 7000 та ЮОООДа DK 129,353 (1974) стосується аналогічного способу одержання похідної сполуки гідроксид заліза-декстран при середній молекулярній масі декстрану не більше 50000Да, причому термінальні групи його полімерних ланцюгів було модифіковано для перетворення термінального відновлювального анпдроглюкозного елемента на відповідну групу карбонової кислоти Хоча межі, визначені для молекулярної маси декстрану, є дуже широкими, тобто, від 500 до 50000Да, в оптимальному варіанті - від 1000 до ЮОООДа, єдиний наведений як приклад декстран має середню молекулярну масу 5000Да DK 129,942 (1974) є схожим з останнім згаданим вище німецьким патентом і стосується одержання комплексів гідроксиду заліза з декстрангептоновою кислотою або декстрингептоновою кислотою Пептонові кислоти одержують шляхом пдролізацм ВІДПОВІДНИХ ціанпдридів Патенти US 4,827,945 (1989) та 5,102,652 (1992) обидва стосуються суперпарамагнетичних оксидів металів, таких, як оксиди заліза, вкриті або асоційовані з полімерними матеріалами, такими, як декстран Полімер контактує з сумішшю оксидів металів на двох різних етапах окиснення для утворення суперпарамагнетичного комбінованого продукту, який згодом окиснюють для перетворення всіх оксидів металів на найвищі з вищезгаданих ступенів окиснення Цей продукт є особливо корисним як контрастний агент при відображенні з застосуванням магнітного резонансу для медичної діагностики Однак згадується також, що його мо 57140 жна застосовувати для лікування викликаної браком заліза анемії Молекулярна маса полімерів, включаючи вуглеводи, такі, як декстран, в оптимальному варіанті становить від 5000 до 250000Да Незважаючи на спроби поліпшення залізодекстранових композицій для лікування анемії, як видно з вищенаведених патентів, композиції, одержані на даному рівні техніки, все ж мають деякі недоліки Це є результатом того, що у деяких пацієнтів ці композиції можуть викликати затяжну надмірну чутливість, або важкі анафілактичні побічні ефекти, які в результаті можуть спричинити, наприклад, задишку, ГІПОТОНІЮ, шок та смерть Спостерігають також ІНШІ вияви токсичної реакції Крім того, деякі композиції існуючого рівня техніки не можуть відповідати сучасним вимогам щодо СТІЙКОСТІ Брак СТІЙКОСТІ може виявити себе у гелеутворенні рідини або осадженні гідроксиду або оксипдроксиду заліза До того ж, сприятлива дія наявних у продажу залізо-декстранових композицій на синтез гемоглобіну у пацієнтів, що приймають вищезгадані композиції, виявляється досить пізно після введення, і відновлення потрібного рівня гемоглобіну часто відбувається повільніше, ніж це вимагається У неопублікованій датській патентній заявці 420/98, яка розглядається одночасно з даною заявкою (і на яку нами робиться посилання), описано винахід за допомогою якого долаються певні вищезгадані недоліки В основі вищезгаданого винаходу лежить розуміння того, що багато з зазначених недоліків є пов'язаними з присутністю недостатньо пдролізованого декстрану відносно високої молекулярної маси у декстрані, застосованому як вихідний матеріал, а також з присутністю у ньому сахаридів низької молекулярної маси Це розуміння застосовують для одержання, в тому числі за допомогою мембранної технологи, сполуки залізо-декстран, яка відрізняється тим, що вона включає пдрогенізований декстран, що має вагову середню молекулярну масу (Mw) від 700 до 1400Да, в оптимальному варіанті - приблизно ЮООДа, числову середню молекулярну масу (Мп) від 400 до 1400Да і тим, що 90% за масою декстрану мають молекулярну масу менше, ніж 2700Да, a Mw 10% за масою фракції декстрану, що має найвищу молекулярну масу, є меншою за З 200Да у стійкому зв'язку з оксипдроксидом заліза Хоча продукт вищезгаданої датської патентної заявки 420/98 і є значно поліпшеним стосовно зниження токсичної реакції та зниження тенденції до викликання надмірної чутливості або анафілактичних побічних ефектів, а також має поліпшену СТІЙКІСТЬ, все ж існує потреба у засобі регулювання середньої молекулярної маси кінцевої залізодекстранової сполуки, а отже, доступності заліза для синтезу гемоглобіну в організмі, людини або тварин Якщо сполуку залізо-декстран, що має вміст заліза, наприклад, 15-45% за масою, одержують з застосуванням декстрану, що має вагову середню молекулярну масу приблизно ЮООДа, у якому практично всі відновлювальні альдегідні групи бу 57140 8 ло пдрогенізовано до спиртових груп, видимий пік гідрогенізації як початкової операції спочатку відмолекулярної маси (Мр), як правило, становить бувається утворююча спирт гідрогенізація в альдеприблизно 140000Да гідних групах, прикріплених до молекул декстрану Він має бути здатним на утворення залізовідносно низької молекулярної маси, тоді як альдекстранових сполук нижчої молекулярної маси та дегідні групи на декстранах більш високої молекуполіпшеної СТІЙКОСТІ, особливо, для отримання лярної маси спочатку реагують на етапі окиснення, сполук, у яких залізо є легко доступним для синтещо означає, що групи карбонових кислот, утворені зу гемоглобіну в організмах людини або тварин шляхом окиснення, значною мірою вводяться у декстран більш високої молекулярної маси В основі даного винаходу лежить розуміння того, що стійку сполуку залізо-декстран відносно Цей розподіл спиртових груп та груп карбононизької молекулярної маси можна одержати, якщо вих кислот на фракції нижчої молекулярної маси відновлювальні альдегідні групи пдролізованого та більш високої молекулярної маси, ВІДПОВІДНО, декстрану перед реакцією з залізом лише частково має перевагу, оскільки можна очікувати, що СТІЙпдрогенізувати у спирті Молекулярна маса сполуКІСТЬ отриманого в результаті продукту була б ки залізо-декстран, утвореної при такій попередній кращою, якби спиртові групи та групи карбонових обробці декстрану, є значно нижчою за молекулякислот розподілялися випадково, і ще кращою, рну масу сполуки залізо-декстран, одержаної з якби групи карбонових кислот спочатку були призастосуванням подібного пдролізованого декстрасутні у частині декстрану з нижчою молекулярною ну, попередньо обробленого лише шляхом гідромасою генізації, можливо, повної Шляхом регулювання Однак цей винахід не обмежується якоюсь співвідношення КІЛЬКОСТІ відновлювальних груп, конкретною теорією, що стосується обґрунтування пдрогенізованих до КІЛЬКОСТІ окиснених відновлюзадовільної СТІЙКОСТІ продукту, одержаного завдявальних груп, можна впливати на середню молеки вищезгаданому варіантові втілення кулярну масу отриманої в результаті сполуки заліУ декстранах відносно низької молекулярної зо-декстран Однак, якщо пропорція окиснених маси, які спочатку розглядали згідно з даним вигруп у декстрані буде надто високою, сполука залінаходом, вплив термінальних груп (альдегідні грузо-декстран матиме недостатню СТІЙКІСТЬ ВИЯВИпи, пдрогенізовані у спиртові групи або окиснені у ЛОСЯ, що для отримання стійкого продукту КІЛЬКІСТЬ групи карбонових кислот) на полімерних ланцюгах відновлювальних груп у декстрані до окиснення не є значно більш явним, ніж у декстранах більш виповинна перевищувати обсягу, що відповідає 15% сокої молекулярної маси, оскільки фракція (на осза масою нові маси) функціональних термінальних груп є вищою Отже, важливо, щоб групи карбонових Таким чином, даний винахід стосується спосокислот, які за інших умов можуть викликати нестійбу одержання стійкої сполуки залізо-декстран, що кість, були присутні у фракції молекул декстрану має відносно низьку молекулярну масу і вузький відносно високої молекулярної маси інтервал розподілу молекулярної маси, причому молекулярну масу декстрину знижують шляхом В оптимальному варіанті гідрогенізацію здійсгідролізу, і його функціональні альдегідні термінанюють за допомогою борпдриду натрію у водному льні групи перетворюють на спиртові групи шлярозчин хом гідрогенізації, пдрогенізований декстран як Окиснення в оптимальному варіанті здійснюводний розчин комбінують з принаймні однією ють за допомогою гіпохлориту, краще - гіпохлориту розчинною у воді сіллю заліза, до отриманого в натрію, в основному, водному розчині результаті розчину додають основу для утворення Важливо застосовувати окиснювач, що має гідроксиду заліза і отриману в результаті суміш окиснювальну здатність, придатну для перетвонагрівають для перетворення гідроксиду заліза на рення альдегідних груп на групи карбонових кисоксипдроксид заліза як асоційовану сполуку з деклот без впливу на ІНШІ ДІЛЯНКИ молекул декстрану страном, причому гідрогенізація є лише часткоШляхом випробування на основі ЯМР-аналізу вою, з залишенням, однак, не більше 15% за маотриманих в результаті декстранів виявили, що сою відновлювального цукру, розрахованих на гіпохлорит натрію у цьому відношенні є придатним основі загальної КІЛЬКОСТІ вуглеводів, і вищезгадаокиснювачем, оскільки здається, що всі атоми кисний декстран до комбінування з сіллю заліза і пісню, введені шляхом окиснення, є присутніми у ля піддання гідрогенізації піддають окисненню, групах карбонових кислот вищезгадану гідрогенізацію та окиснення здійснюСпосіб даного винаходу, в принципі, не обмеють для отримання декстрану, у якому практично жується застосуванням декстранів, що мають конвсі альдегідні групи є перетвореними на спиртові кретні показники молекулярної маси та розподілу та карбоксильні групи молекулярної маси, однак перевагу віддають застосуванню декстрану, який до утворення сполуки Таким чином, гідрогенізацію здійснюють до залізо-декстран має молекулярну масу, нижчу за окиснення як часткову гідрогенізацію, залишаючи 7500Да Для отримання продукту, який з загальних частину альдепдих груп декстрану непрореаговаміркувань вважають найбільш придатним для лікуними, а окиснення здійснюють згодом для отривання викликаної браком заліза анемії, перевагу мання практично повного перетворення вищезгавіддають варіантові втілення способу, в якому пісданої частини альдегідних груп на групи ля гідролізу, але до комбінування з розчинною у карбонових кислот воді сіллю заліза декстран очищують одним або Вважають, що через таку ПОСЛІДОВНІСТЬ гідрокількома мембранними способами з застосувангенізації та окиснення досягають вигідного розпоням мембрани, що має показник пропускання, ділу отриманого в результаті спиртових груп та придатний для утримання декстрану з молекуляргруп карбонових кислот, оскільки через здійснення ною масою понад 2700Да, можливо, з подальшим гідролізом та з подальшим виконанням одного або кількох мембранних способів із застосуванням мембран з показником пропускання від 340 до 800Да, що видаляють менші молекули Оптимальний варіант втілення включає такі заключні етапи способу одержання водного розчину, що включає очищений пдрогенізований і окиснений декстран та принаймні одну розчинну у воді сіль заліза, доведення рН вищезгаданого водного розчину до показника більше 10 шляхом додавання основи, нагрівання суміші до температури понад 100°С, доки вона не перетвориться на чорний або темно-бурий колоїдний розчин, який після цього фільтрують крізь фільтр 0,45мкм, і подальшу нейтралізацію, очищення та стабілізацію з застосуванням фільтрування, нагрівання та мембранних способів і додавання одного або кількох стабілізаторів, а також необов'язкового висушування розчину для отримання потрібної сполуки залізо-декстран у вигляді стійкого порошку Рідини ДЛЯ ІН'ЄКЦІЙ одержують шляхом повторного розчинення цього порошку, регулювання рН, стерилізації шляхом фільтрування та поміщення в ампули або флакони Стерилізація також може довершуватися автоклавною обробкою заповнених ампул або флаконів В альтернативному варіанті операцію висушування пропускають і рідину для ІН'ЄКЦІЙ одержують з очищеного розчину без и проміжного висушування Як було пояснено вище, характерною ознакою винаходу є врегулювання співвідношення альдегідних груп пдрогенізованого декстрану та груп декстранів окисненого альдегіду, а також загального відсотка таких груп Суттєвим є те, що практично всі відновлювальні групи у пдролізованому декстрані, застосовані як вихідний матеріал, перетворюються шляхом гідрогенізації або окиснення Причиною є те, що будь-які відновлювальні групи, що залишаються, реагують зі сполуками заліза при контакті з ними для утворення залізних сполук, які при парентеральному введенні є більш токсичними, ніж залізні сполуки Таким чином, інший оптимальний варіант втілення способу згідно з винаходом характеризується тим, що окиснення пдролізованого і пдрогенізованого декстрану здійснюють з метою зниження вмісту відновлювального цукру до рівня, що не перевищує 4% за масою КІЛЬКІСТЬ відновлювального цукру у пдролізованому декстрані перед гідрогенізацією у жодноу разі не є вирішальною і, як правило, становить від 20 до 50% за масою Винахід також включає сполуку залізодекстран та одержану вищевказаним способом сполуку, яка характеризується тим, що видимий пік и молекулярної маси (Мр) становить 50000150000Да, краще - 70000 - ІЗООООДа, ще краще від 80000 до 120000Да, а вміст заліза становить >15-45% за масою Коли водну композицію такої сполуки залізо-декстран внутрішньом'язово вводять пацієнтові, що страждає від викликаної браком заліза анемії, позитивний вплив на продуку 57140 10 вання гемоглобіну може спостерігатися раніше, ніж при ВІДПОВІДНІЙ КІЛЬКОСТІ заліза, введеного у складі композиції на основі існуючих на ринку сполук залізо-декстран, що мають видимий пік молекулярної маси нижче 150000Да У даному описі та у формулі, що додається, позначення молекулярної маси стосуються маси, визначеної шляхом гель-проникної хроматографії СТІЙКІСТЬ визначали як відсутність видимих шкідливих змін, таких, як утворення гелю або осадження продукту після нагрівання до 70°С або вищої температури протягом Юхв Винахід також включає фармацевтичну композицію для профілактики або лікування браку заліза шляхом парентерального введення, яка характеризується тим, що вона включає вищезазначену сполуку Така фармацевтична композиція в оптимальному варіанті як стабілізатор також включає сіль органічної оксикислоти, краще - вибрану з-поміж цитратів та глюконатів І нарешті, винахід включає застосування сполуки залізо-декстран, як вказано вище, для одержання терапевтичної композиції для парентерального введення для профілактики або лікування браку заліза шляхом парентерального введення Винахід докладніше пояснюється за допомогою нижчеподаних прикладів, які не є вичерпними Приклад 1 (і) Гідроліз, гідрогенізація та окиснення декстрану 2,522кг пдролізованого декстрану, зібраного як розчинена речовина з мембрани, що має показник пропускання