Сполука n-феніл-3-(уридин-2′-тіо-4′-гідроксі-6′-аміно)-сукцинімід, яка має потенційну фізіологічну активність

Реферат: Сполука N-феніл-3-(уридин-2'-тіо-4'-гідроксі-6'-аміно)-сукцинімід має потенційну фізіологічну активність. UA 77071 U (12) UA 77071 U UA 77071 U 5 10 15 20 25 Корисна модель належить до медицини, а саме до нейрофармакології. Сполука N-феніл-3-(уридин-2'-тіо-4'-гідроксі-6'-аміно)-сукцинімід (далі сполука), належить до середньотоксичних та протисудомної активності не проявляє, але потенціює судомні ефекти у лабораторних тварин, які виникають внаслідок дії коразолу. Велика кількість похідних малеїнімідів на даний момент є відомими лікарськими засобами, що активно застосовують в медицині завдяки їх високій фізіологічній активності [1, 2, 3]. Етосуксимід слугує препаратом першого ряду при малих та моноклонічних приступах епілепсії. Має захисну дію при міоклонічних нападах генералізованої епілепсії, у тому числі і при вроджених формах, якщо вони не пов'язані зі структурними аномаліями мозку. При інших формах епілепсії препарат не ефективний. Окрім цього, препарат має іще й анальгізуючу дію, при невралгії трійникового нерва, але за ефективністю він поступається карбамазепіну. Для усіх препаратів цієї групи характерні такі побічні прояви: порушення функції ШКТ (біль, розлади травлення), ЦНС (у вигляді дискінезії), алергічні реакції з еозинофілією та іншими порушеннями крові, а також червона вовчанка. Препарати цієї групи пригнічують моторні центри кори великого мозку і підвищують судомний поріг. Впливу на концентрацію ГАМК в мозку вони в терапевтичних дозах не мають [3]. Іміди бурштинової кислоти (2,5-піролідиндіони) здатні відновлювати обмінні процеси в центрах кори головного мозку і особливо в підкоркових ядрах, нормалізувати їх функції. Тому ці препарати часто використовують з вальпроатом натрію, для підвищення ефективності останнього. Необхідно зазначити, що сумісне використання цих двох препаратів призводить до збільшення рівня сукцимідів у крові. Останнім часом окрім аптиконвульсивної дії у імідів ненасичених карбонових кислот було виявлено психотропну активність (слабкий стимулюючий ефект), -заміщені амінокротонові ефіри характеризуються слабким ефектом типу антидепресантів. Для сполук загального вигляду: H3C3OOC O O H3C R1 NH N R O 30 35 виявили стійкий антидепресантний ефект [4]. Описано [5], що N-алкілмалеїніміди можуть виконувати роль інгібіторів нітрифікації амонійних сполук із сечі, а N-етилмалеїніміди мають потенційну здатність контролювати процес розвитку зубного карієсу [6]. N(арилалкіл)малеїніміди були отримані в реакції малеїнового ангідриду і N(арилалкіл)-амінів. Була досліджена їх антимікробна активність. N(арилалкіл)-малеїніміди проявляли антибактеріальну активність відносно до грампозитивних бактерій таких як: Bacillus subtilis і Staphylococcus aureus. Майже всі виявляли антибактеріальну активність до грамнегативних бактерій таких як: Escherichia coli, але були неактивні до Pseudomonas acriginosa. Всі N-(арилалкіл)-малеїніміди проявляли активність до дріжджових і міцелійних грибів [7]. Антиалеріїчна дія та імунотерапевтична активність описана для похідних малеїнiмідів - біс(індоліл)малеїнімідів [8, 9]: 40 R4 N O O R5 R3 R6 N R2 R1 1 . UA 77071 U Протимікробна дія знайдена у N-(діалкілфеніл)-малеїнімідів та N-(apил/aлкiл)-мaлeїнiмiдiв [7, 10]. Авторами роботи [11] описана фізіологічна дія похідних малеїнiмідів - 1,3-діоксо-4фенілпіроло-(3,4-е)карбазолів загальної формули: 5 H N O O R N H 10 як кардіоваскулярних агентів. Крім того, деякі з них потенціюють інгібіторів протеїнкінази. В роботах [12, 13] представлено нові похідні малеїнімідів, які мають противиразкову та антиішемічну активність: O O N [SOD] W COOH S N O COOH 2 15 20 25 30 35 40 W O . Раніше нами були отримані інші нові гетероциклічні похідні малеїнімідів з потенційними фізіологічними властивостями шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку [14, 15]. Структурні аналоги вищевказаного продукту реакції між N-фенілмалеїнімідом та 2-тіо-4гідрокси-6-амінотіоурацилом з потенційними фізіологічними властивостями на сьогодні не відомі (опис відсутній). В основу корисної моделі поставлено задачу провести дослідження токсичності сполуки Nфеніл-3-(уридин-2'-тіо-4'-гiдроксі-6'-аміно)-сукцинімід (далі сполука) під час вивчення її протисудомної активності після підшкірного введення до організму лабораторних тварин коразолу. Сполука, яка має потенційну фізіологічну активність, отримана шляхом взаємодії Nфенілмалеїніміду та 2-тіо-4-гідроксі-6-амінотіоурацилу у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі розчинників (вода - ізопропіловий спирт, 1:1,5) при постійному нагріванні та перемішуванні реакційної суміші 9 год. для забезпечення отримання сполуки, яка має потенційну фізіологічну активність. Експерименти щодо вивчення токсичності сполуки під час вивчення її протисудомної активності проведені на білих нелінійних мишах з масою тіла 222 г. Кількість лабораторних тварин - 6. Сполука, розчинена у фізіологічному розчині, вводилася одноразово, підшкірно. Сполука у вигляді фізіологічного розчину вводилася за 30 хв. до введення коразолу. Критерієм оцінки токсичності вважався відсоток загибелі лабораторних тварин, критерієм протисудомної активності - відсоток гальмування судомних ефектів у лабораторних тварин після введення коразолу. Вивчення параметрів токсичності проводилось у дослідах на білих нелінійних мишах. Результати досліду обраховувались у альтернативній формі на 14 добу після введення. Статистична обробка проведена по В.Б. Прозоровскому та ін. [16]. Експерименти показали, що сполука належить до середньотоксичних сполук, ЛД50 її становить 708 (590-840) мг/кг (табл. 1). У 83-100 % лабораторних тварин розвивалися судомні ефекти після введення фізіологічного розчину досліджуваної сполука, а потім через 30 хв. - коразолу, що свідчить про відсутність у неї протисудомної активності. При введенні фізіологічного розчину досліджуваної сполуки до організму лабораторних тварин зареєстровано відсоток загибелі тварин - 17 %. 2 UA 77071 U 5 Таким чином, можна зробити висновок, що сполука належить до середньотоксичних та не проявляє протисудомну активність, а навпаки, потенціює судомну дію коразолу. Однак, сполука може бути перспективною як потенційно фізіологічно активна для подальшого вивчення її можливих фізіологічних властивостей. Таблиця 1 - Параметри токсичності та фізіологічної активності сполуки N-феніл-3-(уридин-2'тіо-4'-гідроксі-6'-аміно)-сукцинімід, загальної формули: OH O N N HS Назва сполуки Шлях введення N-феніл-3-(уридин-2'-тіо4'-гідроксі-6'-аміно)сукцинімід H N N R O , де R=Ph Кількість лабораторних ЛД50 (миші, тварин (білі нелінійні мг/кг) миші) підшкірно 6 Протисудомна активність Відсутня. 708 (590-840) Потенціює судомні ефекти. 10 15 20 25 30 35 40 45 Вивчення токсичності під час дослідження протисудомної активності сполуки N-феніл-3(уридин-2'-тіо-4'-гідроксі-6'-аміно)-сукцинімід проводилося у відділі нейрофармакології Інституту фармакології та токсикології НАМН України. Джерела інформації: 1. Фармакотерапия эпилепсии у детей и клиническая фармакология противоэпилептических средств. – Л:.-1988.-20 с. 2. Эди М.Ж. Противосудорожная терапия/ М.Ж. Эди, Д.Х. Тайрер. -М.: Медицина, 1983. - С. 143163. 3. Машковський М.Д. Лекарственные средства/ М.Д. Машковський. -М.: Новая волна, 2006.-1200 с. 4. Лулукян К.К. О влиянии N-заместителей в малеимидах на направление реакции с енаминами / К.К. Лулукян, Р.Т. Григорян, С.Г. Агбалян/ Арм. хим. журн. 1982. - Т. 35, № 12. - С. 780-785. 5. Shimizu Toshio. Five-membered ring heterocyclic compounds/ Toshio Shimizu // Chem. Abstr.2008. - Vol. 104. - P. 448. 6. Watanabe S. Antimicrobial activity of some N-(arylalkyl)-maleimides/ S. Watanabe, Y. Igarashi, K. Yagami// Chem. Abstr.-1992. - Vol. 116. - P. 190904g. 7. Watanabe S. Biological activities of N-(alkylphenyl)-maleimides/ S. Watanabe, Y. Igarashi, K. Yagami et al. // Chem. Abstr.-1992. - Vol. 116. - P. 190904g. 8. Schultz M. Preparation of 4-(3-indolyl)maleimides as antiallergics and immunotherapeutic agents/ M. Schultz, C. Tsaklakidis, R. Haag et al. // Chem. Abstr.-1991. - Vol. 115. - P. 848. 9. Tsaklakidis С Preparation of bis(indolyl)maleimides and analogs as antiallergics and for use in immune diseases / С Tsaklakidis, M. Schultz, R. Haag et al // Chem. Abstr.-1991. - Vol. 115. - P. 931. 10. Wolfbeis О. Heterocyclicles reagents/ О. Wolfbeis, S. Liebigs// Ann. Chem.-1982. - Vol. 25, N1. P. 182-189. 11. Kleinschorth J. Preparation of 1,3-dioxo-4-phenylpyrrolo[3,4-c]carbozoles and analogs as cardiovascular agents / J. Kleinschorth, J. Hartenstein et al.// Chem. Abstr.-1990. - Vol. 113. - P. 191154n. 12. Massayasu I. Preparation of N-carboxyalkylsuccinimide derivatives of superoxide dismutase for pharmaceutical use/ 1. Massayasu, J. Ebashi, T. Tkigawo// Chem. Abstr.-1993. - Vol. 118. - P. 55129. 13. Ebata I. Preparation of maleimide long-chain carboxylic acids/ I. Ebata, T. Takigawa etal // Chem. Abstr.-1993. - Vol. 118. - P. 254741. 14. Ошовский Г.В., Толмачев Ф.Ф., Меркулов А.С., Пинчук A.M. Тиадиазолилфосфины с азотсодержащими заместителями // ХГС - 1997. - № 10, С. 1422-1424. 15. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIII-ої Укр.конф.з орг.хімії. 1998. Дніпропетровськ. - С. 369. 3 UA 77071 U 16. Прозоровский В.Б. Экспресс метод определения средней эффективности дозы и ее ошибки/ В.Б. Прозоровский, В.П. Прозоровский, В.М. Демченко// Фармакол. и токсикол.-1978. - Т. 41, № 4. - С. 407-509. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 Сполука N-феніл-3-(уридин-2'-тіо-4'-гідроксі-6'-аміно)-сукцинімід, яка має потенційну фізіологічну активність загальної формули: OH O N N HS 10 N N H O R , де R=Ph. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4