Спосіб одержання кристалічного моногідратної форми 1-карбацефалоспорину

Изобретение относится к способу получения новой кристаллической формы антибиотика цефалоспоринового ряда, а именно кристаллического моногидрата 1-карбаце-фалоспорина формулы который находит применение в медицине. Целью изобретения является создание новой кристаллической формы цефалоспорина, обладающей более высокой устойчивостью в условиях относительной влажности. В примерах используют обозначения: ДМФ - диметилформамид; LY 163892 - безводная форма соединения (I). Пример 1. Моногидрат 7 β-{2'-{Η)-2'-фенил-2'-аминоацетамидо]-3-хлор-3-(1-карба-1-детиацефем)-4карбоновой кислоты из соответствующего ангидрата (LY 163892). (Пример 1 показывает, как получить указанное в названии соединение из соответствующего ангидрата. Таким образом, различные процедуры в "Шаг 1" показывают как получить аморфное ангидратное соединение, различные процедуры в "Шаг 2" показывают преобразование аморфного ангидрата в кристаллический моногидрат. Также следует обратить внимание в процедурах на наличие других интермедиатов, сольватов и гидратов, образованных в ходе выполнения процедур). Шаг 1. LY163892 ангидрат. Шаг 1, процедура А. Под атмосферой азота ДМФ (10,5 л) нагревали до 45°С и добавили цвиттерион 7 b-амино-3-хлор-3-(1карба-1-детиацефем)-4-карбоновой кислоты (583,5 г) и Ν,Ν’-бис(триметисилил)мочевину (1259.3 г, 6,16 моль). Результирующую смесь перемешивали 1 ч при 45°С, затем охладили до -50°С. В течение 2-3 мин добавили пиридин (397 мл, 4,90 моль), затем 2-(R)-2-фенил-2-аминоацетилхлорид, хлоргидрат (550,2 г, 2,46 моль) и результирующий раствор перемешивали 2 ч при (-45 - (-35)°С. Смесь охладили до -45°С и в течение 10 мин добавляли 5 н. соляную кислоту (49,16 мл), а затем воду (1,05 л), подняв температуру смеси до (-45) - (-25)°С. Смесь перемешали и нагревали до 20°С в течение 30 мин, получив смесь с рН 3,5. Смесь профильтровали над HyfIo (R. (Фильтрат в этот момент содержал 7b-[2'-(R)-2'-фенил-2'-аминоацетамидо]-3-хлор-3-(1-карба-1детиацефем)-4-карбоновую кислоту, моно(диметилформамид) дигидрат). Фильтр промыли минимальном количеством раствора 9:1=ДМФ:вода. Фильтрат (с объединенной промывкой) нагрели до 50°С и рН раствора откорректировали до 4,6 добавлением триэтиламина (400 мл). Смесь заправили моно (ДМФ) дигидратом LY 163892, затем рН раствора довели до рН 4,8 добавлением триэтиламина. Раствор перемешивали 30 мин для начала кристаллизации. Для корректировки рН раствора до 6,1 добавили триэтиламин (200 мл). Раствор перемешивали еще 30 мин при 50°С для стабилизации рН. Результирующую смесь фильтровали над полипропиленом через два (чистых) фильтра Бюхнера. Каждый фильтр промывали смесью 9:1=ДМФ:вода (50°С, 1,5 л), затем ацетонитрилом (1 л). Фильтровальные лепешки вытянули сухими на фильтрах Бюхнера, затем суспендировали в этаноле (6 л) 30 мин. Шлам отфильтровали на фильтре Бюхнера 32 см (фильтрация длилась около 3 ч). Собранное твердое вещество промыли этанолом (1 л), затем на фильтр поместили резиновую перегородку и в течение ночи фильтр оставили под вакуумом. Результирующее твердое вещество обезвоживали 2 сут в воздушной сушилке при 30°С и получили 745 г, 73,7%, выхода (от граммов теоретического основания) ангидрата 7 b-[2’-(R)-2’-фенил-2’-аминоацетамидо]-3-хлор-3-(1-карба-1детиацефем)-4-карбоновой кислоты (ангидрат LY 163892). Шаг 1, процедура В, ДМФ (1 л) нагревали до 45°С и в нем суспендировали цвиттерион 7 b-амино-3-хлор-3-(1-карба-1детиацефем)-4-карбоновой кислоты (60,0 г, 0,276 моль), Ν,Ν'-бис(триметисилил) мочевину (136,9 г, 0,670 моль) отмывали в суспензии с дополнительным количеством ДМФ (140 мл). Эту суспензию нагревали до 45°С и получили золотой раствор. Раствор перемешивали при этой температуре 1 ч, затем охладили до -50°С. В течение 10 мин в раствор добавляли пиридин (43,15 мл, 0,533 моль) и 2-(R)-2-фенил-2-аминоацетилхлорид, хлоргидрат (59,80 г, 0,267 моль), причем температур у раствора поддерживали при -48°С. Для получения гомогенного раствора раствор перемешивали при температуре (-46)-(-44)°C 85 мин. Данный раствор перемешивали еще 30 мин, затем резко охладили 5 н. соляной кислотой (5,33 мл, 0,026 моль) и водой (110 мл). (Во время резкого охлаждения температура растворов не подымалась выше -30°С. Раствор нагрели до 9°С и фильтровали. Отфильтрованный раствор нагрели до 50°С и увеличили рН до 4,2 за 34 мин, используя подповерхностный насос триэтиламина. Данный раствор заправили ангидратом LY 163892 и путем добавления триэтиламина в течение 1,5 мин рН раствора увеличили до 4,33. Этот раствор перемешивали еще 30 мин и получили густой шлам. рН этого шлама увеличили до 6,2 за 24 мин добавлением триэтиламина. Для корректировки рН до 6,06 в шлам добавили 1 н. соляную кислоту и результирующий шлам перемешивали 10 мин, а затем отфильтровали. Фильтровальный осадок промыли смесью ДМФ:вода в соотношении 9:1 (500 мл), затем обезводили в течение ночи в воронке Бюхнера. Фильтровальный осадок суспендировали в ЗА этаноле (1150 мл), отфильтровали, обезводили при 45°С в течение 18 ч и получили 70,11 г ангидрата LY 163892 (слегка загрязненный этанолом). Шаг 2. Моногидрат LY 163892. Шаг 2, процедура А. Воду (отфильтрованную, очищенную) 8 л и 7 b-{2'-(R)-2'-фенил-2'-аминоацетамидо)-3-хлор-(1-карба-1детиацефем)-4-карбоновой кислоты ангидрат (1447,5 г) объединили и перемешивали 30 мин при 15°С. В результирующий шлам добавили соляную кислоту (6 н., 333 мл в 1 л воды). Шлам перемешивали 30 мин, затем для воздействия на полный раствор добавили дополнительное количество соляной кислоты (20 мл). Этот раствор перемешивали 20 мин после последнего добавления соляной кислоты. Добавили углеродную сажу Dargo(R) G60 (750 мл) и тетранатрий этилендиаминтетраацетат (32 г) и суспензию перемешивали 30 мин. Суспензию отфильтровали над вспомогательной прокладкой фильтра Hyflo(R) и затем эту фильтровальную прокладку промыли водой (750 мл). Объединенные фильтрат и промывку перемешивали и нагревали до 50°С свыше 15 мин, рН фильтрата подрегулировали до 1,65 триэтиламином, одновременно поддерживая температуру фильтрата 48-49 о/с. Результирующий раствор заправили 100 мг моногидрата LY 163892. Результирующее рН заправленной смеси откорректировали до 1,8 в течение следующих 8 мин добавлением триэтиламина. Смесь медленно перемешивали 1 ч для того, чтобы началась кристаллизация. рН этого шлама откорректровали до 4,8 добавлением триэтиламина, поддерживая одновременно температуру суспензии в пределах 50-52°С. Суспензию перемешивали 25 мин, затем охладили до 20 С в течение 1 ч. Суспензию отфильтровали над полипропиленом на 32 см фильтра Бюхнера. Фильтр покрыли прокладкой и в течение ночи фильтровальный осадок находился под вакуумом. Фильтровальную лепешку отделили от фильтра и перемешивали 1ч в воде (4 л) при 5°С. Суспензию отфильтровали, фильтр промыли отфильтрованной, очищенной водой при 5°С (5Х, 1 л) и фильтровальную лепешку покрыли на 2 ч, подвергли воздействию вакуума. Фильтровальную лепешку отделили от фильтра и поместили в сушилку с очищенным воздухом для обезвоживания в течение 48 ч при 30°С. Эта процедура дает 958,1 г моногидрата LY 163892. Шаг 2, процедура В. Ангидрат 7 b-[2-(R)-2'-фенил-2'-аминоацетамидо]-3-хлор-3-(1-карба-1-детиацефем)-4-карбоновой кислоты (206,27 г), суспендировали в воде (15°С, 1,07 л) с перемешиванием. Добавили соляную кислоту (45 мл 12 н. в 135 мл воды) и суспензию перемешивали 30 мин для воздействия на раствор (требующий дополнения более 2 мл соляной кислоты). Раствор профильтровали через стекловолоконную фильтровальную бумагу и эту фильтровальную бумагу промыли водой (50 мл). Фильтрат нагрели до 50°С. В этот фильтрат добавили триэтиламин (причем фильтрат находился при 50°С) в течение 80 мин для увеличения рН раствора до 4,8, Раствор перемешивали дополнительно 30 мин при 50°С, затем охладили до 20°С и перемешивали 45 мин. Результирующий осадок собрали фильтрацией на 24см воронке Бюхнера. Фильтровальную лепешку промыли водой (100 мл) и отделили от фильтра. Фильтровальную лепешку положили в холодную воду (5°С, 600 мл). Результирующий шлам перемешивали при 5°С 30 мин. Шлам затем отфильтровали, фильтровальную лепешку промыли холодной (5°С) водой (2Х, 100 мл) и обезвоживали в вакууме на воронке всю ночь. Эту фильтровальную лепешку подвергли воздушной сушке в сушилке с очищенным воздухом при 30°С в течение 24 ч и получили 131,44 г, вы ход 74%, моногидрата LY 163892. Шаг 2, процедура С. Воду (9 л) и соляную кислоту (410 мл 12 н. в 1 л воды) объединили. Добавили ангидрат LY (163892 и суспензию перемешивали 15 мин. Добавили дополнительное количество соляной кислоты (10 мл) и раствор перемешивали 1 ч при 16°С для воздействия на раствор. Этот раствор профильтровали через стекловолоконную подушку на 24 см воронке с чистым плоским верхом, воронку промыли водой (500 мл), затем фильтрат перенесли в чистую колбу, промытую дважды отфильтрованной водой. Фильтрат нагревали до 50°С, 1,25 ч. В нагретый фильтрат добавили триэтиламин в течение 10 мин для увеличения рН этого раствора до 1,55. Внесли затравку моногидрата LY 163892 в этот раствор и рН раствора довели до 1,85 в течение 45 мин добавлением триэтиламина. Результирующий шлам перемешивали 40 мин при 50°С, затем рН довели до 4,8 добавлением триэтиламина в течение 45 мин. Результирующую суспензию перемешивали при 50°С 25 мин, затем охлаждали до 22°С свыше 1 ч. Суспензию отфильтровали на чистых 32 см воронках Бюхнера и чистой 24 см воронке Бюхнера. Фильтры промыли водой (комнатная температура ; общее количество 1л). Фильтровальную лепешку на обоих фильтрах обезводили в вакууме за 15 мин, отделили от обоих фильтров и объединили с водой (5,0 л). Результирующую суспензию перемешивали при 5°С 30 мин, затем отфильтровали над полипропиленом на 32 см воронке Бюхнера. Воронку покрыли, и всю ночь фильтровальная лепешка оставалась под вакуумом. Далее фильтровальную лепешку промыли холодной водой (5°С) (2Х, 1 л), обезвоживали в вакууме (1,5 ч), затем отделили от фильтра, обезводили в сушилке с очищенным воздухом при 25-30°С 2 сут и получили 1088,8 моногидрата LY 163892. ЯМР (300 МГ, D2O-DCI) d: 1,33 (м), 1,62 (м), 2,60 (м), 3,95 (м), 3,95 (кв), 5,03 (с), 5,25 (с), 5,45 (д), 7,57(с); ИК (КВr) (область b-лактама) 1790, 1750, 1680, 1600. Пример 2. Моногидрат LY 163892 из соответствующей моно{диметилформамид)дигидратной формы. Воду (9,75 л) отфильтровали в колбу, затем добавили соляную кислоту (275 мл, 12 мол. вес, 1 эквивалент) и раствор перемешивали при 20°С 10 мин. Добавили 7 b-{2'-(R)-2'-фенил-2'-аминоацетамидо)-3хлор-3-(1-карба-1-детиацефем)-4-карбоновую кислоту, моно(диметилформамид)дигидрат (1465 г) и результирующую суспензию перемешивали 15 мин. В суспензию добавили дополнительное количество соляной кислоты (27,5 мл, 0,1 эквивалент, 12 молярная) и для воздействия на раствор суспензию перемешивали 20 мин. Добавили углеродную сажу Darco(R) G60 (750 мл, примерно 250 г) в данный раствор и· результирующую суспензию перемешивали при 24°С 30 мин. Суспензию фильтровали на 18,5 см воронке Бюхнера, содержащей бумагу из стекловолокна и фильтр Hyflo(R) . Отфильтрованный раствор пропустили еще раз сверху ускорителя фильтрования Hyflo(R), когда он был добавлен в колбу и Hyflo(R) промыли водой (600 мл). Раствор снова фильтровали на воронке Бюхнера (11 см), обложенной бумагой из стекловолокна. Отфильтрованный раствор пропустили через ускоритель фильтрования Hyflo(R) и затем нагревали до 47°С в течение 55 мин, рН этого раствора медленно увеличили до 1,55, добавляя по каплям триэтиламин в течение 35 мин. В этот раствор внесли затравку из 100 мг моногидрата LY 163892. рН затравленного раствора повысили до 1,8 медленным добавлением триэтиламина, затем раствор медленно перемешивали 1,25 часа. Снова рН этого раствора медленно подняли до 4,8 с перемешиванием, одновременно поддерживая температуру около 50°С. Результирующий шлам перемешивали еще 15 мин, затем охладили до 20°С. Данный шлам отфильтровали на двух 32 см воронках Бюхнера, содержащих полипропиленовые прокладки за 30 мин. Фильтр в каждой из воронок Бюхнера промыли отфильтрованной, очищенной водой (500 мл), сначала сняв вакуум с воронок, позволив промывке пройти выдержку в течение 10 мин, затем вытянув через промывку путем повторного приложения вакуума (были выполнены две промывки на каждом фильтре), Фильтры зарыли и в течение 12 ч выдержали в вакууме. Обезвоженные лепешки поместили, а сушилку с очищенным воздухом обезводили при 30°С за 48 ч и получили 894,5 г, выход 74,3%, кристаллического моногидрата LY163892. Пример 3. Моногидрат LY 163892 из соответствующего тригидрата. Исходное вещество тригидрата можно получить, например, из маточных растворов и промывки (1,5 л), которая дала моногидрат в шаге 2, процедура В, охладив их до температуры холодильника и объединяя охлажденный раствор с ацетонитрилом (6 л). Результирующий раствор охладили до 0°С за 1 ч. Результирующую суспензию отфильтровали над бумагой из стекловолокна и фильтровальную лепешку промыли дополнительным количеством ацетонитрила (500 мл), Веществом на фильтровальных лепешках LY 163892, который можно использовать без дополнительной очистки). Воду (1,62 л) и соляную кислоту (12 молярную, 43,0 мл) объединили и перемешивали при 20°С. В раствор добавили 7β-[2'-(R)-2'-фенил-2’-аминоацетамидо}-3-хлор-3-(1-карба-1-детиацефем)-4-карбоновой кислоты тригидрат (200,0 г) и результирующий раствор перемешивали 30 мин. Добавили дополнительное количество соляной кислоты (10 мл) и суспензию перемешивали 20 мин для воздействия на раствор. В этот раствор добавили древесный уголь (8,0 г) и результирующую суспензию перемешивали 30 мин. Суспензию профильтровали через прокладку ускорителя фильтрования Hyflo(R) на бумаге из стекловолокна (фильтр затем промыли 100 мл воды). Фильтрат нагревали до 45°С 25 мин. В этот фильтрат медленно добавили триэтиламин для увеличения рН раствора до 1,8 (во время добавления температур у фильтрата поддерживали в диапазоне 45-50°С), В раствор внесли затравку из 100 мг моногидрата LY 163892, что привело к суспензии. Суспензию перемешивали 1 ч при 50°С. Добавлением триэтиламина медленно увеличивали рН суспензии до 4,8. Данную суспензию перемешивали еще 25 мин при 50°С, затем охладили до 25°С и перемешивали 1 ч. Суспензию фильтровали на 24 см воронке Бюхнера, снабженной полипропиленовой прокладкой. Фильтровальную лепешку промыли водой (2Х, 250 мл), затем воронку закрыли и в течение ночи фильтровальная лепешка находилась под вакуумом. Эту фильтровальную лепешку поместили в сушилку с чистым воздухом при 30°С на 24 ч и получили 119,90 г, выход 65,9 %, кристаллического моногидрата LY 163892.