Заміщені піперидини, лікувальні засоби, які містять ці сполуки, та спосіб їх одержання

(R,S)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-[4-(4піперазиніл]ацетил}аміно}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5фенілметил-1-піперазиніл)бензоїламіно]-1-{4тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл]-1-піперидиніл}[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-31,4-бутандіон, іл]-1-піперидиніл}-1,4-бутандіон, (43) (R,S)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(2(58) 4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-{[2-(1,1піридинілацетиламіно)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5диметилетоксикарбоніламіно)-1-оксо-6тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл]-1-піперидиніл}(фенілметоксикарбоніламіно)гексил]аміно}-1-{41,4-бутандіон, [2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3(44) (R,S)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(2іл]-1-піперидиніл}-1,4-бутандіон, піридиніламіно-карбоніламіно)-1-{4-[2(2Н)-оксо(59) 4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-{[2-аміно-11,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл]-1оксо-6-(фенілметоксикарбоніламіно)гексил]аміно}піперидиніл}-1,4-бутандіон, 1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3(45) (R,S)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-{{[4бензодіазепін-3-іл]-1-піперидиніл}-1,4-бутандіон, (4-морфолініл)-1-піперидиніл]ацетил}аміно}-1-{4(60) (R,S)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-{{3-[4[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3(диметиламіно)-1-піперидиніл]-1іл]-1-піперидиніл}-1,4-бутандіон, оксопропіл}аміно}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5(46) (R,S)-4-(4-aміно-3,5-дибромфеніл)-2-{{[4тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл]-1-піперидиніл}(4-піридиніл)-1-піперазиніл]ацетил}аміно}-1-{41,4-бутандіон, [2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3(61) 4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-{[2іл]-1-піперидиніл}-1,4-бутандіон, {{{[1,4']біпіперидиніл-1'-іл} ацетил} аміно}-1-оксо-6(47) (R,S)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-{{{4(фенілметоксикарбоніламіно)гексил]аміно}-1-{4[4-(1-метилетил)-1-піперазиніл]-1[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3піперидиніл}ацетил}аміно}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5іл]-1-піперидиніл}-1,4-бутандіон, тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл]-1-піперидиніл}(62) (R,S)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-{{{21,4-бутандіон, [4-(4-метил-1-піперазиніл)-1(48) (R,S)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-{{[4піперидиніл]етил}сульфоніл}аміно}-1-{4-[2(2Н)(гексагідро-4-метил-1Н-1,4-діазепін-1-іл)-1оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл]-1піперидиніл]ацетил}аміно}-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5піперидиніл}-1,4-бутандіон, тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл]-1-піперидиніл}(63) (R,S)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-{{{21,4-бутандіон, [4-(4-метил-1-піперидиніл)-1(49) (R,S)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-{{{4пшеразиніл]етил}сульфоніл}аміно}-1-{4-[2(2Н) 23 75346 24 оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл]-1ково можуть бути моно-, ди- або тризаміщені у піперидиніл}-1,4-бутандіон, вуглецевому скелеті атомами фтору, хлору або (64) 2-{[6-аміно-2-{{{[1,4']біпіперидиніл-1'-іл}брому, алкільними, алкокси-, нітро-, алкілтіо-, алкіацетил}аміно}-1-оксогексил]аміно}-4-(4-аміно-3,5лсульфінільними, алкілсульфонільними, алкілсудибромфеніл)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідрольфоніламіно-, фенільними, трифторметильними, 1,3-бензодіазепін-3-іл]-1-піперидиніл }-1,4алкоксикарбонільними, карбокси-, діалкіламіно-, бутандіон, гідрокси-, аміно-, ацетиламіно-, пропіоніламіно-, (65) 4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-{[3-(3,5амінокарбонільними, алкіламінокарбонільними, дибром-4-гідроксифеніл)-2-(1,1діалкіламінокарбонільними, (4диметилетоксикарбоніламіно)-1-оксопропіл]аміно}морфолініл)карбонільними, (11-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3піролідиніл)карбонільними, (1бензодіазепін-3-іл]-1-піперидиніл}-1,4-бутандіон, піперидиніл)карбонільними, (гексагідро-1(66) 2-{[2-аміно-3-(3,5-дибром-4азепініл)карбонільними, (4-метил-1гідроксифеніл)-1-оксопропіл]аміно}-4-(4-аміно-3,5піперазиніл)карбонільними, метилендіокси-, амінодибромфеніл)-1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідрокарбоніламіно-, алканоїл-, ціано-, трифторметокси1,3-бензодіазепін-3-іл]-1-піперидиніл}-1,4, трифторметилтіо-, трифторметилсульфінільними бутандіон, або трифторметилсульфонільними групами, при (67) (R,S)-3-{{{[1,4']біпіперидиніл-1'цьому замісники можуть бути ідентичними або іл}ацетил}аміно}-)-4-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)різними, 1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3R1 означає феніл, 1-нафтил, 2-нафтил, 1Нбензодіазепін-3-іл]-1-піперидиніл}-1,4-бутандіон, індол-3-іл, 1-метил-1Н-індол-3-іл, 1-форміл-1Н(68) (R,S)-4-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)-1-{4індол-3-іл, 4-імідазоліл, 1-метил-4-імідазоліл, 2[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3 -бензодіазепін-3тієніл, 3-тієніл, тіазоліл, 1Н-індазол-3-іл, 1-метиліл]-1-піперидиніл}-3-{{[4-(4-піридиніл)-11Н-індазол-3-іл, бензо[b]фур-3-ил, бензо[b]тієн-3піперазиніл]ацетил}аміно}-1,4-бутандіон, іл, піридиніл, хінолініл або ізохінолініл, (69) (R,S)-4-(3,5-дибром-4-гідроксифеніл)-3при цьому вищевказані ароматичні і гетероа{[(4-метил-1-піперазиніл)ацетил]аміно}-1-{4-[2(2Н)роматичні залишки додатково можуть бути моно-, оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл]-1ди- або тризаміщені у вуглецевому скелеті атомапіперидиніл}-1,4-бутандіон ми фтору, хлору або брому, алкільними групами, та їх солі. циклоалкільними групами з 3-8 атомами вуглецю, Особливо слід відмітити підгрупу сполук загафенілалкільними, алкенільними, алкокси-, фенільльної формули (І), у яких R означає насичений, ними, фенілалкокси-, трифторметильними, алкокоднократно або двократно ненасичений 5-7сикарбонільними, карбокси-, діалкіламіно-, нітро-, членний аза-, діаза-, триаза-, оксаза-, тіаза-, тіадігідрокси-, аміно-, алкіламіно-, ацетиламіно-, пропіаза- або S,S-діоксидотіадіазагетероцикл, оніламіно-, метилсульфонілокси-, амінокарбонільпричому вищевказані гетероцикли приєднані ними, алкіламінокарбонільними, діалкіламінокарчерез атом вуглецю або азоту і бонільними, алканоїльними, ціано-, можуть містити одну або дві карбонільні групи, тетразолільними, фенільними, піридинільними, суміжні з атомом азоту, тіазолільними, фурильними, трифторметокси-, біля одного з атомів азоту можуть бути замітрифторметилтіо-, трифторметилсульфінільними щені алкілом, біля одного або двох атомів вуглецю або трифторметилсульфонільними групами, приможуть бути заміщені алкілом, фенілом, фенілмечому замісники можуть бути ідентичними або різтилом, нафтилом, дифенілілом, піридинілом, діаними, зинілом, фурилом, тієнілом, піролілом, 1,3R2 означає атом водню, оксазолілом, 1,3-тіазолілом, ізоксазолілом, піразоодин із залишків А1 і А2 означає атом водню, а лілом, 1-метилпіразолілом, імідазолілом або 1інший означає аміногрупу, [1,4']біпіперидиніл-1'-іл метилімідазолілом, при цьому замісники можуть або алкіламіногрупу або групу формули бути ідентичними або різними і подвійний зв'язок (II) одного з вищевказаних ненасичених гетероциклів може бути сконденсований з бензольним, піридиу якій новим, діазиновим, 1,3-оксазольним, тіофеновим, R3 представляє собою атом водню або алкільфурановим, тіазольним, пірольним, Nний залишок, метилпірольним або хіноліновим кільцем, з необоΖ представляє собою карбоніл або сульфоніл і в'язково заміщеним біля атома азоту алкілом R4 представляє собою алкокси-, аміно-, алкі2(1Н)-оксохіноліновим кільцем або з імідазольним ламіно- або діалкіламіногрупу, необов'язково заабо N-метилімідазольним кільцем або ж два олеміщений 1-метил-4-піперидинілом, 4-метил-1фінові подвійні зв'язки одного з вищевказаних непіперазинілом або піперидинілом піперидинільний насичених гетероциклів у кожному випадку можуть залишок, 1-метил-4-піперидинілоксизалишок або ж бути сконденсовані з бензольним кільцем, розгалужений або нерозгалужений алкільний запричому фенільні, піридинільні, діазинільні, лишок, який має від 1 до 4 атомів вуглецю, що у ωфурильні, тієнільні, піролільні, 1,3-оксазолільні, положенні може бути заміщений діалкіламіногру1,3-тіазолільні, ізоксазолільні, піразолільні, 1пою, необов'язково заміщеним диметиламіногруметилпіразолільні, імідазолільні або 1пою, 4-метил-1-піперазинілом або піперидинілом метилімідазолільні групи, які містяться в R, а тапіперидинільним залишком або 4-метил-1кож сконденсовані з бензольним, тієновим, пірипіперазинільним залишком, диновим і діазиновим кільцем гетероцикли додат 25 75346 26 при цьому вищевказані алкільні й алкенільні карбонової кислоти загальної формули (III) і моноігрупи або алкільні групи, які містяться у вищевказобутилового ефіру вугільної кислоти, які піддазаних залишках, містять, якщо не вказане інше, від ються сполученню, одержують змішаний ангідрид. 1 до 5 атомів вуглецю і можуть бути розгалужениПроцес одержання такого змішаного ангідриду і ми або нерозгалуженими. реакцію сполучення з амінами проводять так зваСполуки загальної формули І одержують за ним методом здійснення реакції в одному реакційметодами, які у принципі відомі. Розглянуті нижче ному апараті з застосуванням вищевказаних розметоди зарекомендували себе як найбільш прийнчинників при температурі від -20 до +25°С, ятні для одержання запропонованих у винаході переважно від 0 до +25°С. сполук загальної формули І. б) У цьому варіанті для одержання сполук заа) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули (І), у яких А1 і А2 мають вищевкагальної формули (І), у яких А1 і А2 мають вищевказані значення, за винятком необов'язково заміщезані значення, за винятком необов'язково заміщеної алкілом аміногрупи, сполуку загальної ної алкілом аміногрупи, карбонову кислоту формули загальної формули (III) у якій А1а і А2амають вказані вище для А1 і А2 значення, за винятком необов'язково заміщеної алкілом аміногрупи, a R1 і R2 мають вищевказані значення, піддають реакції сполучення зі сполукою загальної формули (IV) у якій R має вищевказані значення. Вказану реакцію сполучення переважно проводити з використанням відомих з хімії пептидів методів [див., наприклад, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, т.15/2], при цьому використовують, наприклад, карбодііміди, такі як дициклогексилкарбодіімід (ДЦК), діізопропілкарбодіімід (ДІК) або етил(3-диметиламінопропіл)карбодіімід, гексафторофосфат або тетрафтороборат О-(1Нбензотриазол-1-іл)-N,N-N',N'-тетраметилурошю (ГБТУ, відповідно ТБТУ) або гексафторофосфат 1Н-бензотриазол-1-ілокси-трис(диметиламіно)фосфонію (БОФ). Додавання 1гідроксибензотриазолу (ГОБТ) або 3-гідрокси-4оксо-3,4-дигідро-1,2,3-бензотриазину (ГООБТ) дозволяє додатково при необхідності пригнітити можливу рацемізацію, відповідно підвищити швидкість реакції. Реакції сполучення звичайно проводять з використанням еквімолярних кількостей компонентів, що піддаються сполученню, а також агента сполучення в розчинниках, таких як дихлорметан, тетрагідрофуран, ацетонітрил, диметилформамід (ДМФ), диметилацетамід (ДМА), N-метилпіролідон (Ν-ΜΠ) або їх суміші, при температурі від -30 до +30°С, переважно від -20 до +25°С. При необхідності як додаткову допоміжну основу переважно використовують Nетилдіізопропіламін (ДІЕА) (основа Хюніга). Іншим придатним для синтезу сполук загальної формули І методом сполучення є так званий "ангідридний метод" [див. також М. Bodanszky, "Peptide Chemistry", вид-во Springer-Verlag 1988, с.58-59; Μ. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", вид-во Springer-Verlag 1984, с.21-27]. Переважним при цьому є "метод змішаних ангідридів", проведений за методикою Vaughan [J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73; 3547 (1951)], відповідно до якої при використанні ізобутилового ефіру хлорвугільної кислоти в присутності основ, таких як 4-метилморфолін або 4-етилморфолін, з (V) у якій А1а і А2а мають вищевказані для А1 і А2 значення, за винятком необов'язково заміщеної алкілом аміногрупи, R1 і R2 мають вищевказані значення, a Nu означає групу, що вилучається, наприклад атом галогену, такий як атом хлору, брому або йоду, алкілсульфонілоксигрупу з 1-10 атомами вуглецю в алкільному фрагменті, необов'язково моно-, ди- або тризаміщену атомами хлору або брому, метильними або нітрогрупами фенілсульфонілокси-або нафтилсульфонілоксигрупу, при цьому замісники можуть бути ідентичними або різними, 1H-імідазол-1-іл, необов'язково заміщений у вуглецевому скелеті 1 або 2 метильними групами 1H-піразол-1-іл, 1H-1,2,4-триазол-1-іл, 1H1,2,3-триазол-1-іл, 1Н-1,2,3,4-тетразол-1-іл, вініл, пропаргіл, n-нітрофеніл, 2,4-динітрофеніл, трихлорфеніл, пентахлорфеніл, пентафторфеніл, піраніл або піридиніл, диметиламінілокси-, 2(1Н)оксопіридин-1-ілокси-, 2,5-діоксопіролідин-1ілокси-, фталімідилокси-, 1Н-бензотриазол-1ілокси- або азидогрупу, піддають реакції сполучення зі сполукою загальної формули (IV) у якій R має вищевказані значення. Вищеописану взаємодію проводять в умовах реакції Шоттена-Баумана або реакції Айнхорна, тобто компоненти вводять у реакцію в присутності принаймні одного еквівалента допоміжної основи при температурі від -50 до +120°С, переважно від 10 до +30°С, і необов'язково в присутності розчинників. Як допоміжні основи переважні гідроксиди лужних і лужноземельних металів, наприклад гідроксид натрію, гідроксид калію або гідроксид барію, карбонати лужних металів, наприклад карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію, ацетати лужних металів, наприклад ацетат натрію або калію, а також третинні аміни, наприклад піридин, 2,4,6-триметилпіридин, хінолін, триетиламін, N-етилдіізопропіламін, N-етилдициклогексиламін, 1,4-діазабіцикло[2,2,2]октан або 1,8діазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ен, а як розчинник переважні, наприклад, дихлорметан, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, ацетонітрил, диметилформамід, диметилацетамід, N-метилпіролідон або їх суміші, при цьому при застосуванні як допоміжних основ гідроксидів лужних або лужноземельних металів, карбонатів або ацетатів лужних металів у реакцій 27 75346 28 ну суміш можна також додавати воду як співроз(VIII) чинник. в) У цьому варіанті для одержання сполук зау якій R, R1, R2 і R3 мають вищевказані значенгальної формули (І), у якій один із двох залишків 1 2 ня. А і А означає атом водню, а інший означає групу Цю реакцію сполучення переважно проводити формули з застосуванням відомих з хімії пептидів методів [див., наприклад, Houben-Weyl, Methoden der (II) Organischen Chemie, т.15/2], при цьому використоу якій R3 має вищевказані значення, R4 ознавують, наприклад, карбодііміди, такі як дициклогечає бензо[b]фураніл або 1H-індоліл, необов'язково ксилкарбодіімід (ДЦК), діізопропілкарбодіімід (ДІК) заміщений 4-алкіл-1-піперазинілом або 4або етил(3-диметиламінопропіл)карбодіімід, гекарилалкіл-1-піперазинілом феніл або ж розгалусафторофосфат або тетрафтороборат О-(1Hжений або нерозгалужений алкільний залишок, бензотриазол-1-іл)-N,N-N',N'-тетраметилуронію який має від 1 до 7 атомів вуглецю, що у ω(ГБТУ, відповідно ТБТУ) або гексафторофосфат положенні може бути заміщений піридинільною, 1Н-бензотриазол-1-ілокси-трисфенільною, фенокси- або фенілметоксикарбонідиметиламіно)фосфонію (БОФ). Додавання 1ламіногрупою, діалкіламіногрупою, необов'язково гідроксибензотриазолу (ГОБТ) або 3-гідрокси-4заміщеним фенільною, піридинільною, диметилаоксо-3,4-дигідро-1,2,3-бензотриазину (ГООБТ) доміно-, 4-морфолінільною, 4-алкілгексагідро- 1Нзволяє додатково при необхідності пригнітити мо1,4-діазепін-1-ільною, 4-алкіл-1-піперазинільною, жливу рацемізацію, відповідно підвищити швид4-(алкілсульфоніл)-1-піперазинільною, 4кість реакції. Реакції сполучення звичайно (діалкіламіноалкіл)-1-піперазинільною, 1-алкіл-4проводять з використанням еквімолярних кількоспіперидинільною або піперидинільною групою пітей компонентів, що піддаються сполученню, а перидинільним або піперазинільним залишком, 4також агента сполучення в розчинниках, таких як метил-1-піперазинільним залишком, N-метил-N-(1'дихлорметан, тетрагідрофуран, ацетонітрил, диметил-[1,4']біпіперидиніл-1-іл)аміноабо 4-(1метилформамід (ДМФ), диметилацетамід (ДМА), піперидинілметил)-1-піперидинільним залишком і N-метилпіролідон (Ν-ΜΠ) або їх суміші, при темпенезалежно від цього може бути заміщений у аратурі від -30 до +30°С, переважно від -20 до положенні трет-алкоксикарбоніламіноабо +25°С. При необхідності як додаткову допоміжну {{{[1,4']біпіперидиніл-1'-іл}ацетил}аміно}-групою, і Ζ основу переважно використовують Nозначає карбоніл, карбонову кислоту загальної етилдіізопропіламін (ДІЕА) (основа Хюніга). формули Іншим придатним для синтезу сполук загальної формули І методом сполучення є так званий "ангідридний метод" [див. також М. Bodanszky, (VI) "Peptide Chemistry", вид-во Springer-Verlag 1988, с.58-59; Μ. Bodanszky, "Principles of Peptide у якій R4 означає бензо[b]фураніл або 1НSynthesis", вид-во Springer-Verlag 1984, с.21-27]. індоліл, необов'язково заміщений 4-алкіл-1Переважним при цьому є "метод змішаних ангідпіперазинілом або 4-арилалкіл-1-піперазинілом ридів", проведений за методикою Vaughan [J.R. феніл або ж розгалужений або нерозгалужений Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73: 3547 (1951)], алкільний залишок, який має від 1 до 7 атомів вугвідповідно до якої при використанні ізобутилового лецю, що у ω-положенні може бути заміщений ефіру хлорвугільної кислоти в присутності основ, піридинільною, фенільною, фенокси- або фенілтаких як 4-метилморфолін або 4-етилморфолін, з метоксикарбоніламіногрупою, діалкіламіногрупою, карбонової кислоти загальної формули VI і моноінеобов'язково заміщеним фенільною, піридинільзобутилового ефіру вугільної кислоти, які підданою, диметиламіно-, 4-морфолінільною, 4ються сполученню, одержують змішаний ангідрид. алкілгексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-ільною, 4-алкіл-1Процес одержання такого змішаного ангідриду і піперазинільною, 4-(алкілсульфоніл)-1реакцію сполучення з амінами проводять так звапіперазинільною, 4-(діалкіламіноалкіл)-1ним методом здійснення реакції в одному реакційпіперазинільною, 1-алкіл-4-піперидинільною або ному апараті з застосуванням вищевказаних розпіперидинільною групою піперидинільним або пічинників при температурі від -20 до +25°С, перазинільним залишком, 4-метил-1переважно від 0 до +25°С. піперазинільним залишком, N-метил-N-(1'-метилг) У цьому варіанті для одержання сполук за[1,4']біпіперидиніл-1-іл)аміноабо 4-(1гальної формули (І), у якій один із двох залишків піперидинілметил)-1-піперидинільним залишком і А1 і А2 означає атом водню, а інший означає групу незалежно від цього може бути заміщений у αформули положенні трет-алкоксикарбоніламіноабо {{{[1,4']біпіперидиніл-1'-іл}ацетил}аміно}-групою, (II) піддають реакції сполучення з аміном загальної формули у якій R3 має вищевказані значення, R4 означає бензо[b]фураніл або 1Н-індоліл, необов'язково (VII) заміщений 4-алкіл-1-піперазинілом або 4арилалкіл-1-піперазинілом феніл або ж розгалужений або нерозгалужений алкільний залишок, у якій один із залишків А1b і А2b означає атом який має від 1 до 7 атомів вуглецю, що у ωводню, а інший означає залишок формули 29 75346 30 положенні може бути заміщений піридинільною, інший означає залишок формули фенільною, фенокси- або фенілметоксикарбоніламіногрупою, діалкіламіногрупою, необов'язково (VIII) заміщеним фенільною, піридинільною, диметиламіно-, 4-морфолінільною, 4-алкілгексагідро- 1Ну якій R3 означає атом водню або алкіл. 1,4-діазепін-1-ільною, 4-алкіл-1-піперазинільною, Вищеописану взаємодію проводять в умовах 4-(алкілсульфоніл)-1-піперазинільною, 4реакції Шоттена-Баумана або реакції Айнхорна, (діалкіламіноалкіл)-1-піперазинільною, 1-алкіл-4тобто компоненти вводять у реакцію в присутності піперидинільною або піперидинільною групою піпринаймні одного еквівалента допоміжної основи перидинільним або піперазинільним залишком, 4при температурі від -50 до +120°С, переважно від метил-1-піперазинільним залишком, N-метил-N-(1'10 до +30°С, і необов'язково в присутності розчинметил-[1,4']біпіперидиніл-1-іл)аміноабо 4-(1ників. Як допоміжні основи переважні гідроксиди піперидинілметил)-1-піперидинільним залишком і в лужних і лужноземельних металів, наприклад гідα-положенні може бути заміщений третроксид натрію, гідроксид калію або гідроксид баалкоксикарбоніламіно- або {{{[1,4']біпіперидиніл-1'рію, карбонати лужних металів, наприклад карбоіл}ацетил}аміно}-групою, і Ζ означає карбоніл, нат натрію, карбонат калію або карбонат цезію, сполуку загальної формули ацетати лужних металів, наприклад ацетат натрію (IX) у якій Nu означає групу, що вилучається, наприклад атом галогену, такий як атом хлору, брому або йоду, алкілсульфонілоксигрупу з 1-10 атомами вуглецю в алкільному фрагменті, необов'язково моно-, ди- або тризаміщену атомами хлору або брому, метильними або нітрогрупами фенілсульфонілокси- або нафтилсульфонілоксигрупу, при цьому замісники можуть бути ідентичними або різними, 1Н-імідазол-1-іл, необов'язково заміщений у вуглецевому скелеті 1 або 2 метильними групами 1Н-піразол-1-іл, 1Н-1,2,4триазол-1-іл, 1Н-1,2,3-триазол-1-іл, 1Н-1,2,3,4тетразол-1-іл, вініл, пропаргіл, n-нітрофеніл, 2,4динітрофеніл, трихлорфеніл, пентахлорфеніл, пентафторфеніл, піраніл або піридиніл, диметиламінілокси-, 2(1H)-оксопіридин-1-ілокси-, 2,5діоксопіролідин-1-ілокси-, фталімідилокси-, 1Нбензотриазол-1-ілокси- або азидогрупу, a R4 означає бензо[b]фураніл або 1Н-індоліл, необов'язково заміщений 4-алкіл-1-піперазинілом або 4арилалкіл-1-піперазинілом феніл або ж розгалужений або нерозгалужений алкільний залишок, який має від 1 до 7 атомів вуглецю, що у ωположенні може бути заміщений піридинільною, фенільною, фенокси- або фенілметоксикарбоніламіногрупою, діалкіламіногрупою, необов'язково заміщеним фенільною, піридинільною, диметиламіно-, 4-морфолінільною, 4-алкілгексагідро-1H-1,4діазепін-1-ільною, 4-алкіл-1-піперазинільною, 4(алкілсульфоніл)-1-піперазинільною, 4(діалкіламіноалкіл)-1-піперазинільною, 1-алкіл-4піперидинільною або піперидинільною групою піперидинільним або піперазинільним залишком, 4метил-1-піперазинільним залишком, N-метил-N-(1'метил-[1,4']біпіперидиніл-1-іл)аміноабо 4-(1піперидинілметил)-1-піперидинільним залишком і в α-положенні може бути заміщений треталкоксикарбоніламіно- або {{{[1,4']біпіперидиніл-1'іл}ацетил}аміно}-групою, піддають реакції сполучення з аміном загальної формули (VII) у якій R, R1 і R2 мають вищевказані значення й один із залишків А1b і А2b означає атом водню, а або калію, а також третинні аміни, наприклад піридин, 2,4,6-триметилпіридин, хінолін, триетиламін, N-етилдіізопропіламін, N-етилдициклогексиламін, 1,4-діазабіцикло[2,2,2]октан або 1,8діазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ен, а як розчинник переважні, наприклад, дихлорметан, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, ацетонітрил, диметилформамід, диметилацетамід, N-метилпіролідон або їх суміші, при цьому при застосуванні як допоміжних основ гідроксидів лужних або лужноземельних металів, карбонатів або ацетатів лужних металів у реакційну суміш можна також додавати воду як співрозчинник. д) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули (І), у якій один із залишків А1 і А2 означає атом водню, а інший означає необов'язково заміщену алкілом аміногрупу, сполуку загальної формули (X) у якій один із двох залишків А1с і А2с означає атом водню, а інший означає групу формули (XI) у якій R5 означає трет-алкільну групу, a R, R1, R і R3 мають вищевказані значення, піддають ацидолізу. Для такого ацидолізу переважно використовувати трифтороцтову кислоту, при цьому реакцію проводять із застосуванням інертного розчинника, наприклад дихлорметану, або без нього і переважно за відсутності води. Цю реакцію проводять при температурі від -50 до +90°С, переважно від 0°С до кімнатної температури. Як ефективний зарекомендував себе також ацидоліз сполук загальної формули (X), проведений з використанням розчину соляної кислоти в метанолі при кип'ятінні зі зворотним холодильником, однак при цьому згідно із одержаними на практиці даними не можна повністю виключити вплив на карбоксамідну і складноефірну функції, і тому перевагу, як правило, слід віддавати трифтороцтовій кислоті. е) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули (І), у якій один із двох залишків 2 31 75346 32 А1 і А2 означає атом водню, а інший означає групу діазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ену. Як розчинники, які формули повинні бути безводними, можна використовувати, наприклад, тетрагідрофуран, діоксан, диметилформамід, диметилацетамід, N-метил-2-піролідон, (II) 1,3-диметил-2-імідазолідинон або ацетонітрил, а при використанні біс(трихлорметил)карбонату як у якій R3 має вищевказані значення, Ζ означає 4 карбонільного компоненту переважні безводні карбоніл і R означає алкокси-, аміно-, алкіламінохлоровані вуглеводні, наприклад дихлорметан, або діалкіламіногрупу, необов'язково заміщений 11,2-дихлоретан або трихлоретилен. Реакції на метил-4-піперидинілом, 4-метил-1-піперазинілом першій стадії проводять при температурі від -30 до або піперидинілом 1-піперидиніл, 1-метил-4+25°С, переважно від -5 до +10°С, а на другій стапіперидинілоксизалишок, піридиніламіноабо дії - від +15°С до температури кипіння використо1,2,4-триазол-1-ільну групу, амін загальної формувуваного розчинника, переважно від +20 до +70°С ли [див. також Н.А. Staab і W. Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)", Neuere (VII) Methoden der Praparativen Organischen Chemie, т. V, с.53-93, вид-во Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967; P. Majer і R.S. Randad, J. 1b 2b у якій один із залишків А і А означає атом Org. Chem. 59, 1937-1938 (1994); K. Takeda, Y. водню, а інший означає залишок формули Akagi, A. Saiki, T. Sukahara і Η. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569-4572 (1983)); M. Turconi, M. (VIII) Nicola, L. Maiocchi, R. Micheletti, Ε. Giraldo і A. Donetti, J. Med. Chem. 33, 2101-2108, 2106 і далі 1 2 3 у якій R, R , R і R мають вищевказані значен(1990)]. ня, піддають взаємодії зі сполукою загальної форж) У цьому варіанті для одержання сполук замули гальної формули (І), у якій один із двох залишків H-R4f (XII) А1 і А2 означає атом водню, а інший означає групу у якій R4f означає алкокси-, аміно-, алкіламіноформули або діалкіламіногрупу, необов'язково заміщений 1метил-4-піперидинілом, 4-метил-1-піперазинілом (XIV) або піперидинілом 1-піперидиніл, 1-метил-4піперидинілоксизалишок, піридиніламіноабо у якій Ζ означає карбоніл, a R4 означає аміно-, 1,2,4-триазол-1-ільну групу, а також з похідним алкіламіно- або діалкіламіногрупу або необов'язвугільної кислоти загальної формули ково заміщений 1-метил-4-піперидинілом, 4-метил(XIII) у якій X1 і X2, що можуть бути ідентичними або різними, у кожному випадку означають нуклеофобну групу, переважно 1H-імідазол-1-іл, 1H-1,2,4триазол-1-іл, трихлорметокси-, 2,5діоксопіролідин-1-ілоксигрупу або ж атом хлору. Ці реакції, які у принципі є двостадійними, звичайно проводять за методом здійснення реакцій в одному реакційному апараті, причому в переважному варіанті на першій стадії один з обох компонентів XII або VII у придатному для цієї мети розчиннику при більш низькій температурі вводять у реакцію з еквімолярною кількістю похідного вугільної кислоти загальної формули XIII, після чого принаймні в еквімолярній кількості додають інший з компонентів VII або XII і завершують взаємодію при більш високій температурі. Якщо компонентом загальної формули XII є спирт, то реакцію можна також прискорити додаванням каталітичних кількостей відповідного алкоголята або імідазолнатрію, однак якщо сполука загальної формули VII є первинним аміном, то необхідність у каталізаторах звичайно відсутня. Взаємодія з біс(трихлорметил)карбонатом переважно проводити в присутності принаймні 2 еквівалентів (у перерахунку на біс(трихлорметил)карбонат) третинної основи, наприклад триетиламіну, Nетилдіізопропіламіну, піридину, 1,5діазабіцикло[4,3,0]нон-5-ену, 1,4діазабіцикло[2,2,2]октану або 1,8 1-піперазинілом або піперидинілом 1-піперидиніл, амін загальної формули (VII') у якій один із залишків Ald і A2d означає атом водню, а інший означає аміногрупу і R і R1 мають вищевказані значення, піддають взаємодії зі сполукою загальної формули H-R4' (XII') у якій R4 означає аміно-, алкіламіно- або діалкіламіногрупу або необов'язково заміщений 1метил-4-піперидинілом, 4-метил-1-піперазинілом або піперидинілом піперидиніл, а також з похідними вугільної кислоти загальної формули (XV) у якій X3 означає феноксигрупу, якщо X4 представляє собою (1Н)-1,2,3,4-тетразол-1-іл, або означає 4-нітрофеноксигрупу, якщо X4 представляє собою 4-нітрофеноксигрупу, або ж означає атом хлору, якщо X4 представляє собою 2,4,5трихлорфеноксигрупу. Ці реакції в принципі є двостадійними і супроводжуються утворенням проміжних уретанів, які можна виділяти. Однак такі реакції можна також проводити за методом здійснення реакцій в одному реакційному апараті. У переважному варіанті при проведенні цих реакцій на першій стадії один з обох компонентів ХІl' або VII' у придатному для цієї 33 75346 34 мети розчиннику при більш низьких температурах основи при температурі від -50 до +120°С, перевводять у реакцію з еквімолярною кількістю похідважно від -10 до +100°С, і необов'язково в присутного вугільної кислоти загальної формули XV, пісності розчинників. Як допоміжні основи переважні ля чого додають принаймні в еквімолярній кількосгідроксиди лужних і лужноземельних металів, наті інший з компонентів Vll' або ХІl' і взаємодію приклад гідроксид натрію або гідроксид калію, казавершують при більш високій температурі. Реакрбонати лужних металів, наприклад карбонат нації переважно проводити в безводних розчинниках, трію, карбонат калію або карбонат цезію, ацетати наприклад у тетрагідрофурані, діоксані, диметиллужних металів, наприклад ацетат натрію або каформаміді, диметилацетаміді, N-метил-2лію, а також третинні аміни, наприклад піридин, піролідоні, 1,3-диметил-2-імідазолідиноні, ацетоні2,4,6-триметилпіридин, хінолін, триетиламін, Nтрилі або безводних хлорованих вуглеводнях, наетилдіізопропіламін, N-етилдициклогексиламін, приклад дихлорметані, 1,2-дихлоретані або трих1,4-діазабіцикло[2,2,2]октан або 1,8лоретилені. Реакції на першій стадії переважно діазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ен, а як розчинник випроводити при температурі від -15 до +40°С, більш користовують, наприклад, дихлорметан, тетрагідпереважно від -10 до +25°С, а на другій стадії - від рофуран, 1,4-діоксан, ацетонітрил, диметилфор+20°С до температури кипіння використовуваного мамід, диметилацетамід, N-метилпіролідон або їх розчинника, переважно від +20 до 100°С [див. тасуміші, при цьому при застосуванні як допоміжних кож R.W. Adamiak і J. Stawinski, Tetrahedron Letters основ гідроксидів лужних або лужноземельних 22, 1935-1936 (1977); A.W. Lipkowski, S.W. Tarn і металів, карбонатів або ацетатів лужних металів у P.S. Portoghese, J. Med. Chem. 29, 1222-1225 реакційну суміш можна також додавати воду як (1986); J. Izdebski і D. Pawlak, Synthesis, 423-425 співрозчинник. (1989)]. Як нуклеофобна група Nu' у сполуках загальз) У цьому варіанті для одержання сполук заної формули XVI переважна 2гальної формули (І), у якій один із двох залишків гідроксифеноксигрупа, а переважним розчинником А1 і А2 означає атом водню, а інший означає групу для взаємодії з амінами загальної формули ХІI' є формули киплячий діоксан. До проміжних продуктів, які утворюються при (XIV) проведенні вищеописаної реакції, слід віднести не виділювані азасульфени часткової структури XVII: у якій Ζ означає сульфоніл, a R4 означає аміно-, алкіламіно- або діалкіламіногрупу або необо(XVII) в'язково заміщений 1-метил-4-піперидинілом, 4метил-1-піперазинілом або піперидинілом піперидиніл, сполуку загальної формули и) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули (І), у якій один із двох залишків (VII") А1 і А2 означає атом водню, а інший означає групу формули у якій один із залишків А1е і А2е означає атом водню, а інший означає групу формули (XVI) у якій R і R1 мають вищевказанізначення, Ζ означає сульфоніл, a Nu' означає групу, що вилучається, наприклад атом галогену, такий як атом хлору, брому або йоду, алкіл або арилсульфонілоксигрупу або алкоксигрупу в кожному випадку з числом атомів вуглецю до 10 включно, наприклад метокси- або етоксигрупу, або необов'язково моно-, ди- або тризаміщену атомами хлору або брому, метильними, нітро- або гідроксигрупами фенокси- або нафтоксигрупу, при цьому замісники можуть бути ідентичними або різними, піддають взаємодії з аміном загальної формули H-R4' (XII') у якій R4 означає аміно-, алкіламіно- або діалкіламіногрупу або необов'язково заміщений 1метил-4-піперидинілом, 4-метил-1-піперазинілом або піперидинілом піперидиніл. Якщо в загальній формулі XVI Nu' представляє собою атом галогену, алкіл або арилсульфонілоксигрупу, то вищеописану взаємодію проводять в умовах реакції Шоттена-Баумана або реакції Айнхорна, тобто компоненти вводять у реакцію в присутності принаймні одного еквівалента допоміжної (II) у якій R4 означає розгалужений або нерозгалужений алкільний залишок, який має від 1 до 7 атомів вуглецю, що у ω-положенні може бути заміщений діалкіламіногрупою, необов'язково заміщеним фенільною, піридинільною, диметиламіно-, 4-морфолінільною, 4-алкілгексагідро-1Н-1,4діазепін-1-ільною, 4-алкіл-1-піперазинільною, 4(алкілсульфоніл)-1-піперазинільною, 4(діалкіламіноалкіл)-1-піперазинільною, 1-алкіл-4піперидинільною або 1-піперидинільною групою піперидинільним або піперазинільним залишком, 4-метил-1-піперазинільним залишком, N-метил-N(1'-метил-[1,4']біпіперидиніл-1-іл)аміно- або 4-(1піперидинілметил)-1-піперидинільним залишком і в α-положенні може бути заміщений wpemалкоксикарбоніламіно- або {{{[1,4']біпіперидиніл-1'іл} ацетил}аміно}-групою, діалкіламін, необов'язково заміщений фенілом, піридинілом, диметиламіногрупою, 4морфолінілом, 4-алкілгексагідро-1Н-1,4-діазепін-1ілом, 4-алкіл-1-піперазинілом, 4-(алкілсульфоніл)1-піперазинілом, 4-(діалкіламіноалкіл)-1піперазинілом, 1-алкіл-4-піперидинілом або 1піперидинілом, але не заміщений у положенні 1 піперидин або піперазин, 4-метилпіперазин, Nметил-N-(1'-метил-[1,4']біпіперидиніл-1-іл)амін або 35 75346 4-(1-піперидинілметил)піперидин піддають взаємодії зі сполукою загальної формули 36 (XX') (XVIII) 1 у якій один із двох залишків А1i і А2i означає атом водню, а інший означає групу формули (XIX) у якій R, R1, R2 і R3 і Ζ мають вищевказані значення, R4i означає розгалужений або нерозгалужений алкіленовий залишок, який має від 1 до 7 атомів вуглецю, що у α-положенні може бути заміщений трет-алкоксикарбоніламіноабо {{{[1,4']біпіперидиніл-1'-іл}ацетил}аміно}-групою, і Nu" означає групу, що вилучається, в ω-положенні, наприклад атом галогену, такий як атом хлору, брому або йоду, алкілсульфонілоксигрупу з 1-10 атомами вуглецю в алкільному фрагменті, необов'язково моно-, ди- або тризаміщену атомами хлору або брому, метильними або нітрогрупами фенілсульфонілокси- або нафтилсульфонілоксигрупу, при цьому замісники можуть бути ідентичними або різними. Вищеописану реакцію проводять з використанням допоміжних основ або без них при температурі від 0 до +140°С, переважно від +20 до +100°С, і переважно в присутності розчинників. При цьому як допоміжні основи використовують гідроксиди лужних і лужноземельних металів, наприклад гідроксид натрію, гідроксид калію або гідроксид барію, переважно, однак, карбонати лужних металів, наприклад карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію, і поряд з ними ацетати лужних металів, наприклад ацетат натрію або калію, а також третинні аміни, наприклад піридин, 2,4,6-триметилпіридин, хінолін, триетиламін, Nетилдіізопропіламін, N-етилдициклогексиламін, 1,4-діазабіцикло[2,2,2]октан або 1,8діазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ен, а як розчинники застосовують, наприклад, дихлорметан, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, переважно, однак, диполярні апротонні розчинники, наприклад ацетонітрил, диметилформамід, диметилацетамід, Nметилпіролідон, метилізобутилкетон або їх суміші, причому при використанні як допоміжних основ гідроксидів лужних або лужноземельних металів, карбонатів або ацетатів лужних металів у реакційну суміш можна також додавати воду як співрозчинник. Для підвищення реакційної здатності групи X у вихідних сполуках загальної формули V у реакційну суміш, крім того, можна додавати органічні або переважно неорганічні йодиди, наприклад йодид натрію або калію. к) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули (І), у якій А2 означає атом водню, а А1 означає необов'язково заміщену алкілом аміногрупу або [1,4']біпіперидиніл-1'-іл, сполуку загальної формули 2 у якій R, R і R мають вищевказані значення, піддають взаємодії з аміаком, алкіламіном або [1,4']біпіперидинілом. Цю реакцію проводять, як правило, у м'яких умовах і без додавання каталізаторів. У більш загальному випадку взаємодію можна проводити при температурі від -10 до +150°С, переважно від +15 до +35°С, при тиску від нормального до 300 бар і при відсутності або в присутності додаткових розчинників. Як можливі розчинники переважні спирти, такі як метанол або етанол, і прості ефіри, такі як діетиловий ефір, тетрагідрофуран або 1,4діоксан. При необхідності застосування каталізатора використовують основні і кислотні каталізатори. До переважних для застосування в цих цілях основних каталізаторів належать гідроксиди лужних або лужноземельних металів, такі як гідроксид натрію, калію або барію, алкоголяти лужних металів, такі як етилат натрію або метилат калію, а також гідроксид бензилтриметиламонію (Тритон В), а до кислотних каталізаторів - насамперед оцтова кислота. л) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули (І), у якій один із двох залишків А1 і А2 означає атом водню, а інший означає групу формули (II) у якій R3 має вищевказані значення, R4 означає розгалужений або нерозгалужений алкільний залишок, який має від 1 до 7 атомів вуглецю, що у α-положенні несе {{{[1,4']біпіперидиніл-1'іл}ацетил}аміно}-залишок і в ω-положенні може бути заміщений фенільною, піридинільною, фенокси-, фенілметоксикарбоніламіноабо Nалкілфеніламіногрупою, діалкіламіногрупою, необов'язково заміщеним фенільною, піридинільною, диметиламіно-, 4-морфолінільною, 4алкілгексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-ільною, 4-алкіл-1піперазинільною, 4-(алкілсульфоніл)-1піперазинільною, 4-(діалкіламіноалкіл)-іпіперазинільною, 1-алкіл-4-піперидинільною або 1піперидинільною групою 1-піперидинільним або 1піперазинільним залишком, 4-метил-1піперазинільним залишком, N-метил-N-(1'-метил[1,4']біпіперидиніл-1-іл)аміноабо 4-(1піперидинілметил)- 1-піперидинільним залишком, і Ζ означає карбоніл, [1,4']біпіперидиніл-1'-оцтову кислоту піддають реакції сполучення з аміном загальної формули (XXI) у якій один із залишків A1k і А2k означає атом водню, а інший означає залишок формули (XX) (XXII) або 37 75346 38 у якій R, R1 і R2 мають вищевказані значення, переважно від 0 до +25°С. R4k означає розгалужений або нерозгалужений м) У цьому варіанті для одержання сполук заалкільний залишок, який має від 1 до 7 атомів вуггальної формули (І), у якій один із двох залишків лецю, що у α-положенні несе аміногрупу й у ωА1 і А2 означає атом водню, а інший означає групу положенні може бути заміщений фенільною, піриформули динільною, фенокси-, фенілметоксикарбоніламіноабо N-алкілфеніламіногрупою, діалкіламіногрупою, (II) необов'язково заміщеним фенільною, піридинільною, диметиламіно-, 4-морфолінільною, 4у якій R3 і Ζ мають вищевказані значення, a R4 алкілгексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-ільною, 4-алкіл-1означає 1,2-етилен, що у ω-положенні може бути піперазинільною, 4-(алкілсульфоніл)-1заміщений аміно-, [1,4']біпіперидиніл-1-ільною, піперазинільною, 4-(діалкіламіноалкіл)-1феніламіно- або N-алкілфеніламіногрупою, діалкіпіперазинільною, 1-алкіл-4-піперидинільною або 1ламіногрупою, необов'язково заміщеним фенільпіперидинільною групою 1-піперидинільним або 1ною, піридинільною, диметиламіно-, 4піперазинільним залишком, 4-метил-1морфолінільною, 4-алкілгексагідро-1H-1,4піперазинільним залишком, N-мети-N-(1'-метилдіазепін-1-ільною, 4-алкіл-1-піперазинільною, 4[1,4']біпіперидиніл-1-іл)аміноабо 4-(1(алкілсульфоніл)-1-піперазинільною, 4піперидинілметил)-1-піперидинільним залишком, і (діалкіламіноалкіл)-1-піперазинільною, 1-алкіл-4Ζ означає карбоніл. піперидинільною або піперидинільною групою 1Вказану реакцію сполучення переважно пропіперидинільним або 1-піперазинільним залишком, водити з використанням відомих з хімії пептидів 4-метил-1-піперазинільним залишком, Ν-метил-Nметодів [див., наприклад, Houben-Weyl, Methoden (1'-метил-[1,4']біпіперидиніл-1-іл)аміно- або 4-(1der Organischen Chemie, т.15/2], при цьому викопіперидинілметил)-1-піперидинільним залишком, ристовують, наприклад, карбодііміди, такі як дицисполуку загальної формули клогексилкарбодіімід (ДЦК), діізопропілкарбодіімід (ДІК) або етил(3-диметиламінопропіл)карбодіімід, (XXIII) гексафторофосфат або тетрафтороборат О-(1Нбензотриазол-1-іл)-N,N-N',N'-тетраметилуронію (ГБТУ, відповідно ТБТУ) або гексафторофосфат у якій R, R1 і R2 мають вищевказані значення й 1H-бензотриазол-1-ілокси-трисодин із залишків А1l і А2l означає атом водню, а (диметиламіно)фосфонію (БОФ). Додавання 1інший означає групу формули гідроксибензотриазолу (ГОБТ) або 3-гідрокси-4оксо-3,4-дигідро-1,2,3-бензотриазину (ГООБТ) дозволяє додатково при необхідності пригнітити можливу рацемізацію, відповідно підвищити швидкість реакції. Реакції сполучення звичайно проводять з використанням еквімолярних кількостей компонентів, що піддаються сполученню, а також агента сполучення в розчинниках, таких як дихлорметан, тетрагідрофуран, ацетонітрил, диметилформамід (ДМФ), диметилацетамід (ДМА), N-метилпіролідон (Ν-ΜΠ) або їх суміші, при температурі від -30 до +30°С, - переважно від 20 до +25°С. При необхідності як додаткову допоміжну основу переважно використовують Nетилдіізопропіламін (ДІЕА) (основа Хюніга). Іншим придатним для синтезу сполук загальної формули І методом сполучення є так званий "ангідридний метод" [див. також М. Bodanszky, "Peptide Chemistry", вид-во Springer-Verlag 1988, с.58-59; Μ. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", вид-во Springer-Verlag 1984, с.21-27]. Переважним при цьому є "метод змішаних ангідридів", проведений за методикою Vaughan [J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73: 3547 (1951)], відповідно до якої при використанні ізобутилового ефіру хлорвугільної кислоти в присутності основ, таких як 4-метилморфолін або 4-етилморфолін, з карбонової кислоти загальної формули VI і моноізобутилового ефіру вугільної кислоти, які піддаються сполученню, одержують змішаний ангідрид. Процес одержання такого змішаного ангідриду і реакцію сполучення з амінами проводять так званим методом здійснення реакції в одному реакційному апараті з застосуванням вищевказаних розчинників при температурі від -20 до +25°С, (XXIV) у якій R3 і Ζ мають вищевказані значення, піддають взаємодії з аміаком, феніламіном або Nалкіл-феніламіном, з [1,4']біпіперидинілом, з діалкіламіном, з необов'язково заміщеним фенільною, піридинільною, диметиламіно-, 4-морфолінільною, 4-алкілгексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-ільною, 4-алкіл1-піперазинільною, 4-(алкілсульфоніл)-1піперазинільною, 4-(діалкіламіноалкіл)-1піперазинільною, 1-алкіл-4-піперидинільною або піперидинільною групою піперидином або піперазином, з 1-метилпіперазином, N-метил-N-(1'метил-[1,4']біпіперидиніл-1-іл)аміном або 4-(1піперидинілметил)піперидином. Цю реакцію проводять, як правило, у м'яких умовах і без додавання каталізаторів. У більш загальному випадку взаємодію можна проводити при температурі від -10 до +150°С, переважно від +15 до +35°С, при тиску від нормального до 300бар і при відсутності або в присутності додаткових розчинників. Як можливі розчинники переважні спирти, такі як метанол або етанол, і прості ефіри, такі як діетиловий ефір, тетрагідрофуран або 1,4діоксан. При необхідності застосування каталізатора використовують основні і кислотні каталізатори. До переважних для застосування в цих цілях основних каталізаторів належать гідроксиди лужних або лужноземельних металів, такі як гідроксид натрію, калію або барію, алкоголяти лужних металів, такі як етилат натрію або метилат калію, а також гідроксид бензилтриметиламонію (Тритон В), а до кислотних каталізаторів - насамперед оц 39 75346 40 това кислота. ням розчину соляної кислоти в метанолі при кип'ян) У цьому варіанті для одержання сполук затінні зі зворотним холодильником, однак при цьогальної формули (І), у якій один із двох залишків му згідно із одержаними на практиці даними не А1 і А2 означає атом водню, а інший означає групу можна повністю виключити вплив на карбоксамідформули ну і складноефірну функції, і тому перевагу, як правило, слід віддавати трифтороцтовій кислоті. (II) о) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули (І), у якій один із двох залишків у якій R3 і Ζ мають вищевказані значення, a R4 А1 і А2 означає атом водню, а інший означає групу означає розгалужений або нерозгалужений алкіформули льний залишок, який має від 1 до 7 атомів вуглецю, що у α-положенні заміщений аміногрупою і в (II) ω-положенні може бути заміщений аміно-, фенільною, піридинільною, фенокси-, феніламіно-, феніу якій R3 і Ζ мають вищевказані значення, a R4 лметоксикарбоніламіноабо Nозначає розгалужений або нерозгалужений алкіалкілфеніламіногрупою, діалкіламіногрупою, нельний залишок, який має від 1 до 7 атомів вуглеобов'язково заміщеним фенільною, піридинільною, цю, що у α-положенні заміщений аміно- або диметиламіно-, 4-морфолінільною, 4{{{[1,4']біпіперидиніл-1'-іл}ацетил}аміно}-групою й у алкілгексагідро- 1Н-1,4-діазепін-1-ільною, 4-алкілω-положенні заміщений вільною аміногрупою, 1-піперазинільною, 4-(алкілсульфоніл)-1сполуку загальної формули піперазинільною, 4-(діалкіламіноалкіл)-1піперазинільною, 1-алкіл-4-піперидинільною або (XXVII) піперидинільною групою піперидинільним або піперазинільним залишком, 4-метил-1піперазинільним залишком, Ν-метил-Ν-(1'-метилу якій один із двох залишків А1n і А2n означає [1,4']біпіперидиніл-1-іл)аміноабо 4-(1атом водню, а інший означає групу формули піперидинілметил)-1-піперидинільним залишком, сполуку загальної формули (XXVIII) (XXV) 1m 2m у якій один із двох залишків A і А означає атом водню, а інший означає групу формули (XXVI) у якій R, R1 і R2 і Ζ мають вищевказані значення, a R4m означає розгалужений або нерозгалужений алкільний залишок, який має від 1 до 7 атомів вуглецю, що у α-положенні несе треталкоксикарбоніламіногрупу й у ω-положенні може бути заміщений аміно-, фенільною, піридинільною, фенокси-, феніламіно-, фенілметоксикарбоніламіно- або N-алкілфеніламіногрупою, діалкіламіногрупою, необов'язково заміщеним фенільною, піридинільною, диметиламіно-, 4-морфолінільною, 4алкілгексагідро- 1Н-1,4-діазепін-1-ільною, 4-алкіл1-піперазинільною, 4-(алкілсульфоніл)-1піперазинільною, 4-(діалкіламіноалкіл)-1піперазинільною, 1 -алкіл-4-піперидинільною або піперидинільною групою піперидинільним або піперазинільним залишком, 4-метил-1піперазинільним залишком, N-метил-N-(1'-метил[1,4']біпіперидиніл-1-іл)аміноабо 4-(1піперидинілметил)-1-піперидинільним залишком, піддають ацидолізу. Для такого ацидолізу переважно використовувати трифтороцтову кислоту, при цьому реакцію проводять із застосуванням інертного розчинника, наприклад дихлорметану, або без нього і переважно за відсутності води. Цю реакцію проводять при температурі від -50 до +90°С, переважно від 0°С до кімнатної температури. Як ефективний зарекомендував себе також ацидоліз сполук загальної формули (XXVI), який проводять з використан у якій R, R1, R2 і Ζ мають вищевказані значення, a R4n означає розгалужений або нерозгалужений алкільний залишок, який має від 1 до 7 атомів вуглецю, що у α-положенні заміщений аміно- або {{{[1,4']біпіперидиніл-1'-іл}ацетил}аміно}-групою й у ω-положенні заміщений фенілметоксикарбоніламіногрупою, піддають ацидолізу. Для такого ацидолізу використовують бромистоводневу кислоту в органічних кислотах, таких як трифтороцтова кислота, півалінова кислота, ізомасляна кислота, ізовалеріанова кислота, переважно, однак, в оцтовій кислоті, при температурі від 0 до 40°С, переважно, однак, при кімнатній температурі, і переважно в присутності допоміжних речовин, таких як анізол, тіоанізол, пентаметилбензол або диметилсульфид. Запропоновані у винаході нові заміщені піперидини загальної формули (І) містять принаймні один хіральний центр. Якщо ж хіральним є також один із залишків R, А1 або А2, то такі сполуки можуть також існувати у вигляді двох діастереомерних пар антиподів. В обсяг даного винаходу включені окремі ізомери, а також їх суміші. Відповідні діастереомери розділяють на основі відмін їх фізико-хімічних властивостей, наприклад фракціонованою кристалізацією з придатних для цієї мети розчинників, рідинною хроматографією високого тиску або колонковою хроматографією з використанням хіральних або переважно ахіральних нерухомих фаз. Рацемати, які підпадають під загальну формулу (І), розділяють, наприклад, за допомогою РХВР на придатних для цієї мети хіральних нерухомих фазах (наприклад на Chiral AGP, Chiralpak AD). Рацемати, які містять основну або кислотну функцію, можна розділяти також шляхом одержання їх діастереомерних, оптично активних солей, що 41 75346 42 утворюються при взаємодії з оптично активною вище варіантів а) і б). Вихідні сполуки загальних кислотою, наприклад з (+)- або (-)-винною кислоформул (XII) і (ХІl') або є в продажу, або їх одертою, (+)-або (-)-діацетилвинною кислотою, (+)- або жують аналогічно до відомих з літератури методів. (-)-монометилтартратом або (+)Вихідні сполуки загальних формул (XIII) і (XV) такамфорсульфоновою кислотою, відповідно з оптикож є в продажу або відомі з літератури. Необхідні чно активною основою, наприклад з (R)-(+)-1 як вихідні сполуки сполуки загальної формули VII" фенілетиламіном, (S)-(-)-1-фенілетиламіном або можна одержувати з амінів загальної формули VII (S)-бруцином. або VII' взаємодією із сульфатами загальної форВідповідно до одного зі звичайних методів ромули зділення ізомерів рацемат сполуки загальної форNu'-SO2-Nu" (XXI) мули (І) піддають взаємодії в еквімолярній кількосу якій Nu' має вказані у варіанті з) значення, a ті в розчиннику з однією з вищевказаних оптично Nu" може мати відмінне від Nu' значення або ж активних кислот, відповідно з однією з вищевказаможе приймати ті ж значення, що і Nu'. Переважних оптично активних основ і одержані кристалічні ним сульфатом є циклічна сполука XXII діастереомерні оптично активні солі розділяють на (XXII) основі відмін їх розчинності. Подібну взаємодію можна проводити в розчинниках будь-якого типу, [див. також G.E. DuBois і R.A. Stephenson, J. за умови, що такі розчинники здатні розчиняти Org. Chem. 45, 5371-5373 (1980)]. Вихідні сполуки вказані солі в різному, достатньому для розділензагальної формули XVIII можна одержувати з виня таких солей ступені. При цьому переважно защеописаних сполук загальної формули VII, відпостосовувати метанол, етанол або їх суміші, напривідно VII' взаємодією, наприклад у присутності клад в об'ємному співвідношенні 50:50. При такому триетиламіну, із звичайно наявними в продажі підході кожну з оптично активних солей розчинясполуками загальної формули ють у воді, нейтралізують основою, такою як карбонат натрію або карбонат калію, їдкий натрій або (XXIII) їдкий калій, і в результаті одержують відповідну у якій X означає атом галогену, такого як хловільну сполуку в (+)- або (-)-формі. ру, брому або йоду. Вихідні сполуки загальних Крім того, існує також можливість відразу одеформул (XX) і (XX') можна одержувати за описаржувати лише відповідний (R)- або (S)-енантіомер, ним [в DE 19952146] методом, однак ці сполуки відповідно суміш двох оптично активних діастереутворюються також in situ з відповідним чином омерних сполук, що підпадають під загальну форзаміщених піперидидів 4-арил-4-оксомасляної кимулу І, якщо розглянуті вище процеси синтезу слоти, що у положенні 2 несуть відповідно аміно-, проводити в кожному випадку з використанням алкіламіно- або діалкіламіногрупу. Вихідні сполуки компонента реакції, який має відповідну (R)- або загальних формул (XXI) і (XXVII) підпадають під (S)-конфігурацію. визначення загальної формули (І) і їх можна одерВихідні сполуки загальної формули (III) можна жувати за описаними вище методами. Вихідні споодержувати аналогічно до відомих з літератури луки загальної формули (XXIII) можна легко одерметодів із вже описаних α-аміно-γжати відомим методом, наприклад, з таких сполук оксоаренмасляних кислот [див., наприклад, J.E. загальної формули (І), у яких А1 або А2 означає Nordlander, M.J. Payne, F.G. Njoroge, V.M. необов'язково заміщену алкілом аміногрупу, взаєVishwanath, G.R. Han, G.D. Laikos і М.А. Balk, J. модією з придатними для цієї мети хлор- або броOrg. Chem. 50, 3619 (1985)) або з β-аміно-γмангідридами кислот. Вихідні сполуки загальної оксоаренмасляних кислот [див., наприклад, Μ. формули (XXV) так само можна одержувати зі Seki, Η. Kubota, Т. Moriya, M. Yamagishi, S. сполук загальної формули (І) взаємодією з відпоNishimoto і К. Matsumoto, Chem. Pharm. Bull. відним чином заміщеними, наявними в продажі (Japan) 34, 4516-4522 (1986); K. Basheeruddin, A.A. або які легко одержуються за відомими методами Siddiqui, N.H. Khan і S. Saleha, Synth. Commun. 9, карбоновими кислотами або їх похідними в умо705-712 (1979); S. Ceriani і G. Tarzia, Ann. Chim. вах, описаних у варіанті в) або г). (Rom) 63, 457-466 (1973)] або з їх похідних. Вихідні Одержані сполуки загальної формули І, якщо сполуки загальної формули (IV) одержують, якщо вони містять відповідну основну функцію, можна вони не відомі з літератури або відсутні в продажу, переводити в їх придатні насамперед для фармавідповідно до описаних [в WO 98/11128 і DE цевтичного застосування фізіологічно прийнятні 19952146] методів. Вихідні сполуки загальної фосолі з неорганічними або органічними кислотами. рмули (V) можна одержувати зі сполук загальної Як приклад придатних для цієї мети кислот можна формули (III) шляхом дериватизації за звичайною назвати соляну кислоту, бромистоводневу кислометодикою. Необхідні як вихідні сполуки карбонові ту, фосфорну кислоту, азотну кислоту, сірчану кислоти загальної формули (VI) є в продажу або їх кислоту, метансульфонову кислоту, nможна одержувати за відомими методами. Вихідні толуолсульфонову кислоту, оцтову кислоту, фусполуки загальних формул VII і VII' можна одержамарову кислоту, янтарну кислоту, молочну кислоти відповідно до описаного вище варіанту д). Похіту, мигдалеву кислоту, яблучну кислоту, лимонну дні карбонової кислоти загальної формули (IX) або кислоту, винну кислоту і малеїнову кислоту. є відомими сполуками, або їх одержують аналогічКрім цього нові сполуки формули (І), якщо воно до відомих з літератури методів з вихідних спони містять кислотну функцію, наприклад карбоксилук загальної формули (VI). Вихідні сполуки загагрупу, при необхідності можна переводити в їх льної формули X можна одержувати з відповідних адитивні солі з неорганічними або органічними продуктів-попередників відповідно до описаних 43 75346 44 основами, насамперед у їх придатні для фармаВ описаному досліді значення ІС50 сполук зацевтичного застосування фізіологічно прийнятні гальної формули І складали 10000нМ. адитивні солі. Як приклад придатних для цієї мети Б. CGRP-антагонізм у клітинах лінії SK-N-MC основ можна назвати гідроксид натрію, гідроксид Клітини лінії SK-N-MC (1млн клітин) двічі прокалію, аміак, циклогексиламін, дициклогексиламін, мивають 250мкл буферу для інкубації (HEPESетаноламін, діетаноламін і триетаноламін. середовище Хенкса, 1мМ 3-ізобутил-1Нові сполуки загальної формули І і їх фізіолометилксантин, 1% БСА, рН7,4) і попередньо інкугічно прийнятні солі мають властивості CGRPбують при 37°С впродовж 15хв. Після додавання антагоністів і виявляють високу спорідненість при CGRP (10мкл) як агоніста в зростаючих концентаналізі зв'язування з CGRP-рецептором. Запропораціях (від 10-11 до 10-6М), відповідно після додатновані у винаході сполуки виявляють властивості кового додавання субстанції в 3-4 різних концентCGRP-антагоністів в описаних нижче фармаколораціях інкубацію продовжують ще протягом 15хв. гічних тест-системах. Потім міжклітинний цАМФ (циклічний аденозиДля виявлення спорідненості сполук загальної номонофосфат) екстрагують шляхом додавання формули І до CGRP-рецепторів людини і підтвер20мкл 1М НСl і центрифугування (2000g, 4°C, продження їх антагоністичних властивостей проводитягом 15хв). Супернатанти заморожують у рідкому ли наступні досліди. азоті і зберігають при -20°С. А. Дослідження зв'язування з використанням Вміст цАМФ у зразках виявляють за допомо(які експресують CGRP-рецептор людини) клітин гою радіоімуноаналізу (фірма Amersham), а рА2лінії SK-N-MC значення сполук, які мають антагоністичну дію, Клітини лінії SK-N-MC культивують у середовизначають побудовою відповідних графіків. вищі DMEM (модифіковане за способом Дульбекко Сполуки загальної формули І виявляють в середовище Ігла). Середовище зі злиплими кульописаній тест-моделі in vitro властивості CGRPтурами видаляють. Клітини двічі промивають ЗФР антагоністів в інтервалі концентрацій від 10-11до (забуферений фосфатом фізіологічний розчин) 10-5М. (Gibco 041-04190 Μ), відділяють додаванням ЗФР, Сполуки загальної формули І завдяки їх фарзмішаного з 0,02% ЕДТК, і виділяють шляхом макологічним властивостям та їх солі з фізіологічцентрифугування. Після ресуспендування в 20мл но прийнятними кислотами, відповідно основами збалансованого сольового розчину [ЗСР, склад (у придатні тим самим для екстреного та профілакмМ): NaCl 120, KСl 5,4, NaHCO3 16,2, MgSO4 0,8, тичного лікування головних болів, насамперед NaHPO4 1,0, СаСl2 1,8, D-глюкоза 5,5, HEPES (N-2мігрені, відповідно гістамінової цефалгії. Крім того, гідроксіетилпіперазин-N'-2-етансульфонова кислосполуки загальної формули І виявляють також та) 30, pH7,40] клітини двічі центрифугують при позитивну дію при таких захворюваннях, як інсу100g і ресуспендують у ЗСР. Після визначення ліннезалежний цукровий діабет, серцево-судинні кількості клітин останні гомогенізують за допомозахворювання, толерантність до морфію, захвогою гомогенізатора типу Ultra-Turrax і протягом рювання шкіри, насамперед пошкодження шкіри 10хв. центрифугують при 3000g. Супернатант відпід дією високих температур і опромінення, вклюкидають, а осад після центрифугування повторно чаючи сонячний опік, запальні захворювання, нацентрифугують у трис-буфері (10мМ трис, 50мМ приклад запальні захворювання суглобів (артрит), NaCl, 5мМ MgCl2, 1мМ ЕДТК, рН7,40), збагаченому запальні захворювання легень, алергічний риніт, 1% бичачого сироваткового альбуміну (БСА) і астма, захворювання, які супроводжуються над0,1% бацитрацину, і ресуспендують (1мл/1000000 лишковим розширенням судин і зумовленим цим клітин). Гомогенат заморожують охолодженням до зниженням кровопостачання тканин, наприклад -80°С. При цих умовах мембранні препарати зашок і сепсис. На симптоматичний прояв зумовлелишаються стабільними протягом понад 6 тижнів. них розширенням судин і підвищенням кровотоку Після розморожування гомогенат розбавляють припливів у період менопаузи в жінок з дефіцитом у співвідношенні 1:10 буфером для аналізу (50мМ естрогенів завдяки передбаченому відповідно до трис, 150мМ NaCl, 5мМ MgCl2, 1мМ ЕДТК, рН7,40) винаходу застосуванню CGRP-антагоністів можна і протягом 30с гомогенізують за допомогою гомовиявляти позитивний профілактичний і екстрений генізатора типу Ultra-Turrax. 230мкл гомогенату терапевтичний вплив, при цьому такому терапевпротягом 180хв. інкубують при кімнатній температичному підході віддається перевага перед гормотурі з 50пМ міченого 125І-йодтирозилом пептиду, нозамісною терапією, оскільки він характеризуєтьзв'язаного з геном кальцитоніну (CGRP, фірма ся практично повною відсутністю побічних ефектів. Amersham), і зі зростаючими концентраціями тесКрім того, сполуки загальної формули І у цілому тованих сполук загальним об'ємом 250мкл. Інкувиявляють болезаспокійливу дію. бацію припиняють за допомогою харвестера (збиНеобхідна для досягнення відповідного ефекрача) клітин швидкою фільтрацією через ту доза складає при внутрішньовенному або підшоброблені поліетиленіміном (0,1%) скловолоконні кірному введенні переважно від 0,001 до 30мг/кг фільтри типу GF/B. Зв'язану з протеїном радіоакваги тіла, більш переважно від 0,01 до 5мг/кг, а тивність визначають за допомогою гаммапри пероральному, назальному або інгаляційному лічильника. Як неспецифічне зв'язування під час введенні - переважно від 0,01 до 50мг/кг ваги тіла, інкубації визначають зв'язану радіоактивність у більш переважно від 0,1 до 30мг/кг, у кожному виприсутності 1мкМ людського CGRP-альфа. падку з розрахунку на 1-3 прийому на добу. Криві концентрацію-зв'язування аналізують У цих цілях одержувані відповідно до винаходу шляхом комп'ютерного нелінійного узгодження сполуки загальної формули І, при необхідності в кривих. сполученні з іншими діючими речовинами, такими 45 75346 46 як протиблювотні засоби, прокінетики, нейролепвідкритим питання, або йде мова про чистий енантичні засоби, антидепресанти, антагоністи нейротіомер або має місце часткова або навіть повна кініну, протисудомні засоби, антагоністи рецептора рацемізація. Для хроматографії використовували гістаміну Н1, антимускаринові засоби, βнаступні розчинники, відповідно системи розчинблокатори, α-агоністи і α-антагоністи, ерготалкалоників (СР): їди, слабкі анальгетики, нестероїдні протизапальні СР А етиловий ефір оцтової кислоти/метанол засоби, кортикостероїди, антагоністи кальцію, 5в об'ємному співвідношенні 100:5 НТ1D-агоністи або інші засоби проти мігрені, разом СР Б етиловий ефір оцтової кислоти/метанол з одним або декількома звичайними інертними в об'ємному співвідношенні 80:20 носіями і/або розріджувачами, наприклад з кукуруСР В етиловий ефір оцтової кислодзяним крохмалем, лактозою, тростинним цукром, ти/метанол/конц. аміак в об'ємному співвідношенні мікрокристалічною целюлозою, стеаратом магнію, 80:20:1 полівінілпіролідоном, лимонною кислотою, винною СР Г дихлорметан/циклогексан/метанол/конц. кислотою, водою, водою/етанолом, воаміак в об'ємному співвідношенні 70:15:15:2 дою/гліцерином, водою/сорбітом, воСР Д етиловий ефір оцтової кислоти/льодяна дою/поліетиленгліколем, пропіленгліколем, цетилоцтова кислота в об'ємному співвідношенні 99:1 стеариловим спиртом, карбоксиметилцелюлозою СР Ε етиловий ефір оцтової кислоабо жировмісними сполуками, такими як отвердіти/метанол/льодяна оцтова кислота в об'ємному лий жир, або їх відповідними сумішами, можна співвідношенні 90:10:1 переробляти у звичайні галенові форми, такі як СР Ж дихлорметан/метанол/конц. аміак в таблетки, драже, капсули, порошки, суспензії, розоб'ємному співвідношенні 90:10:1 чини, дозовані аерозолі або супозиторії. СР 3 петролейний ефір/етиловий ефір оцтової Як приклад інших діючих речовин, які придатні кислоти в об'ємному співвідношенні 1:1 для застосування в вказаному вище сполученні зі СР И дихлорметан/метанол/льодяна оцтова сполуками загальної формули І, можна назвати кислота в об'ємному співвідношенні 90:10:1,5 мелоксикам, ерготамін, дигідроерготамін, метокСР К дихлорметан/ізопропанол в об'ємному лопрамід, домперідон, дифенгідрамін, циклізин, співвідношенні 9:1 прометазин, хлорпромазин, дексаметазон, флунаСР Л етиловий ефір оцтової кислоти/метанол ризин, декстропропоксифен, меперидин, проправ об'ємному співвідношенні 9:1 нолол, надолол, атенолол, клонідин, індорамін, СР Μ дихлорметан/метанол/конц. аміак в карбамазепін, фенітоїн, вальпроат, амітриптилін, об'ємному співвідношенні 75:25:5 лідокаїн, дилтіазем або суматриптан і інші 5-НТ1DСР Η дихлорметан/етиловий ефір оцтової кисагоністи, такі, наприклад, як наратриптан, золмітлоти в об'ємному співвідношенні 1:1 риптан, авітриптан, ризатриптан і елетриптан. ДоСР О дихлорметан/метанол в об'ємному співзу таких діючих речовин доцільно вибирати при відношенні 95:5 цьому в межах від 1/5 від звичайно рекомендоваСР Π дихлорметан/етиловий ефір оцтової кисної найнижчої дози до 1/1 від дози, що нормально лоти/циклогексан/метанол/конц. аміак в об'ємному призначається, тобто, наприклад, стосовно суматспіввідношенні 60:16:5:5:0,6 риптану ця доза складає від 20 до 100мг. СР Ρ дихлорметан/метанол/конц. аміак в об'єЩе одним об'єктом винаходу є застосування мному співвідношенні 90:10:0,5 сполук загальної формули І як цінних допоміжних СР С дихлорметан/метанол/льодяна оцтова речовин для одержання й очищення (афінної хрокислота в об'ємному співвідношенні 80/20/1 матографії) антитіл, а також після введення відпоУ наведеному нижче описі дослідів і приклавідної радіоактивної мітки, наприклад шляхом бездах використані наступні скорочення й абрепосереднього введення як радіоактивної мітки віатури: ізотопу 125І або 131І або шляхом тритіювання відпоTпл температура плавлення відних попередників, наприклад шляхом заміни (розкл.) розкладання атомів галогену на тритій, при радіоімуноаналізі ДІЕА Ν,Ν-діізопропілетиламін (РІА) і твердофазному імуноферментному аналізі Вос (1,1-диметилетокси)карбоніл (ELISA), а також як діагностичні або аналітичні ТБТУ тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1допоміжні засоби у дослідженнях нейротрансмітіл)-1,1,3,3-тетраметилуронію терів. ГОБТ гідрат 1-гідроксибензотриазолу Нижче винахід більш докладно пояснюється КДТ 1,1'-карбонілди(1,2,4-триазол) на прикладах. ТГФ тетрагідрофуран Попередні пояснення ДМФ диметилформамід Для всіх сполук були одержані задовільні дані ЕО етиловий ефір оцтової кислоти елементного аналізу, а також 14-, УФ-, 1H-ЯМР- і, ПЕ петролейний ефір як правило, також мас-спектра. Значення Rf вир-к розчинник значали, якщо не вказане інше, з використанням КТ кімнатна температура готових пластин силікагель 60 F254 для ТШХ (фірспол. № порядковий номер сполук ма Е. Merck, Дармштадт, каталожний №1.05714) Значення умовних буквено-цифрових познабез насичення камер. При відсутності більш дочень, використовуваних у прикладах, пояснюються кладної інформації про конфігурацію залишається нижче в узагальненому вигляді: 47 75346 48 49 Примітки Вихід, % з НО-В6-С4, Вос2О і НО В9 С4 52 Na2CO3 у діоксані/Н2О З EtO-В24-С1, Вос2О і EtO В69 С1 80 NEt3 у ТГФ з НО-В64-С5, Вос2О і НО В71 С5 55 Na2CO3 у діоксані/Н2О N В С 75346 50 А. Одержання проміжних сполук Приклад А1 (R,S)-4-аміно-3,5-дибром-а-[(1,1диметилетоксикарбоніл)-аміно]-γоксобензолмасляна кислота До суміші з 6,5г (0,01454моля) гідробромангідриду (R,S)-α,4-діаміно-3,5-дибром-γоксобензолмасляної кислоти, 100мл діоксану, 50мл води і 1,59 г (0,015моля) безводного карбонату натрію додавали 3,492 г (0,016моля) ди-третбутилдикарбонату і перемішували протягом ночі при КТ. Діоксан видаляли у вакуумі, залишок підкисляли 1-молярним водним розчином гідросульфату калію і ретельно екстрагували етиловим ефіром оцтової кислоти. Об'єднані ацетатні екстракти сушили над сульфатом натрію й упарювали у вакуумі. Залишок ретельно розтирали з діетиловим ефіром, фільтрували на нутчі і сушили у вакуумі. Таким шляхом одержали 5,0г (74% від теорії) безбарвних кристалів. ІЧ (KВr): 1704, 1691см-1 (С=О). МС (ESI): (М+Н)+=463/465/467 (Вr2). Аналогічним шляхом одержували наступні сполуки: СР Rf Ж 0,89 Приклад А2 Гідробромангідрид (R,S)-α,4-діаміно-3,5дибром-γ-оксобензолмасляної кислоти До розчину 14,7г (0,0523моля) дигідрохлорангідриду (R,S)-α,4-діаміно-γ-оксобензолмасляної кислоти в 150мл 70%-ної водної оцтової кислоти по краплях додавали 5,822мл (0,1067моля) брому і перемішували протягом 2год при температурі реакції 70°С. Суміш концентрували у вакуумі, заN НО В В64 С Примітки Вихід, % СР з НО-В6-С6 НВr і Вr2 у С5 71 70%-ний водн. АсОН Приклад A3 Дигідрохлорангідрид (R,S)-α,4-діаміно-уоксобензолмасляної кислоти Суміш з 18,1г (0,0523моля) (R,S)-4ацетиламіно-α-трифторацетиламіно-γоксобензолмасляної кислоти і 200мл напівконцентрованої соляної кислоти протягом 2год. кип'ятили зі зворотним холодильником, після чого упарювали у вакуумі. Залишок ретельно розтирали з тетрагідрофураном, фільтрували на нутчі і сушили у вакуумі. Таким шляхом одержали 14,1г (96% від теорії) безбарвних кристалів. -1 ІЧ (KВr): 1709, 1678см (С=О). + МС (ESI): (М+Н) =209. Приклад А4 (R,S)-4-ацетиламіно-α-трифторацетиламіно-уоксобензолмасляна кислота До суміші з 133,341г (1,0моль) безводного хлориду амонію і 21,591мл (0,28моля) безводного МС ESI: (М-Н) = 375/377/379 (Сl2) ESI: (М-Н) = 505/507/509 (Вr2) + ESI: (М+Н) = 464/466/468 (Вr2) -1 ІЧ [см ] 3471, 3379 (NH, NH2); 1716, 1689, 1672 (С=О) 3481, 3429, 3361 (NH, NH2); 1738, 1697, 1678 (С=О) 1707, 1691 (С=О) tпл [°С] безбарвні кристали безбарвні кристали безбарвні кристали лишок розтирали з діетиловим ефіром, фільтрували на нутчі і сушили у вакуумі. Таким шляхом одержали 21,5г (92% від теорії) безбарвної кристалічної речовини. ІЧ(KВr): 1664см-1(С=О). МС (ESI): (М+Н)+=365/367/369 (Вr2). Аналогічним шляхом одержували наступні сполуки: Rf МС + ESI: (М+Н) 366/368/370 (Вr2) -1 ІЧ [см ] = 1665 (C=О) tпл [°С] гідробромангідрид безбарвні кристали диметилформаміду додавали, підтримуючи температуру реакції не вище 40°С, суміш з 13,517г (0,1моля) ацетаніліду і 21,11г (0,1моля) ангідриду α-трифторацетиламіноянтарної кислоти і потім суміш витримували протягом 2год. при 80°С. Після охолодження реакційну суміш вмішували в суміш з 500г колотого льоду і 60мл конц. соляної кислоти і ретельно екстрагували етиловим ефіром оцтової кислоти. Об'єднані ацетатні екстракти п'ятикратно екстрагували напівнасиченим водним розчином гідрокарбонату натрію порціями по 200мл. Ці водні екстракти об'єднували, обережно підкисляли соляною кислотою і знову ретельно екстрагували етиловим ефіром оцтової кислоти. Одержані таким шляхом ацетатні екстракти об'єднували, сушили над сульфатом натрію, фільтрували через активоване вугілля й упарювали у вакуумі. Залишок викристалізовувався при розтиранні з діетиловим ефіром. Вихід: 22,2г (64% від теорії) безбарвних 51 75346 52 кристалів з Rf 0,35 (СР Е). рювали у вакуумі. Залишок тричі ретельно промиІЧ (KВr): 1741, 1714, 1648см-1 (C=О). вали сумішшю ацетон/дихлорметан (в об'ємному Приклад А5 співвідношенні 1:1) порціями по 20мл і сушили у [1,4']біпіперидиніл-1'-оцтова кислота вакуумі. Таким шляхом одержали цільовий проСуміш з 3,86г (0.012моля) бензилового ефіру дукт у вигляді безбарвних кристалів з виходом [1,4']біпіперидиніл-1'-оцтової кислоти, 100мл мета18,8г (58% від теорії). нолу і 1,0г паладієвої черні гідрували до припиІЧ(KВr): 1630см-1(С=О). нення поглинання водню. Після цього каталізатор МС (ESI): (М+Н)+=242; (М-Н)-=240. відфільтровували, фільтрат упарювали у вакуумі і Приклад А7 залишок розтирали з діетиловим ефіром, фільтру(R,S)-4-аміно-3,5-дибром-а-([(4-метил-1вали на нутчі і сушили у вакуумі. Вихід: 2,13г (78% піперазиніл)ацетил]аміно}-γ-оксобензолмасляна від теорії). кислота ІЧ(KВr): 1674см-1(С=О). До розчину 8,7г (0,01672моля) метилового МС (ESI): (М+Н)+=227; (М-Н)-=225; ефіру (R,S)-4-аміно-3,5-дибром-(-{[(4-метил-1(M+Na)+=249. піперазиніл)ацетил]аміно}-γ-оксобензолмасляної Приклад А6 кислоти в 200мл метанолу додавали 18мл 14-(4-метил-1-піперазиніл)-1-піперидиноцтова молярного розчину їдкого натрію і перемішували кислота протягом ночі при КТ. Після цього по краплях доДо розчину 10,0г (135,069ммоля) безводної давали 18мл 1М соляної кислоти і суміш упарювагліоксилової кислоти і 24,76г (135,08ммоля) 4-(4ли у вакуумі. Залишок взмучували в суміші дихлометил-1-піперазиніл)пшеридину в 500мл тетрагідрметан/ізопропанол (в об'ємному співвідношенні рофурану додавали 500мг n-толуолсульфонової 5:1) і фільтрували і залишок ретельно промивали кислоти і 12мл (0,21моля) льодяної оцтової кислотією ж сумішшю розчинників. З об'єднаних фільтти, а потім невеликими порціями додавали 37,2г ратів видаляли розчинник у вакуумі, залишок роз(175,555ммоля) триацетоксиборогідриду натрію і тирали з діетиловим ефіром, фільтрували на нутчі залишали на ніч для перемішування при КТ. При і сушили у вакуумі. Таким шляхом одержали 5,6г наступному перемішуванні по краплях додавали (66% від теорії) цільової сполуки у вигляді безбар60мл води, тетрагідрофурановий розчин декантувних кристалів. вали і продукт, що залишився, декілька разів дигеІЧ(KВr): 1670см-1(С=О). рували свіжим дихлорметаном порціями по 20мл, МС (ESI): (М-Н)-=503/505/507 (Вr2). який відкидали. Потім продукт розчиняли в 50мл Аналогічним способом одержували наступну води, одержаний розчин тричі струшуванням екстсполуку: рагували дихлорметаном порціями по 30мл і упаN В С НО В69 Примітки Вихід, % з ЕtO-В69-С1 омиленням за С1 допомогою LiOH у Н2О/ТГФ у 88 об. співвіднош. 1:4 Приклад А8 Бензиловий ефір [1,4']біпіперидиніл-1'-оцтової кислоти До розчину 4,0г (0,01746моля) [1,4']біпіперидинілу і 2,08мл (0,018моля) бензилового ефіру бромоцтової кислоти в 100мл тетрагідрофурану по краплях додавали розчин 3,264мл (0,019моля) ДІЕА в 50мл ТГФ. Після цього перемішували протягом ночі, суміш упарювали у вакуумі і залишок розподіляли між насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію й етиловим ефіром оцтової кислоти. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію і видаляли розчинник, залишок розчиняли в діізопропіловому ефірі і знову упарювали. Таким шляхом одержали 3,86г (70% від теорії) безбарвної цільової сполуки. ІЧ(KВr): 1751см-1(С=О). N В С N1 В9 С4 N1 В69 С1 N2 Β71 С5 Примітки Вихід, % з N1-Н, НО-В9-С4, ТБТУ, ГОБТ і NEt3 у 98 ТГФ з N1-H,HO-В69-С1, ТБТУ, ГОБТ і NEt3 у 25 ТГФ з Ν2-Η, НО-В71-С5, ТБТУ, ГОБТ і NEt3 у 12 ТГФ СР Ж Ж Ж СР Rf С 0,74 -1 МС ІЧ [см ] tпл [°С] ESI: (M-H) = 3477, 3384 (NH, безбарвна 477/479/481 NH2); 1703 аморфна (Вr2) (С=О) речовина MC (ESI):(M+H)+=317. Приклад А9 Метиловий ефір (R,S)-4-аміно-3,5-дибром-α{[(4-метил-1-піперазиніл)ацетил]аміно)-γоксобензолмасляної кислоти Вказану в заголовку сполуку одержували аналогічно до прикладу 1 з гідроброміду метилового ефіру (R,S)-α,4-діаміно-3,5-дибром-γоксобензолмасляної кислоти, дигідрохлорангідриду 4-метил-1-піперазиноцтової кислоти, ТБТУ і ГОБТ у присутності триетиламіну і ДМФ із виходом 43% від теорії. Безбарвні кристали з Rf 0,65 (СР Г). ІЧ (KВr): 1751, 1672см-1 (С=О). МС: М+=518/520/522 (Вr2). Аналогічним шляхом одержували наступні сполуки: МС ІЧ [см-1] ESI: (М-Н)-= 602/604/606 (С12); (М+Н)+= 3336 (NH, 0,45 604/606/608 (Сl2); (M+Na)+= 626/628/630 (Сl2); NH2); 1709, + ЕІ: М = 603/605/607 (Сl2), слабкий сигнал 1657 (С=O) 3348 (NH, ESI: (М-Н)-= 704/706/708 (Вr2); (M+Na)+= 0,55 NH2); 1707 728/730/732 (Вr2); (С=O) 3348, 3180 ESI: (М-Н) = 677/679/681 (Вr2); (M+Na)+= 0,51 (ОН, NH); 1710 701/703/705 (Вr2); (С=О) Rf tпл [°С] безбарвні кристали безбарвна аморфна речовина безбарвна аморфна речовина 53 75346 Приклад Α10 Трифторацетат (R,S)-2-аміно-4-(4-аміно-3,5дихлорфенілУ1-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5 -тетрагідро1,3-бензодіазепін-3-іл]-1-піперидиніл)-1,4бутандіону Вказану в заголовку сполуку одержували аналогічно до прикладу 2 з (R,S)-4-(4-аміно-3,5дихлорфеніл)-2-[(1,1диметилетоксикарбоніл)аміно]-1-{4-[2(2Н)-оксо1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл]-1N В С N1 В24 С1 N2 В64 С5 Примітки Вихід, % СР з N1-B69-Сl і CF3CO2H у 100 Г СН2Сl2 з N1-B71-С5 і CF3CO2H у 98 Ж СН2Сl2 піперидиніл}-1,4-бутандіону і трифтороцтової кислоти в дихлорметані з кількісним виходом. Безбарвні кристали з Rf 0,41 (СР Ж). ІЧ (KВr): 1657 (С=О); 1203, 1176 (трифтораце-1 тат) см . МС (ESI): (М-Н)-= 502/504/506 (Сl2); += (М+Н) 504/506/508 (Сl2). Аналогічним шляхом одержували наступні сполуки: -1 МС ІЧ [см ] tпл [°С] ESI: (М-Н) = 604/606/608 (Вr2); 3460, 3381 трифторацетат: без+ 0,53 (М+Н) = 606/608/610 (Вr2); (NH, NH2); барвна аморфна ре+ (M+Na) = 628/630/632 (Вr2) 1653 (С=О) човина трифторацетат: безESI: (М-Н) = 577/579/581 (Вr2); 0,38 1660 (С=О) барвна аморфна ре+ (М+Н) = 579/581/583 (Вr2) човина Rf Приклад A11 (R,S)-α,4-діаміно-3,5-дихлор-уоксобензолмасляна кислота 4,0г (15,38ммоля) (Е)4-аміно-3,5-дихлор-γ-оксобензолбутенової кислоти і 100мл насиченого аміаком метанолу витримували протягом 4год. при 30°С із застосуванням високоефективного холодильника з поміщеною в нього сумішшю сухий лід/метанол. Після цього із суміші видаляли розчинник, залишок розмішували з діізо пропіловим ефіром, фільтрували на нутчі і сушили у вакуумі. Таким шляхом одержали 3,69г (87% від теорії) безбарвних кристалів. ІЧ (KВr): 3460, 3392, 3338, 3184, 3072 (NH2, ОН); 1668 (С=О)см-1. МС (ESI): (М-Н)=275/277/279 (Сl2); (М+Н)+=277/279/281 (Сl2). Аналогічним шляхом одержували наступну сполуку: -1 Примітки Вихід, % СР Rf МС ІЧ [см ] tпл [°С] + з ЕtO-В70-Сl i метанольного (М+Н) = 3429, 3359, 3317 (NH2); безбарвні EtO В24 С1 26 Ж 0,54 розчину аміаку 407/409/411 (Вr2); 1736, 1678, (С=О) кристали N В 54 С Приклад А12 (Е)-4-(4-аміно-3,5-дихлорфеніл)-4-оксо-2бутенова кислота Суміш з 69,583г (0,341моля) 1-(4-аміно-3,5дихлорфеніл)-1-етанону, 47,038г (0,511моля) гідрату гліоксилової кислоти, 0,8г nтолуолсульфонової кислоти і 500мл льодяної оцтової кислоти протягом 7год. кип'ятили зі зворотним холодильником. Після цього суміш залишали на ніч при КТ, а потім відфільтровували на нутчі кристали, що випали, які ретельно промивали водою і сушили при 70°С у камерній сушарці з циркуляцією повітря до постійної маси. Таким шляхом одержали 24,0г (27% від теорії) ясно-жовтих кристалів. ІЧ (KВr): 3485, 3365 (NH2); 1711 (С=О) см-1. МС (ESI): (М-Н)-=258/260/262 (Сl2). Приклад А13 (R,S)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-(2хлоретансульфоніламіном-{4-[2(2Н)-оксо-1,3,4,5тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл]-1-піперидиніл}1,4-бутандіон До суміші з 1,00г (1,414ммоля) трифторацетаN В N1 В38 N1 В48 С Примітки Вихід, % з N1-B6-C1, бромаС1 цетилбромід і NEt3 у 27 СН2Сl2 з N1-B6-C1, акрилоїС1 лхлорид і NEt3 у 87 СН2Сl2 СР Rf ту (R,S)-2-аміно-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-1-{4[2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3іл]-1-піперидиніл}-1,4-бутандіону (спол. №18), 0,418мл (3,0ммоля) триетиламіну і 20мл дихлорметану по краплях додавали, підтримуючи температуру реакції не вище 10°С, 0,152мл (1,414ммоля) 97%-ного хлорангідриду 2хлоретансульфонової кислоти, перемішували протягом ночі при КТ, повторно додавали 0,3мл хлорангідриду 2-хлоретансульфонової кислоти і перемішували протягом 24год. при КТ. Після цього розчинник видаляли у вакуумі, залишок розподіляли між 100мл води і 100мл дихлорметану, відфільтровували нерозчинний залишок, дихлорметанову фазу сушили над сульфатом натрію і знову упарювали у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі з використанням для елюювання СР Ж. З відповідних фракцій одержали 200мг (20% від теорії) безбарвних кристалів (діізопропіловий ефір) з Rf 0,52(CP Ж). МС (ESI): (М-Н)-=716/718/720 (Вr2). Аналогічним шляхом одержували наступні сполуки: -1 МС ІЧ [см ESI: (М-Н) = 710/712/714/716 3331 + (Вr3); (M+Na) = NH2); 734/736/738/740 (Вr3) (С=О) 3327 ESI: (М-Н) = 644/646/648 (Br2); NH2); + (M+Na) = 668/670/672 (Вr2) (С=О) Ж 0,43 Ж 0,34 ] tпл [°С] (NH, безбарвні 1653 кристали (NH, безбарвні 1657 кристали 55 75346 56 Приклад А14 До розчину 6,468г (0,02моля) дибензилового Етиловий ефір 4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2ефіру α-ізоціаноянтарної кислоти [одержання див. метил-4-оксо-2-бутенової кислоти М. Seki, Η. Kubota, T. Moriya, M. Yamagishi, S. При зовнішньому охолодженні і підтримуванні Nishimoto і K. Matsumoto, Chem. Pharm. Bull. 34, внутрішньої температури в 0°С готували суміш з 4516-4522 (1986)] і 6мл триетиламіну в 15мл ТГФ 20,0г (61,546ммоля) гідрату 4-аміно-3,5-дибром-αпо краплях при інтенсивному перемішуванні і при оксофенілацетальдегіду і 22,305г (61,546ммоля) підтримці температури реакції в межах від 27 до етилового ефіру 2-(трифенілфосфілен)пропіонової 34°С додавали 5,3г (0,02моля) сирого 4кислоти в 300мл ТГФ, після чого протягом 2год. бензилоксибензоїлхлориду, після закінчення цієї давали нагрітися до КТ, перемішували протягом операції додавання суміш перемішували ще проночі при КТ, видаляли розчинник у вакуумі і залитягом 2год. при КТ і після цього леткі речовини шок хроматографували на силікагелевій колонці з видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в 30мл використанням для елюювання суміші петролейетилового ефіру оцтової кислоти, утворену суний ефір/етиловий ефір оцтової кислоти в об'ємспензію тричі промивали водою порціями по 15мл, ному співвідношенні 1:1. Після звичайної переробсушили над сульфатом натрію й упарювали. Заки відповідних елюатів одержали 12,8г (53% від лишок розчиняли в 20мл 98%-ної мурашиної кистеорії) безбарвних кристалів з Rf 0,79 (СР петролоти й одержану суміш перемішували протягом лейний ефір/етиловий ефір оцтової кислоти в 3год. при температурі в межах від 40 до 50°С. Муоб'ємному співвідношенні 1:1). рашину кислоту видаляли у вакуумі, залишок розІЧ (KВr): 3429, 3330 (NH2); 1712, 1658, чиняли в етиловому ефірі оцтової кислоти, одер(С=О)см-1. жаний розчин промивали водою, сушили над МС (ESI): (М-Н)-= 388/390/392 (Br2); (M+Na)+= сульфатом натрію і знову упарювали. Залишок 412/414/416 (Вr2). кристалізувався при розтиранні з н-гексаном. ВиПриклад А15 хід: 8,6г (78% від теорії). Гідрат 4-аміно-3,5-дибром-α-оксоІЧ (KВr): 3340 (NH2); 1735, 1690, 1640 (С=О)см-1. фенілацетальдегіду МС (ESI): (M+H)+=550/552/554. До розчину 27,2г (0,245моля) діоксиду селену Б. Одержання кінцевих сполук у суміші з 240мл діоксану і 8мл води порціями доПриклад 1 давали 72,1г (0,246моля) 4-аміно-3,5(R,S)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2-[(1,1дибромацетофенону і потім суміш протягом 4год. диметилетоксикарбоніл)метиламіно]-1-(4-[2(2Н)кип'ятили зі зворотним холодильником. Ще гарячу оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл]-1реакційну суміш очищали (освітлювали) за допопіперидиніл}-1,4-бутандіон (спол. №1) могою активованого вугілля, фільтрували і розбаСуміш з 1,5г (3,124ммоля) (R,S)-4-(4-аміно-3,5вляли 240мл води. Ясно-жовті кристали, які випадибромфеніл)-2-[(1,1ли після годинного перемішування фільтрату, диметилетоксикарбоніл)метиламіно]-4відфільтровували на нутчі, ретельно промивали оксомасляної кислоти, 0,7664г (3,124ммоля) 3-(4водою, після чого суспендували в діетиловому піперидиніл)-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепінефірі, знову фільтрували на нутчі і сушили у ваку2(2Н)-ону, 1,044г (3,25ммоля) ТБТУ, 0,4304г умі. Вихід: 40,02г (53% від теорії). Rf 0,65 (петро(3,18ммоля) ГОБТ, 0,479мл (3,44ммоля) триетилейний ефір/етиловий ефір оцтової кислоти в ламіну і 50мл ТГФ перемішували протягом ночі об'ємному співвідношенні 1:1). при КТ. Після цього з реакційної суміші у вакуумі ІЧ (KВr): 3462, 3354 (NH2); 1676, (С=О)см-1. видаляли розчинник, залишок розчиняли в 200мл МС: М+=305/307/309 (Вr2) етилового ефіру оцтової кислоти й одержаний роПриклад А16 зчин шляхом струшування послідовно екстрагуваГідробромангідрид (R,S)-β-аміно-4-гідрокси-γли, використовуючи кожного разу порції по 50мл, оксобензолмасляної кислоти насиченим розчином гідрокарбонату натрію, 5%Суміш з 8,0г (14,5ммоля) дибензилового ефіру ним розчином лимонної кислоти і насиченим розα-(4-бензилоксибензоїл)-α-форміламіноянтарної чином гідрокарбонату натрію, сушили над сульфакислоти і 42мл 33%-ного розчину бромистоводнетом натрію і знову упарювали у вакуумі. Одержавої кислоти в льодяній оцтовій кислоті перемішуний продукт очищали колонковою хроматографією вали протягом ночі при КТ, а потім протягом 3год. на силікагелі з використанням для елюювання при внутрішній температурі 50°С. Після цього висуміші дихлорметан/метанол/конц. аміак (в об'ємдаляли розчинник, залишок розчиняли у воді й ному співвідношенні 90:10:1). Після звичайної пеодержаний розчин однократно промивали етилореробки відповідних елюатів одержали 1,05г (48% вим ефіром оцтової кислоти. Після упарювання від теорії) безбарвного, кристалічного продукту з водного розчину одержали кристалічний продукт, Rf 0,65 (СР етиловий ефір оцтової кислоти). який без додаткового очищення використовували ІЧ (KВr): 3465, 3329 (NH, NH2); 1652 (C=О)см-1. на наступній стадії. Вихід: 1,0г (24% від теорії). МС: М+=705/707/709 (Вr2); ІЧ (KВr): 1710, 1680см-1 (С=О). ESI: (М-Н)-= 704/706/708 (Вr2); + + MC (ESI):(M+H) =210. (M+Na) =728/730/732 (Вr2). Приклад Α17 Аналогічним шляхом одержували наступні Дибензиловий ефір α-(4-бензилоксибензоїл)-αсполуки: форміламіноянтарної кислоти 57 Спол. № N В С 75346 Примітки Вихід, % СР 58 ІЧ [см-1] МС Rf (M+H)+= (М-Н)-= 2 з N1-B15-C1, [1,4']біпіперидиніл-1'N1 В2 С1 оцтової кислоти, ТБТУ, ГОБТ і Net3 у ТГФ 44 Ж Ρ 0,46 0,43 3 N1 ВЗ С1 з N1-В18-С1, оцтової кислоти, ТБТУ, ГОБТ і NEt3 у ТГФ 37 Ж Ρ 0,48 0,62 4 N2 В4 С1 AcOEt Ρ Γ Ρ 0,50 0,62 0,30 0,20 ESI: (Br2); (Br2) ESI: (Br2); (Br2) ESI: (Br2) ESI: (Br2) 22 Γ Ρ 0,38 0,15 ESI: (M+H)+= (Br2) 786/788/790 50 Γ Ρ 0,50 0,34 ESI: (M+H)+= (Br2) 718/720/722 30 Ρ 0,30 29 Ρ 0,35 13 Ρ 0,28 22 Ρ 0,27 28 Ρ 0,29 34 Ρ 0,36 14 Ρ 0,36 24 Ρ 0,32 5 N2 В5 С1 7 N2 В7 С1 8 N2 В8 С1 9 N3 В8 С1 10 N4 В8 С1 11 N5 В8 С1 12 N6 В8 С1 13 N7 В8 С1 14 N8 В8 С1 15 N1 В8 С1 16 N9 Β8 С1 17 N1 В9 С1 19 N1 Β10 С1 22 N1 В13 С1 23 N1 В14 С1 25 N1 В17 С1 26 27 30 з N2-H, НО-В4-С1, ТБТУ, ГОБТ і NEt3 у ТГФ з N2-B5-C1, 4-диметиламіномасляної кислоти, ТБТУ, ГОБТ і Net3 у ДМФ з N2-B6-C1, 1'-метил[1,4']біпіперидиніл-4-карбонової кислоти, ТБТУ, ГОБТ і NEt, у ДМФ з N2-B6-C1, 4-метил-1піперазиноцтової кислоти, ТБТУ, ГОБТ і NEt3 у ДМФ з N3-H, НО-В8-С1, ТБТУ, ГОБТ і NEt3 у ДМФ з N4-H, НО-В8-С1, ТБТУ, ГОБТ і NEt3 у ДМФ з N5-H, НО-В8-С1, ТБТУ, ГОБТ і NEt3 у ДМФ з N6-H, НО-В8-С1, ТБТУ, ГОБТ і Net3 у ДМФ з N7-H, НО-В8-С1, ТБТУ, ГОБТ і Net3 у ДМФ з N8-H, НО-В8-С1, ТБТУ, ГОБТ і Net3 у ДМФ з N1-H, HO-B8-C1, ТБТУ, ГОБТ і Net3 у ДМФ з Ν9-Η, НО-В8-С1, ТБТУ, ГОБТ і NEt3 у ДМФ з N1-H, HO-B9-C1, ТБТУ, ГОБТ і Net3 у ТГФ з N1-B6-C1, [1,4']біпіперидиніл-1'оцтової кислоти, ТБТУ, ГОБТ і Net3 у ТГФ 3N1-B6-C1, 4диметиламінопіперидин-1-оцтової кислоти, ТБТУ, ГОБТ і ДІЕА в ТГФ з N1-В6-С1, 4-(4-метил-1піперазиніл)піперидин-1-оцтової кислоти, ТБТУ, ГОБТ і ДІЕА в ТГФ з N1-B6-C1, оцтової кислоти, ТБТУ, ГОБТ і NEt3 у ТГФ з N1-B6-C4·CF3CO2H, N1 В10 С4 [1,4']біпіперидиніл-1'-оцтової кислоти, ТБТУ, ГОБТ і NEt3 у ТГФ з N1-B6-C4·CF3CO2H, 4-(4-метил-1N1 В14 С4 піперазиніл)-1-піперидиноцтової кислоти, ТБТУ, ГОБТ і NEt3 у ТГФ з N1-B24-C1·CF3CO2H, N1 В25 С1 [1,4']біпіперидиніл-1'-оцтової кислоти, ТБТУ, ГОБТ і Net3 у ТГФ 69 38 53 AcOEt 0,65 Ρ 0,64 tпл., [°С] 814/816/818 безбарвні 812/814/816 1649 (C=O) кристали (M+Na)+= 670/672/674 безбарвні (M-H)-= 646/648/650 1653 (C=O) кристали (M-H)+= + (M+H) = 676/678/680 1709, 1666 безбарвні (C=O) кристали 691/693/695 безбарвні 1666 (C=O) кристали ESI: (M+H)+= 785/787/789 (Br2) El: M+= 779/781/783 (Br2); ESI: (M-H)-= 778/780/782 (Br2); (M+Na)+= 802/804/806 (Br2); (M+H)+= 780/782/784 (Br2) ESI: (M+H)+= 730/732/734 (Br2) ESI: (M+H)+= 755/757/759 (Br2) ESI: (M+H)+= 731/733/735 (Br2) ESI: (M+H)+ = 762/764/766 (Br2) ESI: (M+H)+= 732/734/736 (Br2) ESI: (М+Н)+= 704/706/708 (Вr2) ESl: (М-Н)-= 690/692/694 (Вr2) ESl: (М+Н)+= (Вr2) 1664 (C=O) безбарвні кристали 1668 (C=O) безбарвні кристали 1705 (C=O) безбарвні кристали 1677 (C=O) безбарвні кристали 1680 (C=O) 1685 (C=O) 1680 (C=O) 1653 (CO) 1662 (C=O) 1697 (С=О) 1714, 1666 (С=О) безбарвні кристали безбарвні кристали безбарвні кристали безбарвні кристали безбарвні кристали безбарвні кристали безбарвн кристали 67 Γ Ρ 0,50 0,43 22 Ρ 0,36 14 Ρ 0,47 100 Ρ 0,56 52 Ж Ρ 0,38 0,37 ESl: (М+Н)+= 712/714/716 (Сl2); безбарвні кристали 16 Ж Ρ 0,27 0,26 ESI: (М-Н)-= 725/727/729 (Сl2); безбарвні кристали 57 Ж 0,38 31 N1 В26 С1 з N1-B6-C1·CF,CO2H, феноксиоцтової кислоти, ТБТУ і NEt3 у ТГФ 46 Ж 0,38 32 з N1-B6-C1·CF,CO2H, 4N1 В27 С1 хлорфеноксиоцтової кислоти, ТБТУ і NEt3 уДМФ/ТГФ(1:2) 32 Ж 0,55 33 з N1-B6-C1·CF3CO2H, 4N1 В28 С1 гідроксифеноксиоцтової кислоти, ТБТУ і Net3 у ТГФ 38 Ж 0,51 34 з N1-B6-C1·CF,CO2H,4N1 В29 С1 бромфеноксиоцтової кислоти, ТБТУ і NEt3 у ДМФ/ТГФ(1:2) 51 Ж 0,53 35 з N1-B6-C1·CF3CO2H, 4N1 В30 С1 цианфеноксиоцтової кислоти, ТБТУ і NEt3 у ДМФ/ТГФ(1:2) 44 Ж 0,53 800/802/804 ESI: (М-Н)-= 758/760/762 (Вr2); (М+Н)+= 760/762/764 (Вr2) ESI: (М-Н)-= 813/815/817 (Вr2); (М+Н)+= 815/817/819 (Вr2) ЕІ: М+ = 633/635/637 (Вг2); ESI: (M-H)·= 632/634/636 (Вг2); (M+Na)+ = 656/658/660 (Вг2) 1653 (С=О) безбарвні кристали 1660 (С=О) безбарвні кристали 1660 (С=О) безбарвні кристали 3327 (NH, безбарвні NH2); 1662 кристали (С=О) (М-Н)-= 812/814/816 3444, 3344 (М+Н)+= 814/816/818 (ΝΗ, ΝΗ2); 1664 (С=О) (Μ-Η)-= 724/726/728 3460, 3329 + (M+Na) = 748/750/752 (ΝΗ, ΝΗ2); 1660 (С=О) (М-Н)-= 758/760/762 3421, 3329 + (M+Na) = 782/784/786 (ΝΗ, ΝΗ2); 1660 (С=О) 3446, 3344, ESI: (М-Н)-= 740/742/744 3072 (ОН, (Вr2); (M+Na)+= 764/766/768 ΝΗ, ΝΗ2); (Вr2) 1653 (С=О) ESI: (М-Н) = 802/804/806 3329 (ΝΗ, (Вr2); (M+Na)+= 826/828/830/ ΝΗ2); 1659 832 (Вr3) (C=О) 3481, 3323 ESI: (М-Н)-= 749/751/753 (ΝΗ, ΝΗ2); + (Вr2); (M+Na) = 773/775/777 2216 (аг. (Вr2) CN); 1684, 1655 (С=О) ESI: (Вr2); (Вr2) ESI: (Вr2); (Вr2) ESI: (Вr2); (Вr2) безбарвна аморфна речовина безбарвні кристали безбарвна аморфна речовина безбарвна аморфна речовина безбарвна аморфна речовина безбарвна аморфна речовина 59 75346 60 3394, 3278 ESI: (М-Н)-= 734/736/738 (NH, NH2); (Вr2); (M+Na)+= 758/760/762 1676, 1660 (Вr2) (C=O) ESI: (М-Н) = 733/735/737 3377, 3331 + (Вr2); (M+Na) = 757/759/761 (NH, NH2); (Вr2) 1660 (C=O) ESI: (М-Н)-= 723/725/727 3377 (NH, + (Вr2); (M+Na) = 747/749/751 NH2); 1653 (Вr2) (C=O) 3440, 3321 ESI: (М-Н)-= 737/739/741 (NH, NH2); (Вr2); (M+Na)+= 761/763/765 1659, 1630 (Вr2) (C=O) ESI. (М-Н) = 773/775; 3331 (NH, + (M+Na) = 795/797/799/801 NH2); 1653 (СIBr2) (C=O) ESI: (М-Н)-= 709/711/713 3326 (NH, (Вr2); (М+Н)+= 711/713/715 NH2); 1657 + (Вr2); (M+Na) = 733/735/737 (C=O) (Вr2) 3327 (NH, + ESI: (М-Н) = 724; (M+Na) = NH2); 1660 746/748/750 (Вr2) (C=O) ESI; (М-Н)-= 792/794/796 3452, 3329 + (Вr2); (М+Н) = 794/796/798 (NH, NH2); (Вr2) 1653 (C=O) 36 з N1-B6-C1·CF3CO2H, бензо[b]фуранN1 B31 С1 2-карбонової кислоти, ТБТУ і NEt3 у ТГФ/ДМФ(2:1) 55 Ж 0,52 38 з N1-B6-C1·CF3CO2H, 1H-індол-2N1 В33 С1 карбонової кислоти, ТБТУ і NEt3 у ДМФ 40 Ж 0,55 39 N1 В34 С1 з N1-В6-С1·CF3CO2H, N-фенілгліцину, ТБТУ і NEt3 у ДМФ 31 Ж 0,55 40 N1 В35 С1 з N1-В6-С1·CF3CO2H, Nфенілсаркозину, ТБТУ і Net3 у ДМФ 69 Ж 0,55 41 з N1-В6-С1·CF3CO2H, N-4N1 В36 С1 хлорфенілсаркозину, ТБТУ і NEt3 у ДМФ 36 Ж 0,55 44 з N1-B6-C1·CF3CO2H, 2N1 В40 С1 піридиноцтової кислоти, ТБТУ і NEt3 у ДМФ 44 Ж 0,53 51 N1 В47 С1 з 1Bo-C1·CF3CO2H, бензолпропіонової кислоти, ТБТУ і Net3 у ДМФ 90 Ж 0,55 59 Ж 0,38 26 Ж 0,55 93 Ж 0,39 3329 (NH, безбарвна NH2); 1707 аморфна (C=O) речовина 50 Ж 0,28 безбарвна ESI:(M-H)-= 1060/1062/ 1064(Вr2);(М+Н)+= аморфна 1062/1064/1066 (Вr2) речовина 72 Ж 0,34 ESI:(M-H)-=1013; 1037 28 Ж 0,43 32 Ж 0,44 35 Г 0,47 з N1-B6-Cl·CF3CO2H, 4-(4-метил-1N1 В53 С1 піперазиніл)бензойної кислоти, ТБТУ і Net3 у ДМФ з N1-B6-C1·CF3CO2H, 4-[4N1 В54 С1 (фенілметил)-1-піперазиніл]бензойної кислоти, ТБТУ і ΝΕt3 у ДМФ з N1-B6-C1·CF3CO2H, (R,S)-N2-(1,1диметилетоксикарбоніл)-N6N1 В55 С1 (фенілметоксикарбоніл)норлейцину, ТБТУ, ГОБТ і NEt3 у ТГФ з N1-B56-C1·CF3CO2H, N1 В58 С1 [1,4']біпіперидиніл-1'-оцтової кислоти, ТБТУ, ГОБТ і NEt3 у ТГФ з N1-B6-C1·CF3CO2H, (R,S)-3,5дибром-N-(1,1N1 В62 С1 диметилетоксикарбоніл)тирозину, ТБТУ, ГОБТ і Net3 у ТГФ з N2-B64-C5·CF3CO2H, N2 В66 С5 [1,4']біпіперидиніл-1'-оцтової кислоти, ТБТУ і Net3 у ДМФ з N2-B64-C5·CF3CO2H, 4-(4N2 В67 С5 піридиніл)-1-піперазиноцтової кислоти, ТБТУ і NEt3 у ДМФ з N2-B64-C5·CF3CO2H, 4-метил-1N2 В68 С5 піперазиноцтової кислоти, ТБТУ і Net3 у ДМФ 56 57 58 61 65 67 68 69 Приклад 2 Трифторацетат (R,S)-2-аміно-4-('4-аміно-3,5дибромфеніл')-1-{4-["2(2Н)-оксо-1,3,4,5-тетрагідро1,3-бензодіазепін-3-іл]-1-піперидиніл}-1,4бутандіону (спол. №18) До охолоджуваного льодом розчину 38,0г (0,055моля) (R,S)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2[(1,1-диметилетоксикарбоніл)аміно]-1-{4-[2(2Н)оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3-іл]-1піперидиніл}-1,4-бутандіону (спол. №17) у 500мл дихлорметану додавали 50мл трифтороцтової Спол. № N В С Примітки Вихід, % СР безбарвна аморфна речовина безбарвна аморфна речовина безбарвна аморфна речовина безбарвна аморфна речовина безбарвна аморфна речовина безбарвна аморфна речовина безбарвна аморфна речовина безбарвна ESI: (М+Н)+= 870/872/874 (Br2); (M+Na)+= аморфна 892/894/896 (Вr2) речовина ESI: (Вr2); (Br2) ESI: (Br2); (Br2) ESI: (Br2); (Br2) (M+Na)+= безбарвна 1653 (C=O) аморфна речовина (Μ-Η)-= 785/787/789 безбарвна (M+Na)+= 809/811/813 1657 (C=O) аморфна речовина (Μ-Η)-= 780/782/784 безбарвна + (M+Na) = 804/806/808 1660 (C=O) аморфна речовина (M-H)-= 717/719/721 безбарвна + (M+Na) = 741/743/745 1665 (C=O) аморфна речовина кислоти, суміш перемішували протягом 6год. при КТ і протягом 5год. при 40°С і після цього концентрували у вакуумі. Залишок розтирали з діетиловим ефіром, фільтрували на нутчі і сушили у вакуумі. Таким шляхом одержали 38,5г (99% від теорії) безбарвних кристалів з Rf 0,46 (СР Р), відповідно 0,70 (СР Г). ІЧ (KВr): 1670 (С=О)см-1. МС (ESI): (М+Н)+=592/594/596 (Вr2). Аналогічним шляхом одержували наступні сполуки: Rf -1 МС ІЧ [см ] tпл., [°С] + 6 N2 С1 з N2-B4-C1 і етанольной HCl 99 Ρ 59 N1 В56 С1 з N1-B55-C1 і CF3CO2H y СН2Сl2 99 Ж 66 N1 В63 С1 з N1-B62-C1 і CF3CO2H у СН2Сl2 79 Ж В6 безбарвна аморфна речовина Приклад 3 (R,S)-4-(4-аміно-3,5-дибромфеніл)-2 ESI: (М+Н) = 1653 (C=O) 578/580/582 (Вr2) 3336 (NH, + ESI: (М+Н) = 0,38 NH2); 1676 854/856/858 (Вr2) (С=О) 3381 (NH, ESI: (M-H) = 0,36 NH2); 1674 909/911/913 (Вr2) (С=О) 0,43 безбарвні кристали трифторацетат: безбарвна аморфна речовина трифторацетат: безбарвна аморфна речовина {{{[1,4']біпіперидиніл-1'-іл}карбоніл}аміно}-1-{4[2(2H-оксо-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бензодіазепін-3