Фармацевтична композиція на основі омепразолу

1. Пероральна фармацевтична композиція з ентеросолюбільною оболонкою, що містить як активний інгредієнт сполуку, яка вибрана з групи, що складається з омепразолу, його лужної солі, (-)енантіомера омепразолу та лужної солі (-)енантіомера омепразолу, при цьому композиція містить матеріал серцевини з активного інгредієнта та, як варіант, реагуючу з лугами сполуку, активний інгредієнт знаходиться у суміші з одним чи більше фармацевтично прийнятними ексцепієнтами, як-то зв'язуючі, наповнювачі та/або роздрібнювачі, а на вказаному матеріалі серцевини - відокремлюючий шар та ентеросолюбільну оболонку, яка відрізняє ться тим, що як зв'язуюче та/або складову відокремлюючого шару використовують гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ) низької в'язкості з температурою помутніння щонайменше 45,6°С, яку визначено як температуру, при якій прозорість системи складає 96 %, або як зв'язуюче та/або складову відокремлюючого шару використовують гідроксипропілметилцелюлозу низької в‘язкості, що має температур у помутніння щонайменше 44,5°С, яку визначено як температур у, при якій прозорість системи складає 95 %. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що ГПМЦ низької в'язкості використовують як складову відокремлюючого шару. 3. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що ентеросолюбільна оболонка містить співполімер метакрилової кислоти. 4. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що ГПМЦ низької в'язкості використовують як зв'язуюче. 2 (19) 1 3 71541 4 13. Спосіб одержання пероральної фармацевтичмістить ГПМЦ низької в'язкості з температурою ної композиції з ентеросолюбільною оболонкою, помутніння щонайменше 44,5°С, при якій прозовизначеної за п. 1, за яким активну речовину, змірість системи складає 95 %. шану, як варіант, з реагуючою з лугами сполукою, 14. Спосіб лікування кишково-шлункових захворюзмішують з зв'язуючим та формують у матеріал вань у ссавців, включаючи людину, який відрізнясерцевини, на вказаний матеріал серцевини наноється тим, що потребуючим призначають терапесять щонайменше один шар ентеросолюбільної втично ефективну дозовану фармацевтичну оболонки, який відрізняється тим, що зв'язуюче композицію за будь-яким з пп. 1-8. Згідно з винаходом запропоновано пероральну фармацевтичну композицію, що включає нестійкий в кислотах інгібітор Н+,К+-АТФази, омепразол. Композиція представлена у вигляді разових доз для багаторазового прийому і включає багатошарові разові дози омепразолу з ентеросолюбільною оболонкою. Конкретніше, разові дози включають матеріал серцевини з омепразолу та, як варіант, реакційноздатної в лужному середовищі речовини у суміші з одним чи більше фармацевтично прийнятних наповнювачів, як-то зв'язувальні, наповнювальні та/або дезінтеграційні засоби. Крім того, кожна разова доза включає відокремлюючий шар для розділення ентеросолюбільної оболонки та матеріалу серцевини. Відокремлюючий шар та/або, як варіант, зв'язувальний засіб складаються з високоякісної гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ) та, як варіант, фармацевтичного наповнювачу. Точніше, якість ГПМЦ означає певну температур у помутніння. Крім того, згідно з винаходом запропоновано високоякісну ГПМЦ у виробництві фармацевтичної композиції з омепразолом і використання такої фармацевтичної композиції в медицині. Омепразол, його лужна сіль, (-)-енантіомер омепразолу та лужна сіль (-)-енантіомеру омепразолу, що позначені далі як омепразол, використовують при лікуванні пов'язаних зі шлунковою кислотою хвороб. Омепразол та його фармацевтично прийнятні солі описано в ЕР 5129, а декілька конкретних лужних солей омепразолу описано в ЕР 124495 та WO 95/01977. Деякі солі одиничних енантіомерів омепразолу та їх виготовлення описано у WO 94/27988. Омепразол, як загальновідомо, корисний для інгібування секреції шлункової кислоти у ссавців та людини регулюванням секреції шлункової кислоти на кінцевій стадії шляху секреції кислоти. Тому, в загальному плані, його можна використовувати для попередження та лікування пов'язаних зі шлунковою кислотою хвороб ссавців та людини, включаючи, наприклад, стравохідний рефлюкс, гастрити, дуоденіти, виразки шлунка та дванадцятипалої кишки. Крім того, його можна використовувати для лікування інших шлунково-кишкових розладів, коли потрібне інгібування шлункової кислоти, наприклад, у пацієнтів при лікуванні нестероїдними антизапальними засобами, пацієнтів з невиразковою диспепсією, пацієнтів з симптомами стравохідношлункового рефлюксу, а також пацієнтів з гастриномою. Його можна також застосовувати до пацієнтів в ситуації інтенсивного догляду, до пацієнтів з гострою вищою кишковошлунковою кровотечею, до операції та після неї для попередження аспірації шлункової кислоти та попередження і лікування стресової ульцерації. Крім того, він може бути корисним при лікуванні псоріазу, а також інфекції Helicobacter та споріднених з нею захворювань і лікуванні та профілактиці запальних станів у ссавців, включаючи людину. Однак, омепразол є схильним до розкладання та перетворення в кислотах та нейтральному середовищі. Розкладання стимулюють кислотні сполуки і стабілізує наявність в суміші лужних сполук. Стабільність омепразолу залежить також від вологості, температури, органічних розчинників та, деякою мірою, від світла. З огляду на стабільність омепразолу ясно, що тверда форма для перорального дозування повинна бути захищеною від контакту з кислим шлунковим соком і що омепразол треба переносити в неушкодженому стані до тої частини кишковошлункового тракту, де рН близьке до нейтрального і можливе швидке поглинання. Фармацевтичну форму для перорального дозування омепразолу краще захищати від контакту з кислим шлунковим соком шаром ентеросолюбільної оболонки. В ЕР 247983 описана така композиція омепразолу з ентеросолюбільною оболонкою. Композиція містить омепразол в складі серцевини разом з лужною сіллю, або містить лужну сіль омепразолу, як варіант, разом з лужною сіллю, а серцевина покрита відокремлюючим шаром та ентеросолюбільною оболонкою. У WO 96/01623 описана композиція омепразолу у формі таблеток для багаторазового дозування. Композиції для пероралыюго прийому, що описані в ЕР 247983, а композиції у формі таблеток - у WO 96/01623, є багатошаровими композиціями з ентеросолюбільною оболонкою, що містять чи можуть містити відокремлюючий шар для розділення кислотної ентеросолюбільної оболонки та омепразолу, що є чутливою до кислоти речовиною. ГПМЦ низької в'язкості можна використовувати як зв'язувальний засіб у матеріалі серцевини, а також як шар, що відділяє матеріал серцевини від ентеросолюбільної оболонки в описаних композиціях. Якість усіх інгредієнтів, включаючи ГПМЦ, які використано у фармацевтичних препаратах, повинна повністю відповідати суворим критеріям, наприклад, вимогам фармакопейних монографій. Швидкість вивільнення омепразолу з фармацевтичних дозованих форм може впливати на загальний ступінь поглинання омепразолу в загальний кровообіг (Pilbrant and Cedenberg, Scand. J. Gastroenterology 1985, 20 (suppl. 108), 113-120). 5 71541 6 Тому обмеження швидкості вивільнення омепратемператури помутніння для обох партій ГПМЦ, золу з фармацевтичної композиції встановлено в використовуваних як складові відокремлюючого маркетинговій апробації продуктів. шару, описаного нижче в прикладі 1. З відокремНесподівано було виявлено, що різні партії люючим шаром з вмістом ГПМЦ типу А вивільненГПМЦ низької в'язкості, що повністю відповідають ня омепразолу було неприйнятним для фармацевфармакопейним вимогам, при використанні в якотичного продукту, а з вмістом ГПМЦ типу Б жодної сті зв'язувальних засобів при утворенні серцевини з розглянутих проблем відносно швидкості вивільз вмістом омепразолу, або як матеріалу для відонення омепразолу з композиції для перорального кремлюючого шару багатошарових композицій прийому не виникало. омепразолу з ентеросолюбільною оболонкою, моФіг.2 показує той же експеримент, що для жуть відрізнятися з огляду на їх здатність впливати фіг.1, що описаний в прикладі 2, але визначення на швидкість вивільнення омепразолу у моделюютемператури помутніння проводили на іншому чій кишкову рідині, USP, in vitro. Одною з цілей обладнанні. дослідження здатності ГПМЦ впливати на швидФіг.3 показує два графіки, що представляють кість вивільнення омепразолу є його розчинність у вивільнення омепразолу з матеріалуу серцевини з воді. двома різними партіями ГПМЦ низької в'язкості, Розчинність ГПМЦ у воді зменшується при що використано як зв'язувальний засіб, яке описазростанні температури, що обумовлено розділенне нижче в прикладі 3. Поперекові риски позначаням полімерної фази. Це спостерігали як помутють стандартну похибку визначення. Вивільнення ніння розчину полімеру при зростанні температуомепразолу визначали спектрофотометрією при ри. Температура помутніння є температурою, при 302нм, а графіки показують, що вивільнення омеякій відбувається розділення полімерної фази. празолу є повільнішим зі зв'язувальним засобом Температуру помутніння визначають вимірювантипу А у порівнянні з типом Б. ням прозорості розчину полімеру. Прозорість певМатеріал серцевини. Омепразол формули Іа ної системи з розчиненим полімером, яка є прозовикористовують переважно в пероральних компорим розчином полімеру без помутніння, зиціях у формі фармацевтично прийнятної солі, приймають за 100%. В цій патентній заявці темпеяк-то з лужним металом, що вибраний з групи, яка ратур у помутніння визначено як температуру, при складається з Mg, Ca, Na та К, краще Mg. Омепраякій прозорість певної системи досягає 96%, коли зол можна також використовувати у формі (-)використовують прилад від Mettler. Для інших сисенантіомеру або солі (-)-енантіомеру з лужним тем та інших приладів визначення пропускання металом. світла температура помутніння може бути особливою для кожної системи. Одною з проблем, якої можна позбутися новою композицією та використанням високоякісної ГПМЦ, є можливість зменшення кількості відбракованої продукції. В економічному аспекті перевагою є точне визначення та контроль якості ГПМЦ Матеріал серцевини для окремих багатошарота позбавлення від виробництва фармацевтичного вих гранул з ентеросолюбільною оболонкою можпродукту низької якості. на скомпонувати та отримати різними способами, Було винайдено, що підхожою для багатошаяк це описано в ЕР 247983 та WO 96/01623, що рової фармацевтичної композиції омепразолу з наведені як посилання. Наприклад, омепразол ентеросолюбільною оболонкою є високоякісна змішують з фармацевтичними складовими з отриГПМЦ з температурою помутніння не менше манням кращих властивостей для обробки та пе45,6°С, що визначена як температура, при якій реробки та придатної концентрації омепразолу в прозорість системи дорівнює 96% при вимірюванні готовій суміші. Можна використовувати фармацевприладом Mettler FP90/FP 81С. З іншого боку, при тичні складові, як-то наповнювачі, зв'язувальні, визначенні іншим інструментом температура попом'якшувальні, дезінтеграційні засоби, ПАР та мутніння може бути визначеною не менше за інші фармацевтично прийнятні добавки. 44,5°С при визначенні температури, при якій проОмепразол переважно, як варіант, після змізорість системи дорівнює 95% при вимірюванні на шування з лужною сполукою, перемішують з приспектрофотометрі. Два різних типи приладів, викодатними складовими, що включають зв'язувальний ристаних при визначенні температури помутніння, засіб, та формують у матеріал серцевини. Вказадетальніше описано далі в експериментальному ний матеріал серцевини можна виробити екструзірозділі. Вища межа для температури помутніння єю/сфероїдизацією, клубкуванням чи компресією, не є критичною, тому визначати її потреби нема. використовуючи для обробки різне обладнання. ГПМЦ використовують як зв'язувальний засіб Сформований матеріал серцевини може мати та/або як складову відокремлюючого шару між розмір менший за приблизно 2мм. Вироблений матеріалом серцевини та ентеросолюбільною матеріал серцевини можна далі покрити різними оболонкою. Високоякісна ГПМЦ, що визначена інгредієнтами, що містять, як варіант, активну резгідно з винаходом, відповідає критеріям швидкочовину, та/або використати для подальшої обробсті вивільнення омепразолу та є придатною для ки. перорального прийому омепразолу. З іншого боку, як матеріал серцевини для поФіг.1 показує два графіки, що представляють дальшої обробки можна використати інертні зердві різних партії ГПМЦ низької в'язкості, що познанятка, покриті активною речовиною (активною речені тип А та тип Б. Графіки показують визначення 7 71541 8 човиною, як варіант, може бути суміш з лужною повинна мати температуру помутніння переважно сполукою). Зернятка, які треба покрити активною щонайменше 45,6°С, яку визначено вимірюванням речовиною, можуть бути нерозчинними у воді і приладом Mettler, або на іншому приладі та систевключати різні оксиди, целюлози, органічні полімі, як детально описано в експериментальному мери та інші матеріали, поодинці чи в суміші, або розділі. Температур у помутніння визначали в суводорозчинні зернятка, що включають різні неорміші буферу з вмістом гідрофосфату натрію та ганічні солі, цукри, нонпарелі та інші матеріали, штучного шлункового соку з рН 1,2 в пропорції 4:5. поодинці чи в суміші. Використовуваний для визначення температури Перед покриттям зерняток, наприклад, на грапомутніння змішаний розчин має рН 6,75-6,85. нулювальному або напилювальному покривальМасова частка ГПМЦ в змішаному розчині складає ному обладнанні, омепразол змішують зі зв'язува1,2% для приладу Mettler. Детальніше про склад льним засобом та, як варіант, з іншими змішаного розчину можна довідатися з експеримекомпонентами, якими можуть бути зв'язувальні, нтального розділу. дезінтеграційні засоби, наповнювачі, ПАР, лужні З іншого боку, якість ШМЦ визначають спосодобавки та інші фармацевтично прийнятні інгредібом, що корелює з вищеописаним, наприклад БІЧєнти, поодинці чи в суміші. спектрометрією. Зв'язувальними засобами є, наприклад, целюТакі добавки, як пластифікатори, барвники, пілози, як-то ГПМЦ, гідроксипропілцелюлоза, мікрогменти, наповнювачі, антизгущувальні та антистакристалічна целюлоза та натрієва сіль карбокситичні засоби, як наприклад, стеарат магнію, діокметилцелюлози, полівінілпіролідон, цукри, сид титану, тальк та інші добавки також можна крохмалі, та інші фармацевтично прийнятні речовключати у відокремлюючий шар(и). вини зі зв'язувальними властивостями. При викоШар(и) ентеросолюбільної оболонки. Один чи ристанні як зв'язувального засобу ГПМЦ її якість більше шар ентеросолюбільної оболонки наносять переважно відповідає точці помутніння не меншій на матеріал серцевини придатними способами за 45,6°С, яку визначено вимірюванням приладом покриття. Матеріал ентеросолюбільної оболонки Mettler FP90/FP 81С, де пропускання світла певможе бути диспергованим чи розчиненим у воді чи ною системою дорівнює 96%, або з іншого боку, придатному органічному розчиннику. Можна викопри визначенні іншим інструментом температура ристати один чи більше полімер ентеросолюбільпомутніння не менше за 44,5°С при визначенні ної оболонки, окремо чи в комбінації, наприклад, температури, при якій пропускання світла доріврозчин чи дисперсію співполімерів метакрилової нює 95% при вимірюванні на спектрофотометрі. кислоти, ацетат, фталат, ацетат-бутират, ацетатПридатні ПАР вибирають з групи фармацевтично тримелітат целюлози, фталат, ацетат-сукцинат прийнятних неіоногенних чи іоногенних ПАР, як ГПМЦ, полівініл-ацетат-фталат, карбоксиметиленаприклад, лаурилсульфат натрію. тилцелюлозу, гумілак, або інші придатні для ентеАктивну речовину можна також змішати з лужросолюбільної оболонки полімери. З точки зору ною фармацевтично прийнятною речовиною (чи захисту довкілля кращим є спосіб водного покритречовинами). Такі речовини можна вибрати, але тя. За таким способом краще використовувати без обмеження, серед солей натрію, калію, кальспівполімери метакрилової кислоти. цію, магнію та алюмінію - фосфатів, карбонатів, Ентеросолюбільні оболонки для отримання цитратів, та інши х солей придатно слабких органіпідхожих механічних властивостей, як-то гнучкості чних та неорганічних кислот, співосаду гідроксиду та твердості, можуть включати фармацевтично алюмінію та гідрокарбонату натрію, речовин, які прийнятні пластифікатори. Такими пластифікатозвичайно використовують як антикислотні препарами є, наприклад, без обмеження, тріацетин, есрати, як-то гідроксиди алюмінію, кальцію та магтери лимонної, фталевої кислот, дибутилсебацат, нію, оксиду магнію та такі композити, як цетиловий спирт, поліетиленгліколі, полісорбати AI 2О 3·6 MgO·AI 2О 3·CО2 ·12H2О, Mg6 AI 2(OH)16CO3, чи інші. Кількість пластифікатору оптимізують для MgO·AI2О 3·2SiО2 ·nH2О або подібні сполуки, органікожної формули ентеросолюбільної оболонки відчних рН-буферних речовин, як-то григідроксимеповідно до вибраного полімеру ентеросолюбільної тиламінометан, основні амінокислоти та їх солі, оболонки, вибраного пластифікатору та нанесеної або інших подібних фармацевтично прийнятних кількості вказаного полімеру. Такі добавки, як дисрН-буферних речовин. пергувальні засоби, барвники, пігменти, полімери, Інакше вищезгаданий матеріал серцевини монаприклад, полі(етилакрилат, метилметакрилат), жна виготовити способами розпилювальної сушки антизгущувальні та протиспінюючі засоби також та розпилювального згущення. можна включати в ентеросолюбільні оболонки. Відокремлюючий шар. Матеріал серцевини з Інші сполуки можна додавати для збільшення товмістом омепразолу треба згідно з ЕР 247983 відвщини плівки та для зменшення дифузії кислого діляти від полімеру(ів) ентеросолюбільної оболоншлункового соку до нестійкої в кислоті речовини. ки з вмістом вільних карбоксильних груп, які моДля захисту активної в кислоті речовини ентежуть інакше викликати росолюбільні оболонки переважно мають товщину розкладання/обезбарвлювання омепразолу протящонайменше приблизно 10mм. Максимальна товгом нанесення ентеросолюбільної оболонки або щина нанесеного ентеросолюбільної оболонки зберігання. обмежується, звичайно, тільки умовами обробки. Згідно з винаходом відокремлюючий шар Гранули чи об'єкти, покриті відокремлюючим включає високоякісну ГПМЦ з низькою в'язкістю, шаром, можна далі покрити одним чи більше пеособливо ГПМЦ з в'язкістю переважно меншою за рекриваючими шарами. Перекриваючі шари мож7,2сП в 2% водному розчині. Високоякісна ГПМЦ на наносити на гранули з ентеросолюбільною 9 71541 10 оболонкою способами покриття чи нанесення на I. Матеріал серцевини виготовили такого придатному обладнанні, як-то покривальному підскладу доні, покривальному грануляторі або в псевдозріОмепразол 10,4кг дженому шарі з використанням води та/або оргаМаніт 74,3кг нічного розчиннику для нашарування. Гідроксипропілцелюлоза 3,1кг Кінцева дозована форма. Виготовленими граМікрокристалічна целюлоза 2,1кг нулами можна заповнювати тверді желатинові Безводна лактоза 4,2кг капсули або пресувати з придатними наповнюваГідрофосфат натрію 0,41кг чами для таблетування у таблетки. Кінцеві дозоЛаурилсульфат натрію 0,26кг вані форми включають шипучі таблетки, а також Вода(прибл.) 19кг комбінації омепразолу з іншими активними інгредіII. Виготовлений матеріал серцевини покриваєнтами, як наприклад, антибактеріальні речовини, ли нашаруванням відокремлюючого шару, який нестероїдні антизапальні засоби, засоби для рускладається з ГПМЦ типу А чи типу Б. Відокремхомості або нейтралізатори кислоти. люючі шари нижченаведеного складу нанесли в Експериментальний розділ сталій кількості. Приклади 1 та 2. Випробування гранул омепНепокриті вищеописані гранули 120кг разолу, покритих ГПМЦ низької в'язкості двох різГПМЦ (6сП) 4,8кг них типів в якості складового відокремлюючого Вода 96кг шару. ІІІ. Виготовлений матеріал серцевини, покриГранули омепразолу, виготовлені способом тий відокремлюючим шаром, далі покривали назгідно з ЕР 247983 (що відповідає гранулам з капшаруванням ентеросолюбільної оболонки такого складу. сул LosecÒ), випробували на швидкість вивільнення омепразолу. Згідно з вимогами маркетингу Вищеописані гранули 120кг Співполімер метакрилової кислоти 27,3кг до композицій капсул LosecÒ щонайменше 75% Поліетиленгліколь 2,7кг омепразолу дози повинно вивільнитися в буферВода 150кг ному розчині протягом 30 хвилин. Виготовлені з відокремлюючим шаром з ГПМЦ Гранули попередньо піддали дії штучного (6сП) двох різних якостей, тобто типів А та Б, грашлункового соку USP (без ферментів) при 37°С нули омепразолу досліджували, як описано вище. протягом 2 годин. Потім рідинною хроматографією Гранули виготовили з одної партії омепразолу та з визначали вивільнення ліків у буферному розчині з однаковим матеріалом ентеросолюбільної оболорН 6,8 протягом 30 хвилин. Буферний розчин з рН нки. В буферному розчині визначили вивільнення 6,8 був сумішшю 100 частин штучного шлункового омепразолу протягом 30 хвилин. соку USP (без ферментів) та 80 частин 0,235Μ Температуру помутніння визначали на двох рірозчину гідрофосфату натрію, рН повинен бути зних приладах. У прикладі 1 використовували куп6,75-6,85. Штучний шлунковий сік USP (без ферлений у Mettlers прилад, а у прикладі 2 використоментів) виготовили розчиненням 2,0г NaCI та вували обладнаний нагрівальним змійовиком та 7,0мл концентрованої гідрохлоридної кислоти у мішалкою спектрофотометр. Умови експерименту воді (до 1000мл). 0,235Μ розчин гідрофосфату та використані прилади описано нижче. натрію виготовили розчиненням 41,8г Na2HPO4·2H2O у воді (до 1000мл). У композицію випробуваних гранул омепразолу входять Гранули з вмістом ГПМЦ Тип А Тип Б Температура помутніння (°С) Пр.1 (n=2) Пр.2 (n=1) 44,4 42,5 47,5 47,2 Результати визначення температури помутніння для ГПМЦ двох якостей показані на фіг.1 та 2. Як можна побачити з вищенаведеної таблиці, у випадку ГПМЦ типу А вивільнення омепразолу для фармацевтичного продукту неприйнятне, а у випадку ГПМЦ тип у Б відносно швидкості вивільнення омепразолу при пероральному прийомі не виникло ніяких проблем. Результати ряду експериментів з різними партіями ГПМЦ вказують, що ГПМЦ з температурою помутніння щонайменше 45,6°С є підхожим для виконання регуляторної функції відносно швидкості вивільнення омепразолу, за умови, що температур у помутніння визначено на купленому у Mettler приладі. Визначення температури помутніння проводили на приладі Mettler у такий спосіб. Температуру помутніння типів ГПМЦ визначали в суміші буферу Вивільнення омепразолу з гранул з ентеросолюбільною оболонкою (%) 69 (60-84) 93 (93-94) з вмістом гідрофосфату натрію та штучного шлункового соку з рН 1,2 в пропорції 4:5. Використовуваний для визначення температури помутніння змішаний розчин має рН 6,75-6,85. Масова частка ГПМЦ (6сП) в змішаному розчині складала 1,2%. Для точності визначення температури помутніння важливо, щоб використаним був вибраний прилад. Прилад Mettler включає такі складові: центральний процесор Mettler FP9O, вимірювач FP81C та трубка для визначення температури нагріву МЕ-18572. Використовували температури в межах 35,055,0°С, а швидкість нагріву - 1°С/хвил. Результати показано на фіг.1. З іншого боку, для визначення температури помутніння використовували спектрофотометр з нагрівальним змійовиком та мішалкою. Масова частка ГПМЦ (6сП) в буферному розчині складала 1,0%. Вимірювали залежність прозорості від тем 11 71541 12 ператури. В залежності від природи ГПМЦ потрібвали одну партію магнієвої солі омепразолу. ний температурний інтервал змінювали. Для більЦукрові кульки 200г шості зразків підхожим був температурний інтерМагнієва сіль омепразолу 200г вал в межах 35,0-50,0°С. Затримка часу при кожній ГПМЦ (6сП) 30г новій установці температури перед виміром проВода 920г зорості була 5 хвилин. Результати показано на Виготовлені гранули досліджували на швидфіг.2. кість вивільнення омепразолу в буферному розчиПриклад 3. Випробування різних типів ГПМЦ ні з рН 6,8 такого ж складу, як в прикладі 1, при низької в'язкості в якості зв'язувального засобу при 37°С та швидкості обертання мішалки 100об/хвил. виготовленні матеріалу серцевини гранул. Вивільнення омепразолу контролювали спектроМатеріал серцевини нижченаведеного складу фотометрично (302нм). Результати наведено на нашаровували напилюванням у киплячому шарі. фіг.3. Графік показує, що у випадку ГПМЦ типу А є Водну суспензію магнієвої солі омепразолу та затриманим у порівнянні з типом Б. Оскільки граГПМЦ напилювали на цукрові кульки. Дві партії нули не були покриті відокремлюючим шаром та гранул виготовили із застосуванням ГПМЦ типів А ентеросолюбільною оболонкою, їх не витримували та Б, відповідно. Для обох дослідів використовупопередньо в штучному шлунковому соку. Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко Підписне Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601