Платиновий комплекс, спосіб його одержання, комплекс включення платинового комплексу, спосіб його одержання та фармацевтична композиція

1 Платиновий комплекс зі ступенем окиснення IV формули (І) NH. В , яка може бути необов'язково заміщена на трициклічному КІЛЬЦІ однією або двома алкільними групами, кожна з яких містить від 1 до 4 атомів вуглецю, з бета- або гамма-циклодекстрином, який може бути необов'язково заміщений пдроксіалкільними групами, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю 3 Комплекс за п 1 загальної формули (І), де А являє собою адамантиламіногрупу, і Х т а В мають значення, вказані у п 1 4 Комплекс за п 1 загальної формули (І), де А являє собою 3,5-диметиладамантиламшогрупу, і X та В мають значення, вказані у п 1 5 Спосіб одержання платинового комплексу формули (І) за п 1, який відрізняється тим, що комплекс двовалентної платини формули (II) Pt В (І), де X являє собою атом галогену, В незалежно один від одного являють собою атом галогену, гідроксильну групу або карбоксилатну групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і А являє собою групу -NH2-R, де R є трициклічною вуглеводневою частиною, що містить від 10 до 14 атомів вуглецю, яка може бути необов'язково заміщена на трициклічному КІЛЬЦІ однією або двома алкільними групами, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю 2 Комплекс включення платинового комплексу зі ступенем окиснення IV формули (І) NH, О X А в , Pt X А В (І), де X являє собою атом галогену, В незалежно один від одного являють собою атом галогену, гідроксильну групу або карбоксилатну групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, А являє собою групу NH2-R, де R є трициклічною вуглеводневою частиною, що містить від 10 до 14 атомів вуглецю, де X та А мають значення, вказані у п 1, окиснюють на атомі платини перекисом водню при утворенні платинового (IV) дипдроксокомплексу і, необов'язково, пдроксигрупи вищезгаданого комплексу заміщують карбоксилатними групами під дією агента ацилювання 6 Спосіб одержання комплексу включення платинового комплексу формули (І) з бета- або гаммациклодекстрином, який може бути необов'язково заміщений пдроксіалкільними групами, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю за п 2, який відрізняється тим, що змішують розчин платинового комплексу формули (І) в органічному розчиннику з водним розчином бетаабо гаммациклодекстрину, який необов'язково заміщують пдроксіалкільними групами, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю, після чого здійснюють випарювання розчинників з отриманого розчину 7 Платиновий комплекс формули (І) або його комплекс включення з бетаабо гаммациклодекстрином за п 1 або 2 для застосування як медикаменту 8 Фармацевтична композиція для лікування онкологічних захворювань, яка відрізняється тим, що містить принаймні один платиновий комплекс формули (І) або його комплекс включення з бета- або Ю CO (О ю 56315 гамма-циклодекстрином за п 1 або 2 як активну речовину в ефективній КІЛЬКОСТІ та принаймні один Винахід стосується нового платинового комплексу, який застосовують у медичній практиці для лікування онкологічних захворювань У винаході також описано спосіб одержання вищезгаданого комплексу, застосування комплексу як медикаменту, та фармацевтичні композиції, що містять цей платиновий комплекс як активну речовину Платинові комплекси, що діють як цитостатики, були запроваджено медичну практику наприкінці сімдесятих років цього сторіччя Першим фармацевтичним продуктом на основі платинових комплексів був цисплатин (цис-діамшодихлорплатиновий(ІІ) комплекс) Під час подальших розробок вищезгаданих комплексів було синтезовано й випробувано десятки платинових комплексів, серед них карбоплатин став речовиною, яка набула найбільшого значення в онкології Однак обидві зазначені сполуки вводять лише парентерально, і жодна з них не є придатною для перорального введення У публікації J MED СНЕМ (1995), 38 (16), 3016-24 описано гексакоординатні повністю транс-платинові комплекси, які несуть галогенові, гідроксильні або карбоксилатні групи та аміногрупи Різниця між цими комплексами та комплексами згідно з винаходом полягає у тому, що комплекси згідно з винаходом мають цис, транс, цис геометрію Патент ЕР-А-0 503 830 стосується платинових (IV) комплексів, що мають транс, транс, транс геометрію і несуть циклогексиламінну групу Комплекси цис, цис, транс фактично одержують в особливих умовах у дуже обмеженій КІЛЬКОСТІ, наприклад, лише за допомогою довготривалого ацетилювання, яке відбувається під дією випромінювання світла Або ж комплекси транс, транс, транс одержують у звичайних умовах ацетилювання Якщо йдеться про пероральне введення, то придатними виявили себе деякі комплекси чотиривалентної платини, описані в ЕР 328 274 та 423707 Ці комплекси чотиривалентної платини мають цис, транс, цис геометрію і містять, крім чотирьох галогенових або карбоксилатних лігандів, дві основні асиметричні групи, одна з яких є аміном, а друга є заміщеним алкіл- або циклоалкіламіном У даний час все ще тривають пошуки платинових комплексів, які виявляють вищу протипухлинну ефективність порівняно з відомими платиновими комплексами Завдяки даному винаходові було виявлено деякі нові платинові комплекси, які мають вищу протипухлинну ефективність порівняно з платиновими комплексами існуючого рівня техніки Ці НОВІ комплекси представляють рівень техніки даного винаходу Згідно З першим аспектом винаходу, пропонується платиновий комплекс формули (І) 4 фармацевтичний ексципієнт X Pt X А (І), Де X являє собою атом галогену, В являють собою, незалежно один від одного, атом галогену, гідроксильну групу або карбоксилатну групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і А являє собою групу -NH2-R, де R є трициклічною вуглеводневою частиною, що містить від 10 до 14 атомів вуглецю, яка може бути необов'язково заміщена на трициклічному КІЛЬЦІ ОДНІЄЮ або двома алкільними групами, кожна з яких містить від 1 до 4 атомів вуглецю Згідно З другим аспектом винаходу, пропонується комплекс включення платинового комплексу зі ступенем окиснення IV формули І в А Pt X (І), Де X являє собою атом галогену, В являють собою, незалежно один від одного, атом галогену, гідроксильну групу або карбоксилатну групу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і А являє собою групу -NH2-R, де R є трициклічною вуглеводневою частиною, що містить від 10 до 14 атомів вуглецю, яка може бути необов'язково заміщена на трициклічному КІЛЬЦІ ОДНІЄЮ або двома алкільними групами, кожна з яких містить від 1 до 4 атомів вуглецю, з бета- або гамма-циклодекстрином, який може бути необов'язково заміщений пдроксіалкільними групами, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю Особливо вигідними платиновими комплексами даного винаходу є комплекси формули (І), де А являє собою адамантиламіногрупу, і Х т а В мають вищевказане значення, а також їхні комплекси включення з бета- або гаммациклодекстрином який може бути необов'язково заміщений, як описано вище Іншими вигідними платиновими комплексами даного винаходу є комплекси формули (І), де А являє собою 3,5-диметиладамантиламшогрупу і X та В мають вищевказане значення, а також їхні комплекси включення з бета- або гаммациклодекстрином, який може бути необов'язково заміщений, як описано вище 56315 антів втілення Слід розуміти, що ці приклади мають лише ілюстративне призначення і жодним чином не обмежують обсягу винаходу, який визначається не ними, а формулою Приклад 1 Синтез af-bis (ацетато)-Ь-(1-адамантиламш)-сaMiH-de-дихлорплатинового (IV) комплексу (далі під назвою "LA-12") [(ОС-6-43)-Ьіз(ацетато)(1адамантанамш) аміндихлорплатина (IV)] Перемішували 6,25г (13,3 ммоль) Ь-(1де X та А мають вищевказані значення, 1 адамантиламш^с-амш^е-дихлор-аі окиснюється на атомі платини перекисом воддипдроксоплатинового (IV) комплексу [(ОС-6-43)-1 ню при утворенні дипдроксо-комплексу платини -адамантанамш) амшдихлордипдроксоплатини (IV) і, необов'язково, (IV)] при кімнатній температурі з надлишковою пдроксигрупи вищезгаданого комплексу заміКІЛЬКІСТЮ оцтового ангідриду (50,2мл, 532 ммоль) щено карбоксилатними групами під дією агента При цьому з первісного розчину безперервно осаацилювання джується тверда речовина По завершенні осаВинахід також забезпечує спосіб одержання дження тверду речовину відфільтровують і промикомплексу включення платинового комплексу фовають її невеликою КІЛЬКІСТЮ оцтового ангідриду та рмули (І) з бета- або гаммациклодекстрином, який ефіру Після висушування у вакуумній сушарці може бути необов'язково заміщений пдроксіалкіотримують 4,28г (58,2%) названого продукту льною групою, що містить від 1 до 6 атомів вуглеІдентичність отриманого продукту підтверджуцю, вищезгаданий процес характеризується змівалася 1Н та 13С спектром ядерного магнітного шуванням розчину платинового комплексу резонансу та інфрачервоним спектром, а його чисформули (І) в органічному розчиннику з водним тоту визначали шляхом рідинної хроматографії розчином бета- або гаммациклодекстрину, який високої роздільної здатності необов'язково заміщують пдроксіалкільними групами, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю, і на Елементний аналіз продукту на наступному етапі розчинники випарюють з отриманого розчину СІ і(™, Ще одним аспектом винаходу є платиновий С (%) Н (%) N (%) виявлено 30,24 4.,75 4.,99 12.,81 комплекс поданої вище формули (І) або його комрозраховано 30,44 4.,74 5.,07 12.,84 плекс включення з бета- або гаммациклодекстрином для застосування як медикаменту Приклад 2 Останній аспект винаходу забезпечує фармаСинтез а^Ьіз(ацетато)-Ь-(1-аміно-3,5цевтичну композицію для лікування онкологічних диметиладамантан)-с-амш^е-дихлорплатинового захворювань, яка характеризується тим, що міс(IV) комплексу (далі - під назвою "LA-15") [(ОС-6тить як активну речовину принаймні один плати43)-Ьіз(ацетато)(1-аміно-3,5новий комплекс вищезазначеної формули (І) або диметиладамантан)амшдихлорплатина (IV)] його комплекс включення з бета- або гаммациклоПеремішували 0,96г (1,93 ммоль) Ь-(1-амшодекстрином, який може бути необов'язково заміЗ.б-диметиладамантан^с-амш^е-дихлор-аі1щений, як вказано вище, і принаймні один фармадипдроксоплатинового (IV) комплексу [(ОС-6-43)цевтичний ексципієнт (1-амшо-3,5Платинові комплекси даного винаходу є новидиметиладамантан)амшдихлордипдроксоплатини ми ХІМІЧНИМИ сполуками, оскільки донині у жодно(IV)] при кімнатній температурі з надлишковою му документі існуючого рівня техніки не було ні КІЛЬКІСТЮ оцтового ангідриду (8мл, 84,7 ммоль) спеціально описано жодну з цих сполук, ні охаракПісля розчинення до реакційної суміші додавали теризовано їх властивості, ні описано спосіб їх Юмл ефіру Продовжували перемішувати до приодержання Застосування цих сполук як активних пинення утворення осаду Відфільтровували осаречовин у лікуванні онкологічних захворювань так джену тверду речовину, промивали ефіром і висамо є новим і містить ознаки винаходу, оскільки з сушували у вакуумній сушарці На виході існуючого рівня техніки неможливо було однознаотримували 0,72г (64,3%) названого продукту чно зробити висновок, що присутність первинного трициклічного змінного ліганда у чотиривалентних Ідентичність отриманого продукту підтвеплатинових комплексах має вести до суттєвого рджувалася 1Н та 13С спектром ядерного магнітпідвищення протипухлинної активності нових споного резонансу та інфрачервоним спектром, а його лук даного винаходу чистоту визначали шляхом рідинної хроматографії високої роздільної здатності Основними перевагами платинових комплексів Елементний аналіз продукту на даного винаходу порівняно з уже відомими платиновими комплексами, а саме - порівняно з платиновими комплексами, описаними у патентах ЕР 328274 та ЕР 423707, є не лише їхня вища ефекС (%) Н (%) N (%) СІ і(™, виявлено 32,88 5.,21 4.,75 12.,31 тивність при пероральному введенні та нижча токсичність, але й ширший спектр їхньої протипухрозраховано 33,11 5.,21 4.,83 12.,22 линної активності Приклад 2а У наступній частині, винахід більш детально Синтез Ь(1-адамантиламін)-с-амш^е-дихлорописано за допомогою прикладів конкретних варіВ іншому аспеїсп даного винаходу пропонується спосіб одержання платинового комплексу формули (І), який характеризується тим, що комплекс двовалентної платини формули (II) 56315 8 af-дипдроксоплатинового (IV) комплексу (далі - під оптимальну дозу, крім точкових оцінок, визначених назвою LA-11) за допомогою t-теста Стьюдента, моделі пропорСуспендували 8,01 г (18,44 моль) цис-(1 ційного ризику Кокса та процедури Картера (Carter адамантиламш)-амш-дихлорплатинового (II) комW H etal Cancer Res 42,2963(1982)) Криві актиплексу у 120мл води при кімнатній температурі До вності, накреслені згідно з цією процедурою розсуспензії додавали стехіометричну надлишкову рахунку, дозволяють розрахувати оптимальну дозу КІЛЬКІСТЬ (20мл) 30% (маса/маса) водного розчину і визначити токсичні дози Ця процедура дозволяє перекису водню, реакційну суміш нагрівали при визначити не лише ефект при монотерапм, але 80°С протягом однієї години, а потім охолоджуватакож і загальну токсичність та вплив компонентів ли до кімнатної температури Відокремлювали на комбіновану терапію Отже, залежність між дотверду речовину шляхом фільтрування, промивазою та активністю моделювали і визначали у дели водою і частково висушували Екстрагували і яких прикладах також цим способом промивали продукт диметилформамідом у загальЗ точки зору даного винаходу термін "терапія" ній КІЛЬКОСТІ 150мл Залишки диметилформаміду означає стримування виявлення характерних видаляли шляхом промивання ефіром Після виознак та симптомів хвороби у біологічних об'єктів, сушування у вакуумній сушарці на виході отримуякі мають пухлини, а саме - стримування росту вали 6,45г, тобто, 74,6% від теоретичної КІЛЬКОСТІ пухлин і стримування зниження часу життя біологі(по відношенню до вихідного платинового (II) комчного об'єкта Ріст пухлини можна спостерігати як плексу) КЛІНІЧНО, так і в експериментах in vivo, тобто на ПІДДОСЛІДНИХ тваринах Визначення росту пухлин Ідентичність продуктупідтверджувалася інздійснюють шляхом зважування тканини пухлини фрачервоним спектральним аналізом, а чистоту або вимірювання розміру пухлини визначали шляхом рідинної хроматографії високої роздільної здатності Такий сприятливий терапевтичний ефект споЕлементний аналіз отриманого продукту на лук даного винаходу на самиць мишей породи СЗН підтверджувався зниженням маси пухлин у тварин з твердою формою лімфосаркоми Гарднера (SC-LsG), SIE, SC-B16, SC-LL та МС-2111, а С (%) Н (%) N (%) СІ ( %, саме - при пероральному введенні сполук цієї грувиявлено 25,75 4.,76 5.,94 15, 'ю пи ХІМІЧНИХ речовин Було продемонстровано старозраховано 25,65 4.,74 5.,98 15, 14 тистично значуще (р < 0,05) або навіть більш значне (р 162 1/10 2 1/10 115 113 116 117 128 2) 118 127 117 п = КІЛЬКІСТЬ тварин у групі Статистично значуща різниця середнього значення порівняно з контролем при рівні значущості