Похідні 2,3-(1н, 4н)-хіноксаліндіону, фармацевтична комозиція, спосіб лікування, проміжна сполука (варіанти), спосіб одержання сполуки (варіанти)

1 ПОХІДНІ 2, 3-(1H, 4Н)-хіноксалшдюну загальної формули (І) захворюванням є гострий неиродегенеративнии або хронічний неврологічний розлад 9 Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) або и формацевтично прийняту сіль або сольват за будь-яким з пп 1-5 разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм 10 Спосіб лікування захворювання ссавця антагоністичною дією на рецептор NDMA, який передбачає уведення ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки формули (І) або и фармацевтично прийнятної солі або сольвату за пп 1-5 або композиції за п 6 11 Спосіб за п 10, який відрізняється тим, що захворюванням є гострий неиродегенеративнии або хронічний неврологічний розлад 12 Проміжна сполука формули О де R - група формули осн, або и фармацевтично прийнятна сіль або сольват 2 Сполука за п 1 , яка відрізняється тим, що и чистота становить щонайменше 90 % (за масою) 3 Сполука за п 2, яка відрізняється тим, що и чистота становить щонайменше 95 % (за масою) 4 Сполука за п 3, яка відрізняється тим, що и чистота становить щонайменше 98 % (за масою) 5 Сполука за будь-яким з пп 1-4, яка відрізняється тим, що и фармацевтично прийнятною сіллю є натрієва сіль 6 Сполука формули (І) або и фармацевтично прийнятна сіль або сольват за будь-яким з пп 1-5, призначені для використання як медикаменту 7 Сполука за п 6, яка відрізняється тим, що медикамент призначений для лікування захворювання антагоністичною дією на рецептор NDMA 8 Сполука за п 7, яка відрізняється тим, що або т >ч о Ч У осн. {IV} a R1, R2 поодинці або разом є групою або групами, які можуть бути гідролітично розщеплені у кислотному або основному середовищі з утворенням ВІДПОВІДНОГО хіноксаліндюну 13 Проміжна сполука за п 12, яка відрізняється тим, що R1 та R2 незалежно обрано з групи, яку складають Сі-С4алкіл (бажано метил або етил) і бензил, як варіант, заміщений у КІЛЬЦІ 1 -З замісниками, кожен з яких незалежно обирають з со ю 00 ю 58534 групи, утвореної Сі-С4алкілом, Сі-С4алкоксилом, галогеном, нітрогрупою і трифторметилом, або тим, що, узяті разом, вони утворюють d Сєалкілен, СН(феніл), СН(4-метоксифеніл) або СН(3,4-диметоксифеніл) 14 Проміжна сполука формули N OR' (і) ЯКЩО R - група формули (III), передбачено відділення атропізомеру формули (І) і/або, як варіант, (м) перетворення сполуки формули (І) у и фармацевтично прийнятну сіль або сольват 16 Спосіб одержання сполуки формули (І) або и фармацевтично прийнятної солі або сольвату за п 1, який передбачає N-окиснення сполуки формули (XI) (III) (W) a R1, R2 поодинці або разом є групою або групами, які можуть бути гідролітичне розщеплені у кислотному або основному середовищі з утворенням хіноксаліндюну формули (І) Такі групи є досить звичайними і добре ВІДОМІ фахівцям Якщо R - група формули (III), після реакції у звичайний спосіб ВІДДІЛЯЮТЬ атропізомер формули (І) 8 тюамід формули (VII) обробкою 2,4-біс(4метоксифеніл)-1,3-дитіа-2,4-дифосфетан-2,4дисульфідом (реагентом Лоусона) у відповідному розчиннику, наприклад, толуолі або ТГФ Тюамід формули (VII) можна перетворити у сполуку формули (II), обробляючи його сполукою формули 1 2 Бажано обирати R , R незалежно з групи, яку складають Сі-С4алкіл (бажано метил або етил) і бензил, як варіант, заміщений у КІЛЬЦІ 1 -З замісниками, кожен з яких незалежно обирають з групи, утвореної Сі-С4алкілом, Сі-С4алкоксилом, галогеном, нітрогрупою і трифторметилом, або бажано, щоб узяті разом, вони являли собою d Сєалкілен, СН(феніл), СН(4-метоксифеніл) або СН(3,4-диметоксифеніл) Бажано, щоб реакцією був кіслотний гідроліз сполуки формули (II) Згідно З ТИПОВОЮ процедурою сполуку формули (II) обробляють водним розчином придатної для цього кислоти, наприклад такої неорганічної кислоти, як пдрохлоридна, як варіант, у присутності придатного органічного співрозчинника, наприклад, 1,4-дюксану Реакцію звичайно проводять з підігрівом суміші до температури зворотного холодильника для розчинника(ів) Проміжні сполуки формули (II) можна приготувати у звичайні способи, наприклад а) за схемою І NCCjC, H O HO H J OR1 де R, R1, R2 визначено, як для сполуки формули (II) За типовою процедурою 5-амінохіноксалш формули (V) уводять у реакцію з сполукою формули СН3ОСН2СОХ1, де X1 - придатна здатна до відщеплення група, наприклад, хлор або бром, у відповідному розчиннику, наприклад, толуолі або ДХМ, як варіант, у присутності придатного акцептора кислоти, наприклад, піридину, що дає амід формули (VI) Амід формули (VI) можна перетворити у CONHNH, г" V у присутності оксиду меркурію (II) і, як варіант, десиканту, наприклад молекулярних сит 4А, у відповідному розчиннику, наприклад п-бутанолі Сполуку формули (II), у якій R - група формули (IV), можна приготувати розкладанням сполуки формули (II), у якій R - група формули (III), у звичайні способи, наприклад, хіральною ВЕРХ, або б) використовуючи спосіб, подібний репрезентованому Схемою І, для приготування відповідної піридинової сполуки формули де R3 - група формули ОСН Я № 310°С 9,72г (9,72 ммоль) одномолярного розчину гідроксиду натрію з перемішуванням додають до 1Н-ЯМР (300МГц, de-flMCO) 5=1,90(s, О.Зекв суспензії 4,406г (9,72 ммоль) гідрату (-)-6,7оцтової кислоти), 3,10(ЗН, s), 4,32(2H, m), 7,22(1Н, дихлор-5-[3-метоксиметил-5-(3-піридил)-4Н-1,2,4т ) , 7,40(2Н, т ) , 8,10(14, т ) , 8,22(1Н, т ) тріазол-4-іл]-2,3(1Н,4Н)-хшоксаліндюну (див m/z ґтерморозпилювання) 435 Приклад 2) у 60мл води і перемішують 5хвил [a] D -235° (с=0,1, етанол) Утворений розчин фільтрують, фільтрат Слід відзначити, що у даних щодо [а]р25 У висушують заморожуванням і одержують 4,5г Прикладі 114 Публікації WO 97/32873 припущено (98%) бажаної сполуки у вигляді твердої блідопомилку Значення с=1,0 є помилковим, має бути жовтої речовини Точка плавл 303°С (розклад ) с=0,1 Виявлено С, 45,40, Н, 3,05, N, 16,99 (м) Рекристалізація цієї твердої речовини з Ci7HiiiCl2N6NaO4*2H2O вимагає С, 41,40, Н, водного ацетону дає бажану сполуку у вигляді 3,07, N, 17,04 твердої білої речовини Точка плавл >310°С 1Н-ЯМР (400МГц, de-ДМСО) 5=3,08(ЗН, s), Виявлено С, 41,2, Н, 3,1, N, 17,0, залишок 4,24(2Н, ш), 7,22(2Н, ш), 7,38(1 Н, dd, J 1 =J 2 =9,5ri0, 8,25 8,02(1 Н, s), 8,20(1 Н, ш), 11,66(1 Н, s) Ci7Hi2Cl2N6O4*0,5H2SiO4*1,2Н2Овимагає С, [a] D 25 -277°(c=0,1, вода) 41,18, Н, 3,13, N, 16,95, залишок 7,87 Приклад 5 Композиція ДЛЯ внутрішньовенного 1Н-ЯМР (300МГц, de-flMCO) 5=3,05(3H,s), уведення з гідратом натрієвої солі (-)-6,7-дихлор-54,37(2Н, m), 7,16(11-1, d, и=9,5Гц), 7,32(1 Н, s), [3-метоксиметил-5-(1 -оксидопіридин-3-іл)-4Н-1,2,47,32(1 Н, m), 7,98(1 Н, s), 8,18(1 Н, d, и=9,5Гц) тріазол-4-іл]-2,3(1Н,4Н)-хшоксаліндюну [a]D25-199° (c=0,1, метанол) Хлорид натрію з перемішуванням розчиняють - Спосіб Еталонного Прикладу 1 (і) був у 75% загального об'єму води у належній судині, повторений точно, і твердий білий осад був після чого, перемішучи, розчиняють натрієву сіль відібраний фільтруванням (0,507г) (-)-6,7-дихлор-5-[3-метоксиметил-5-(3-оксопіридинБуло виявлено, що він містить 57,7% (за 3-іл)-4Н-1,2,4-тріазол-4-іл]-2,3(1 Н,4Н)масою) (-)-6,7-дихлор-5-[3-метоксиметил-5-(3хіноксаліндюну з водою До розчину додають воду оксопіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-тріазол-4-іл]-2,3(1 Н,4Н)до повного об'єму і фільтрують через очищаючий хіноксаліндюну згідно з даними аналізу ВЕРХ на 0,2мкм фільтр У асептичних умовах через колонці 15x0,46см (Magellen C18) з градієнтним очищуючі фільтри фільтрат розливають у елююванням розчином А (ацетонітрил) і розчином стерильні Юмл скляні ампули, які після цього В (8,ЗмМ фосфатний буфер з рН, доведеним до герметизують 3,7 фосфорною кислотою Частина (і) Еталонного Прикладу 1 є повторенням приготування сполуки Прикладу 114 Час % (за % (за Тривалість Публікації WO 97/32873 У частині (м) одержаний (хвил) об'ємом) А об'ємом) В (хвил) продукт рекристалізують з водного ацетону 2 98 (початок) Еталонний приклад 1 Комплекс (-)-6,7-дихлор35 98 2 ЗО 5-[3-метокси-метил-5-(1-оксидопіридин-3-іл)-4Н45 (кінець) 1,2,4-тріазол-4-іл]-2,3(1 Н,4Н)-хіноксалшдюну з оксидом кремнію з потоком Імл/хвил при кімнатній температурі Компоненти елюйованої суміші були виявлені при довжині хвиля 220нм, а зразки сполук Прикладу 4 та Приготування 1 і 3хлорпероксибензойна кислота були використані як еталонні стандарти Далі наведено Приготування, що дають спосіб приготування деяких проміжних сполук, що були Розчин 0,85г (4,93 ммоль) 3використані у попередніх Прикладах хлорпероксибензойної кислоти у 20мл ацетону Приготування 1 (+), (-) та (+)-6,7-дихлор-5-[3однією порцією додають до суспензії 1,0г (2,24 метоксиметил-5-(3-піридил)-4Н-1,2,4-тріазол-4-іл]ммоль) (-)-6,7-дихлор-5-[3-метоксиметил-5-(32,3(1 Н,4Н)-хіноксалшдюн піридил)-4Н-1,2,4-тріазол-4-іл]-2,3(1 Н,4Н)хіноксаліндюну (див Приготування 1) у 40мл ацетону, що викликає розчинення усієї твердої речовини Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 40хвил , після чого 58534 (а) 27,3мл (32,4 г, 0,30 моль) метоксіацетилхлориду додають з перемішуванням до суміші 73,8г (0,27 моль) 5-амшо-6,7-дихлор-2,3диметоксихшоксаліну і 26,4мл (25,8г, 0,33 моль) піридину у 1,2л ДХМ при кімнатній температурі у азоті Після 18-ГОДИННОГО перемішування при кімнатній температурі суміш промивають 2М водним розчином пдрохлоридної кислоти, потім розсолом, сушать (MgSO4) і концентрують під зниженим тиском Залишок розтирають з метанолом і фільтрують, одержуючи 82,0г (88%) 6,7-дихлор-2,3-диметокси-5метоксіацетамідохшоксаліну у вигляді білуватої твердої речовини Точка плавл 171-173°С Виявлено С, 44,97, Н, 3,75, N, 12,03 Сі3НізСІ2І\Із04 вимагає С, 45,11, Н, 3,79, N, 12,14 (б) 19,5г (48,2 ммоль) 2,4-біс(4-метоксифеніл)1,3-дитіа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфіду (реагент Лоусона) додають до розчину 27г (78 ммоль) 6,7дихлор-2,3-диметокси-5метоксіацетамідохшоксаліну у 480мл ТГФ і після 18-годинного перемішування піддають випарюванню під зниженим тиском Залишок флеш-хром ато графу ють на силікагелі з градієнтним елююванням сумішшю гексан/ДХМ (з зміною від 1 1 До 1 4) і одержують 29,1г (>100%) 6,7-дихлор-2,3-диметокси-5метокситюацетамідохшоксаліну у вигляді білої твердої речовини з невеликими забрудненнями Точка плавл 198-200°С Виявлено С, 43,06, Н, 3,65, N, 11,59 СізНізСІ2І\ІзО33 вимагає С, 43,11, Н, 3,62, N, 11,60 (в) Суміш 25,3г (69,9 ммоль) 6,7-дихлор-2,3диметокси-5-метокситюацетамідо-хіноксаліну, 19,3г (140,8 ммоль) гідразиду нікотинової кислоти, 15,1г (69,7 ммоль) оксиду меркурію (II) і 600мл 1,4дюксану гріють під зворотним холодильником протягом 18год Після охолодження суміш фільтрують через фільтр ARBOCEL і залишок промивають ДХМ Фільтрат концентрують під зниженим тиском, одержуючи світлоко-ричневу тверду речовину, яку розділяють між етилацетатом і 2М водним розчином пдрохлоридної кислоти Шари розділяють і органічний шар екстрагують ДХМ (2х500мл, 4x100мл) Об'єднані ДХМ екстракти сушать (MgSO4) і концентрують під зниженим тиском Залишок кристалізують з етилацетату/метанолу і 16 одержують 11,6г (37%) (±)-6,7-дихлор-5-[3метоксиметил-5-(3-піридил)-4Н-1,2,4-тріазол-4іл)]хшоксаліну у вигляді блідо-жовтої твердої речовини Точка плавл 189-191 °С Виявлено С, 50,1, Н, 3,57, N, 18,53 Сі9НібСІ2МбОз*0,5Н2О вимагає С, 50,01, Н, 3,76, N, 18,42 (д) (і) 0,88Г (4,9 ммоль) (-)-М-метилефедрину і потім 66мл метанолу з перемішуванням додають до суспензії 1,9г (4,3 ммоль) (±)-6,7-дихлор-5-[3метоксиметил-5-(3-піридил)-4Н-1,2,4-тріазол-4іл]хшоксалшу у 400мл етилацетату при кімнатній температурі Суміш розігрівають до кипіння, потім фільтрують, фільтрат концентрують до 3/4 об'єму і охолоджують до кімнатної температури Тверду речовину кристалізують з етилацетату/метанолу і одержують одиночний діастереоізомер хіноксаліндюнового вихідного матеріалу у вигляді (-)-І\І-метилефедриновоі солі (1,28г, 43%) Точка плавл 162-164°С Виявлено С, 55,74, Н, 5,38, N, 14,38 C128H29CI2N7CVCH3CO2C2H5 вимагає С, 55,98, Н, 5,43, N, 14,28 (м) Суспензію 1,2г (1,7 ммоль) (-)-Nметилефедринової солі з частини (д)(і) у 13мл води при кімнатній температурі підкислюють концентрованою пдрохлоридною кислотою до рН 5 Утворену тверду речовину збирають фільтруванням, промивають водою, кристалізують з води/етанолу і одержують 0,48г (62%) (-)-6,7дихлор-5-[3-метоксиметил-5-(3-піридил)-4Н-1,2,4тріазол-4-іл]-2,3-(1Н,4Н)-хіноксалшдюну у вигляді білої твердої речовини Точка плавл 220-222°С Виявлено С, 45,49, Н, 3,21, N, 18,72 Сі7Ні2СІ2МбОз*1,5Н2О вимагає С, 45,76, Н, 3,39, N, 18,83 [a]D25-214°(c=0,1, етанол) (їм) Об'єднані фільтрати з частини (д)(і) концентрують до сухості, залишок розчиняють у 20мл води, підкислюють концентрованою пдрохлоридною кислотою до рН 3 і перемішують протягом 1 год Утворену тверду речовину збирають фільтруванням, промивають водою і висушують При кімнатній температурі до суспензії 0,8г (1,87 ммоль) цієї твердої речовини у 170мл етилацетату з перемішуванням додають 0,37г (2,06 ммоль) (+)-І\І-метилефедрину і потім 28мл метанолу і суміш розігрівають до кипіння, після чого фільтрують, концентрують до 3/4 об'єму і охолоджують до кімнатної температури Тверду речовину збирають фільтруванням, промивають етилацетатом, кристалізують з етилацетату/метанолу і одержують одиночний діастереоізомер хіноксаліндюнового вихідного матеріалу у вигляді (+)-І\І-метилефедриновоі солі (0,93г, 32%) Точка плавл 165-167°С Виявлено С, 55,88, Н, 5,40, N, 14,31 С28Н29СІ2|\І7О4*0,8СНзСО2С2Н5 вимагає С, 56,01, Н, 5,33, N, 14,66 [a]D25+127° (c=0,1, етанол) (iv) Суспензію 0,90г (1,35 ммоль) (+)-Nметилефедринової солі з частини (д)(ш) у Юмл води при кімнатній температурі підкислюють концентрованою пдрохлоридною кислотою до рН 5 і перемішують протягом 1год Тверду речовину збирають фільтруванням і промивають водою, 17 СІ ^ ^ 18 58534 одержуючи 0,41г (69%) (+)-6,7-дихлор-5-[3метоксиметил-5-(3-піридил)-4Н-1,2,4-тріазол-4-іл]2,3-(1Н,4Н)-хіноксалшдюну у вигляді білої твердої речовини Точка плавл 222-224°С Виявлено С, 46,44, Н, 3,18, N, 19,01 Сі7Ні2СІ2МбОз»1,25Н2О вимагає С, 46,22, Н, 3,31, N, 19,02 [a]D25+212° (с=0,1, етанол) Приготування 2 5-амшо-6,7-дихлор-2,3диметоксихшоксалін N С\ (а) Суміш 84г (0,34 моль) 6,7-дихлор-5-нітро2,3(1 Н,4Н)-хіноксалшдюну (Приклад 1 з WO-A94/00124), 840мл тюнілхлориду і 0,5мл ДМФ гріють під зворотним холодильником протягом Згод , охолоджують і концентрують під зниженим тиском Додають ЗООмл етилацетату і видаляють його випарюванням під зниженим тиском Цю процедуру повторюють з петролейним етером (точка кипіння 100-120°С) і твердий залишок рекристалізують з петролейного етеру (точка кипіння 100-120°С), одержуючи 78г (73%) 2,3,6,7тетрахлор-5-нітрохіноксалшу у вигляді світложовтої твердої речовини 1Н-ЯМР (300МГц, d6-CDCI3) 5=8,6(1 Н, s) (б) 346,3г (1,54 моль) дипдрату хлориду стануму (II) додають до розчину 96,2г (0,31 моль) 2,3,6,7-тетрахлор-5-нітрохшоксаліну у 1,8л етилацетату і суміш гріють під зворотним холодильником протягом 4год , після чого охолоджують і обережно вливають у надлишкову 'КІЛЬКІСТЬ ВОДНОГО розчину бікарбонату натрію Далі суміш фільтрують через CELITE і ретельно промивають етилацетатом Твердий залишок мацерують у етилацетаті і тверду речовину відфільтровують Об'єднані етилацетатні фази сушать (MgSC^) і концентрують під зниженим тиском, одержуючи 73,4г (84%) 5-амшо-2,3,6,7тетрахлорхшоксаліну у вигляді жовтої твердої речовини розчину метоксиду натрію у метанолі додають до суспензії 72,4г (0,256 моль) 5-амшо-2,3,6,7тетрахлорхшоксаліну у 1л сухого метанолу Суміш гріють під зворотним холодильником протягом ЗОхвил , після чого охолоджують, концентрують під зниженим тиском і залишок розділяють між водою і етилацетатом (усього 8л) Органічні екстраки сушать (MgSO4) і концентрують під зниженим тиском, сирий продукт розтирають з метанолом, розчиняють у ДХМ (2л) і фільтрують Фільтрат концентрують під зниженим тиском і одержують 55,0г (79%) бажаної сполуки у вигляді жовтої твердої речовини 1Н-ЯМР (300МГц, d6-CDCI3) 8=4,13(31-1, s), 4,14(ЗН, s) 5,07(2H, brs), 7,26(1 Н, s) Розчинність Результати випробування сполук Прикладів 1, 2 та Еталонного прикладу 1 на розчинність у воді та метанолі при кімнатній температурі наведено у таблиці Таблиця Приклад 1,2 Еталонний 1 Розчинність у воді при рН 7,3 (мг/мл) >20