Застосування терапевтичної комбінації жирних кислот

1. Застосування фармацевтичної композиції, що практично повністю складається з (а) біологічно-прийнятної форми ейкозапентенової C2 2 (19) 1 3 76108 4 тами у раціоні є лінолева кислота групи омега-6 і 43:127-130]. У повідомленні інформаційного бюальфа-ліноленова кислота групи омега-3. Однак летеня ISSFAL про цей семінар вказувалось, що для здійснення більшості своїх біологічних функ"після тривалого обговорення дійшли згоди щодо цій ці "батьківські" незамінні жирні кислоти повинважливості для оптимального функціонування ні у ході обміну речовин перетворитись на інші головного мозку та серцево-судинної системи жирні кислоти, показані на Фіг.1. Кожна жирна зменшення поліненасичених жирних кислот (PUкислота, ймовірно, відіграє специфічну роль у FAs) омега-6 саме тоді, коли у раціоні дорослих організмі. Особливо важливими у групі n-6 є дита новонароджених збільшується вміст поліненагомогаммаліноленова кислота (DGLA, 20:3n-6) та сичених жирних кислот омега-3. Це є необхідним арахідонова кислота (АА, 20:4n-6), у той час як для послаблення негативних ефектів арахідоноособливо важливими у групі n-3 є ейкозапентенової кислоти та її ейкозаноїдних про-дуктів". ва кислота (ЕРА, 20:5n-3) та докозагексенова У протилежність до цієї загальної думки щодо кислота (22:6n-3). Цей опис винаходу до патенту токсичності АА, експерти ISSFAL та NIH активно має особливе відношення до комбінацій АА та намагались сприяти підвищенню розуміння цінЕРА. ності незамінних жирних кислот n-3, зокрема, АА є важливою складовою усіх клітинних ЕРА та DHA, для людського здоров'я. Дійшли мембран і, зокрема, клітинних мембран нервових висновку, що ЕРА та DHA могли б замінити АА у клітин. Вона є важливою складовою багатьох фосфоліпідах клітинних мембран, а також зменсистем трансдукції сигналів, які активуються башити синтез АА з лінолевої кислоти. Гадають, що гатьма різними формами стимулювання клітин. зменшення рівнів АА за допомогою ЕРА та/або АА, як правило, знаходиться у клітинах у формі DHA може мати широкомасштабний цілющій фосфоліпідів. Наслідком активації клітин є утвовплив на людське здоров'я. рення ряду активних фосфоліпаз, які можуть виЦей винахід є наслідком нещодавніх несподіділяти АА як вільну кислоту. Вільна кислота має ваних спостережень винахідника, які дозволяють багато власних безпосередніх шляхів впливу на зробити припущення про те, що ця точка зору регулювання протеїнкіназ та інших ферментів, на може бути помилковою. У протилежність до загамодулювання руху іонів кальцію тощо, на активальної думки експертів, було встановлено, що АА цію рецепторів, наприклад, рецепторів, які актискоріш є вкрай бажаною, аніж небажаною, і коривуються проліфератором пероксисом (PPARs), та сним може бути введення АА разом з ЕРА. Цей на модулювання функції гена. Крім того, АА може винахід надає такий комбінований спосіб лікуваперетворюватись на найрізноманітніші ще більш льного впливу. активні похідні, відомі під загальною назвою ейЦей винахід надає фармацевтичні композикозаноїдів. До них належать простагландини, ції, до складу яких входить ейкозапентенова кислейкотриєни, тромбоксани, оксикислоти різних лота або будь-яка придатна похідна (які у податипів, ліпоксини, гепоксиліни та багато інших спольшому загалом згадуються як ЕРА) та лук. Ці речовини часто залучаються до запальних арахідонова кислота (АА), як представлено у пунта тромботичних реакцій і часто розглядаються ктах формули винаходу, що додається до цього як шкідливі за своїм загальним впливом. Цей опису. АА може замінюватись одним або декільшкідливий образ ілюструється тим, що інтравекома своїми попередниками, DGLA або GLA (ганозне введення АА часто є летальним унаслідок мма-ліноленова кислота). Відношення ЕРА:АА за її тромботичних ефектів, а також тим, що стероїваріантом, якому віддається перевага, знаходи, які широко застосовуються, зокрема, завдяки диться у межах від 1:1 до 20:1. їх протизапальним ефектам, блокують виділення ЕРА за варіантом, якому віддається переваАА фосфоліпазами. Більше того, клас лікарських га, надається у дозі від 100мг/день до засобів, відомих як інгібітори циклооксигеназ, 10000мг/день. Композиція може представляти який включає аспірин та багато інших добре вісобою простий препарат, до складу якого входомих сполук, відомих своїми антитромботичнидить 100-10000мг ЕРА. Альтернативна верхня ми та протизапальними ефектами, пригнічує пемежа становить 5000мг ЕРА. За варіантом, якому ретворення АА на простагландини та віддається перевага, до складу композицій за тромбоксани. цим винаходом входить 1-4г ЕРА та0,1-2,0г араЦя концепція потенційної токсичності АА стахідонової кислоти (АА). Ще більша перевага відла широковідомою. Експертна організація у цій дається кількостям 1,5-3г ЕРА та 0,2-1г АА. галузі, Міжнародна Спілка з Вивчення Жирних Композиція може бути препаратом у вигляді Кислот та Ліпідів (International Society for the разової денної дози для введення вищезгаданих Study of Fatty Acids and Lipids, ISSFAL), у 1999 компонентів однією дозою або може мати форму році організувала семінар разом із Національним зручних розділених доз, наприклад, форму денІнститутом Здоров'я (National Institutes of Health, ної дози, яка складається з чотирьох м'яких жеNIH) (США). Підсумком семінару були рекоменлатинових або інших капсул, кожна з яких містить дації щодо використання незамінних жирних кис500мг ЕРА у придатній формі та 150мг АА у прилот людьми. Учасники, усі з яких є провідними датній формі. експертами у цій галузі, не мали сумніву щодо Композиції за першим аспектом цього винашкідливих ефектів АА, і звернули на це особливу ходу одержують шляхом комбінування ЕРА у увагу у своїй заключній заяві [А.П.Сімопулос біологічно засвоюваній формі, де ЕРА має як (А.Р.Simopoulos) та інші, Essentiality of and recмінімум 50% чистоту, за варіантом, якому віддаommended dietary intakes for omega-6 and omegaється перевага, як мінімум 90% чистоту, та арахі3 fatty acids, Nutrition and Metabolism, 1999; донової кислоти (АА) у будь-якій біологічно за 5 76108 6 своюваній формі. Вихідні матеріали повинні раку або ракової кахексії; включати матеріал, до складу якого входять знахвороб голови та шиї, у тому числі хвороби чні кількості ЕРА. Те ж саме стосується АА, яка ротової порожнини та зубів, очей або вух; може мати як мінімум 30% чистоту, за варіантом, інфекції, викликаної вірусами, бактеріями, якому віддається перевага, як мінімум 90% чисгрибами, найпростішими або іншими мікрототу. організмами. За варіантом, якому віддається ще більша Вони можуть застосовуватись також як загаперевага, активний інгредієнт композицій за цим льна живильна домішка. винаходом складається по суті повністю з ЕРА та Цим винаходом додатково надається спосіб АА або попередника АА. У цьому разі інші незалікування або запобігання будь-яких із вищезгамінні жирні кислоти у значних кількостях відсутні. даних захворювань або станів, зокрема, невролоЩоб зробити композицію смачною, до її гічних та психічних розладів, особливо шизофрескладу можуть включати коригенти або емульганії, депресії, біполярного розладу та тори. Можуть бути присутніми інші традиційні дегенеративних розладів головного мозку, у тому домішки, розріджувачі та наповнювачі. Препарат числі хвороби Альцгеймера та інших різновидів для внутрішнього застосування може мати фордеменцій і хвороби Паркінсона. Спосіб лікування му капсули, сухого порошку, таблетки, масла, або запобігання полягає, наприклад, у комбіноемульсії або будь-яку іншу придатну форму. Капваному застосуванні ЕРА та АА за схемою присулами можуть бути тверді або м'які желатинові йняття лікарського засобу у межах від 100мг/день капсули, агарові капсули або будь-які інші придадо 10000мг/день ЕРА і при відношенні ЕРА:АА у тні капсули. межах від 1:1 до 20:1. Замість АА може застосоЕРА за варіантом, якому віддається перевавуватись попередник АА, який вибирають з-поміж га, складається із тригліцериду або етилового DGLA та GLA. Перевага віддається діапазону складного ефіру, який має 50% або вищу чистоту, відношень ЕРА:АА (або її попередника) від 1:1 до за варіантом, якому віддається більша перевага, 5:1. має вищу за 90% чистоту. Іншими формами жирЦей винахід додатково надає спосіб лікуванних кислот, які можуть бути корисними, є вільні ня або запобігання будь-якого захворювання, яке кислоти, солі, складні ефіри будь-якого типу, амівибирають із групи, до складу якої входять: ди, моно-, ди- або тригліцериди, фосфоліпіди або астма та інші захворювання дихальних шлябудь-яка інша форма, яка може забезпечити хів; включення ЕРА до тканин тіла. Якщо розглядазахворювання шлунково-кишкового тракту, у ються фосфоліпіди, з цього винаходу конкретно тому числі запальна хвороба кишечнику та синдвиключається застосування фосфоліпіду, до ром подразнення товстої кишки; складу якого входять дві різні жирні кислоти, тобзапальне захворювання, яке вражає будь-яку то до складу якого входить як ЕРА, так і АА (або систему; попередник АА). У цих композиціях, однак, мозахворювання серцево-судинної системи; жуть застосовуватись фосфоліпіди, до складу будь-яка форма дисліпідемії, будь-яка форма яких входить ЕРА, у разі комбінування з фосфодіабету або будь-яка форма хвороб обміну речоліпідами, до складу яких входитьАА або поперевин; дник АА. будь-яка форма дерматологічних захворюКомпозиції за цим винаходом можуть застовань; совуватись для лікування різноманітних захворюбудь-яка форма хвороби нирок або сечових вань та розладів, у тому числі: шляхів; будь-якого психічного, неврологічного або будь-яка форма захворювання печінки; іншого захворювання центральної або перифебудь-яка форма захворювання чоловічих або ричної нервової системи, зокрема, шизофренії, жіночих органів розмноження або споріднених депресії, біполярного розладу та дегенеративних вторинних статевих органів, наприклад, грудної розладів головного мозку, у тому числі хвороби або передміхурової залози; Альцгеймера та інших різновидів деменцій і хвобудь-яка форма раку або ракової кахексії; роби Паркінсона; будь-яка хвороба голови та шиї, у тому числі астми та інших захворювань дихальних шляхвороби ротової порожнини та зубів, очей або хів; вух; та захворювань шлунково-кишкового тракту, у будь-яка форма інфекції, викликаної вірусатому числі запальної хвороби кишечнику та синдми, бактеріями, грибами, найпростішими або інрому подразнення товстої кишки; шими мікроорганізмами, запального захворювання, яке вражає будьнаприклад, шляхом комбінованого застосуяку систему; вання ЕРА та АА за схемою прийняття лікарськозахворювання серцево-судинної системи; го засобу у межах від 100мг/день до дисліпідемії, будь-якої форми діабету або 10000мг/день ЕРА і при відношенні ЕРА:АА у будь-якої форми хвороб обміну речовин; межах від 1:1 до 20:1. Замість АА може застосодерматологічних захворювань; вуватись попередник АА, DGLA або GLA. Перехвороб нирок або сечових шляхів; вага віддається діапазону відношень ЕРА:АА захворювань печінки; (або її попередника) від 1:1 до 5:1. захворювань чоловічих або жіночих органів До цього винаходу включено застосування розмноження, наприклад, грудної або передміхукомпозицій за цим винаходом для виготовлення рової залози; лікарського засобу для лікування або запобігання 7 76108 8 будь-якого захворювання або розладу, у тому 9901809.5]. Можливим, хоча на цей час економіччислі тих, що були згадані перед тим. но нездійсненим, є також одержання жирних кисКонкретними запропонованими терапевтичлот синтетичними шляхами. ними композиціями є композиції, які надають не Після одержання та необхідного очищення менше ніж 100мг і не більше ніж 10000мг ЕРА на олій, до складу яких входять окремі жирні кислодень у комбінації з АА, DGLA або GLA дозами у ти, вихідні матеріали можуть змішуватись з одемежах від 100мг/день до 10000мг/день. Альтерржанням необхідних співвідношень ЕРА до АА, нативна верхня межа жирних кислот дорівнює DGLA або GLA, які описувались перед тим. 5000мг/день. Особлива перевага віддається кільПісля цього змішані композиції жирних кислот кості 1-4г/день ЕРА у комбінації з 0,1-2,0г/день можуть включатись до складу будь-якої придатарахідонової кислоти або одного з її попередниної дозованої лікарської форми для введення ків, GLA або DGLA. Ще більша перевага віддапероральним, ентеральним, парентеральним, ється композиція, яка містить 1,5-3г ЕРА та 0,2-1г ректальним, вагінальним, черезшкірним або інАА. Цей винахід додатково надає композицію, шим шляхом. Придатними способами введення наприклад, у формі одноденної дози, яка містить продуктів є м'які або тверді желатинові капсули, 1,5-3г ЕРА та 0,1-2,0г арахідонової кислоти або ароматизовані суміші олій, емульгатори або інші одного з її попередників. рідкі форми та мікрокапсульовані порошки або Відношення ЕРА до жирної кислоти омега-6 є інші носії сухих форм. важливим, оскільки наслідком занадто великої Ілюстративні лікарські форми кількості ЕРА, ймовірно, буде втрата АА з мем(a) М'які або тверді желатинові капсули, кожбран, у той час як наслідком занадто великої кіна з яких містить 500мг або 1000мг суміші 10 часлькості АА можуть бути негативні явища із причитин 95% чистоти етилейкозапентеноату до 2 часни надмірного перетворення АА на ейкозаноїд. тин 95% чистоти АА; Відношення ЕРА до АА або DGLA чи GLA, таким (b) Як у (а), однак де АА та етилові складні чином, ніколи не повинно бути меншим за 1:1, за ефіри ЕРА замінюють жирними кислотами у варіантом, якому віддається перевага, повинно будь-якій іншій придатній біозасвоюваній формі, бути у межах 20:1-1:1, і за варіантом, якому віднаприклад, у формі вільної кислоти, три-, ди- або дається ще більша перевага, повинно бути у мемоногліцериду, інших складних ефірів, солей, жах 5:1-1:1. Ці комбінації забезпечать те, що цінаприклад, солей натрію, калію або літію, амідів, лющі ефекти ЕРА будуть підсилюватись та фосфоліпідів або будь-яких інших придатних попідтримуватись навіть при відносно високих дохідних; зах ЕРА, оскільки надання АА та її попередників (c) Як у (а) або (b), однак де ЕРА або похідна буде запобігати вичерпанню АА, яке може відбуЕРА має 50%, 60%, 70%, 80% або 90% чистоту та тись у тому разі, коли буде надано занадто багаде АА або похідна АА має 30%, 40%, 50%, 60%, то однієї ЕРА. 70%, 80% або 90% чистоту; Під час абсорбування з кишечнику та у межах (d) Як у (а)-(с), однак де відношення ЕРА до організму, складові ЕРА легко трансформуються АА знаходиться десь у межах від 1:1 до 20:1; непошкодженими з однієї хімічної форми до ін(e) Як у (a)-(d), однак де матеріал є у формі шої. Елементарні складні ефіри, наприклад, етиуміщеного у мікрокапсули порошку, який може ловий або метиловий складні ефіри, легко роззастосовуватись як порошок або пресуватись у щеплюються естеразами, після чого вивільнені таблетки. Такі порошки можна одержати різномажирні кислоти можуть зв'язуватись альбуміном нітними технологічними способами, відомими або іншими зв'язувальними або транспортувальфахівцям у цій галузі; ними білками або включатись до складних ліпідів, (f) Як у (a)-(d), однак де лікарська форма є рінаприклад, фосфоліпідів, холестеринового складиною або емульсією, відповідно коригованою дного ефіру або гліцеридів. Жирні кислоти у цих для смачного перорального введення; композиціях можуть, таким чином, вводитись у (g) Як у (a)-(d), однак де матеріал вводиться будь-якій формі, наприклад, у формі гліцеридів, до складу композиції, придатної для місцевого складних ефірів, вільних кислот, солей, фосфолінанесення, наприклад, крему або мазі; підів, амідів або будь-якій іншій формі, яка забез(h) Як у (a)-(g), однак де АА замінюють одним печить їх включення до складу крові та клітинних з її попередників, GLA або DGLA. мембран. Короткий опис фігур ЕРА, АА, DGLA або GLA можна одержувати з Фіг.1 - метаболічні шляхи двох груп незамінбудь-якого придатного джерела, у тому числі з них жирних кислот. олій з насіння рослин, мікробних олій з водоросЕкспериментальні дані тей або грибів або жирів морського походження з Було проведено експеримент із введення риби або інших морських тварин. Вони можуть плацебо та трьох різних доз ЕРА, 1г/день, 2г/день застосовуватись у формі природної олії, якщо ця та 4г/день, при лікуванні шизофренії у пацієнтів, олія задовольняє необхідним вимогам до чистоти які приймали також антишизофренічний лікарсьвихідного матеріалу або може очищатись з одеркий засіб клозапін. Результати попередніх експежанням продуктів, до складу яких входить 30%, риментальних досліджень дозволяли висунути 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% або більше жирприпущення про те, що ЕРА буде мати бажані ної кислоти. Особливо придатною формою ЕРА є ефекти і очікувалось, що результат буде тим високочистий етиловий складний ефір, опис якокращим, чим вищою буде доза ЕРА. До експериго наведено у заявці на патент, основу якої стаменту, тривалість якого становила 12 тижнів, зановить попередня [заявка Великобританії лучили 31 пацієнта. Стан пацієнтів оцінювали на 9 76108 10 вихідному рівні та через 12 тижнів за допомогою Значення r=1,0 означає, що два параметри повніШкали позитивних та негативних симптомів при стю пов’язуються між собою, у той час як значеншизофренії (Positive and Negative Symptom Scale ня r=0 означає повну відсутність будь-якого зв'язfor Schizophrenia, PANSS). Ступінь поліпшення (у ку. відсотках), порівняно з вихідним рівнем, показано Таблиця 3 у таблиці 1. Плацебо викликав незначний ефект, більший ефект спостерігався у разі введення Кореляції між 1г/день, доза у 2г/день викликала великий ефект, зміною загальної бальної оцінки який оцінювався у 26,0%, порівняно зі звичайним за PANSS від вихідного рівня до 12 тижнів 15-20% поліпшенням за цією Шкалою, що забезта зміною концентрації різних незамінних жирних печувалось існуючими лікарськими засобами для кислот у еритроцитах від вихідного рівня до 12 тижнів. шизофренії. Очікувалось, що доза у 4г/день виПредставлені значення r, коефіцієнта кличе найбільший ефект, однак цього не трапикореляції, за результатами лінійного регресійного аналізу, p - статистична значущість співвідношення лось. Ефект дози у 4г/день у цьому експерименті був значно меншим, аніж ефект дози у 2г/день і Коефіцієнт Статистична порівнянним з ефектом дози у 1г/день. Жирна кислота кореляції r значущість p Таблиця 1 Відсоткове поліпшення від вихідного рівня до 12 тижнів за Шкалою позитивних та негативних симптомів при шизофренії (PANSS) у пацієнтів, що одержували плацебо, 1г/день, 2г/день або 4г/день етилейкозапентеноату Кількість Поліпшення Плацебо 7 6,0% 1г 9 18,3% 2г 9 26,0% 4г 6 16,3% У цихпацієнтів, а також у додаткової групи пацієнтів, перед початком лікування та через 12 тижнів визначали рівні DGLA, АА, ЕРА та DHA у еритроцитах. Результати, які частково очікувались, а частково були неочікуваними, наведено у таблиці 2. Як і очікувалось, спостерігалось дозозалежне підвищення ЕРА, яке було тим більшим, чим більшою була доза. Очікувалось також прогресуюче зменшення вмісту АА, причому це зменшення вмісту АА повинно було бути тим більшим, чим більшою була доза ЕРА. Однак цього не трапилось. Доза ЕРА у 1г/день викликала невелике збільшення вмісту АА, у той час як доза у 2г/день викликала велике збільшення. Доза ЕРА у 4г/день викликала очікуване зменшення вмісту АА. Таблиця 2 Зміни концентрації (у мкг/г) ейкозапентенової кислоти (ЕРА) та арахідонової кислоти (АА) у еритроцитах від вихідного рівня до 12 тижнів у чотирьох групах пацієнтів, хворих на шизофренію, які одержували плацебо або етил-ЕРА у дозі 1г/день, 2г/день або 4г/день + означає підвищення та - означає зменшення ЕРА АА Плацебо -0,6 -12,6 1г +2,4 +2,7 2г +33,7 +29,4 4г +49,0 -26,5 Видається, що поліпшення симптомів шизофренії більшою мірою пов'язувалось зі змінами вмісту АА, аніж зі змінами вмісту ЕРА. Це перевірялось на більшій групі пацієнтів, де поліпшення за PANSS корелювали зі змінами вмісту усіх найважливіших незамінних жирних кислот. У таблиці 3 наведено значення г, коефіцієнта кореляції, а також статистична значущість співвідношення. Дигомогаммаліноленова (DGLA) Арахідонова (АА) Ейкозапентенова (ЕРА) Докозапентенова (DPA) Докозагексенова (DHA) -0,51 -0,81 -0,07 -0,12 -0,35 0,09 0,001 0,84 0,76 0,13 Виходячи з таблиці, очевидно, що найсильніший взаємозв'язок існує з АА, у той час як взаємозв'язок з DGLA є дещо слабкішим. Підвищення вмісту цих двох жирних кислот сильно пов'язується з поліпшенням симптомів шизофренії, про що свідчить зменшення бальної оцінки за PANSS, звідси негативні кореляції. У протилежність до цього, взаємозв'язок з ЕРА є майже відсутнім, оскільки високі дози ЕРА пов'язуються зі зменшенням рівнів АА у еритроцитах і втратою клінічного ефекту. Ці результати були повністю неочікуваними. Не говорячи вже про те, що сама ЕРА є найбажанішою жирною кислотою у клітинних мембранах, видається, що АА та DGLA є більш корисними. Найімовірнішим тлумаченням цього факту є те, що АА є бажаною у тому разі, коли вона утримується у фосфоліпідах мембрани і не перетворюється на потенційно небезпечні ейкозаноїди. Ефект ЕРА може полягати у пригніченні фосфоліпаз і утримуванні, завдяки цьому, АА у формі фосфоліпідів. Дуже високі дози ЕРА, однак, витісняли АА, і терапевтичний ефект втрачався. Це тлумачення було підтверджено результатами експериментального дослідження, під час якого саму АА давали п'яти пацієнтам, хворим на шизофренію. Очікували, що їх стан поліпшиться, однак фактично він погіршився. Наслідком введення АА, без ЕРА для пригнічення фосфоліпаз, може бути збільшення утворення ейкозаноїдів, а не включення АА до фосфоліпідів. Висновок на основі результатів цих досліджень полягає у тому, що ЕРА є бажаною не сама по собі, але тому, що вона підвищує рівень АА у фосфоліпідах мембрани. Високі дози ЕРА, які майже не мають цінності самі по собі, можуть бути небажаними, оскільки вони ведуть до надмірної втрати АА з мембран. Спосіб подолання цієї проблеми та підсилення явно бажаних ефектів ЕРА полягає у застосуванні відносно низьких доз ЕРА, але також у підвищенні рівня АА шляхом введення ЕРА або з АА, або з одним з її попередників, DGLA або гамма-ліноленовою кислотою 11 76108 12 (GLA). Коли АА у дозі 1г/день вводили двом пацітакож до декількох розладів, де ЕРА є терапевєнтам, які вже приймали ЕРА у дозі 2г/день впротично придатною. Існує багато досліджень з опидовж 3 місяців, у них спостерігали значне додатсом значення низьких доз продуктів, які містять кове поліпшення без будь-якого погіршення, яке ЕРА, при захворюваннях серцево-судинної сисспостерігалось у разі введення лише АА. теми, при запальних хворобах та при інших роз[Патент США №4,977,187] надає комбінації ладах. Однак, коли дослідники перейшли до жирних кислот п-3 та жирних кислот п-6 і вітаміну більш високих доз, ці бажані терапевтичні ефекти Ε при лікуванні шизофренії. Цей патент, однак, були втрачені. Наведемо два приклади. Високі не спрямовує уваги конкретно на АА, конкретно дози ЕРА не мали жодного цілющого ефекту у на ЕРА, на конкретну комбінацію ЕРА з АА або її пацієнтів, яких було піддано пластичній операції безпосередніми попередниками, на конкретні на судинах у зв'язку з захворюванням коронарних дози та співвідношення ЕРА та АА, опис яких судин, та у пацієнтів із запальною хворобою кинаведено у цьому патенті. За описом [до патенту шечнику, хоча результати раніше проведених США №4,977,198] та відповідних патентів, будьдосліджень із меншими дозами ЕРА показали яка жирна кислота n-6 може комбінуватись із значний цілющій ефект. Автори не мали реальнобудь-якою жирною кислотою n-3 у будь-якому го пояснення невдачі цих експериментів і не розспіввідношенні. глядали можливості того, що причиною могло Огляд літератури дозволяє висунути припубути надмірне вичерпання АА. щення про те, що феномен, опис якого наведено, Застосування композицій за цим винаходом має відношення не тільки до шизофренії, але може бути дуже широкомасштабним. Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601