Сполука n-бензил-3-[5′-(2”-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукцинімід, яка має потенційну фізіологічну активність

Реферат: Сполука N-бензил-3-[5'-(2"-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукцинімід фізіологічну активність. має потенційну UA 76761 U (54) СПОЛУКА N-БЕНЗИЛ-3-[5'-(2''-АМІНОТІАДІАЗОЛІЛ)ДИФЕНІЛФОСФІНО]-СУКЦИНІМІД, ЯКА МАЄ ПОТЕНЦІЙНУ ФІЗІОЛОГІЧНУ АКТИВНІСТЬ UA 76761 U UA 76761 U 5 10 Корисна модель належить до медицини, а саме до нейрофармакології. Сполука N-бензил-3-[5'-(2"-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукцинімід (далі, сполука), належить до середньотоксичних та протисудомної активності не проявляє, але потенціює судомні ефекти у лабораторних тварин, які виникають в наслідок дії коразолу. Велика кількість похідних малеїнімідів на даний момент є відомими лікарськими засобами, що активно застосовуються в медицині завдяки їх високій фізіологічній активності [1, 2, 3]. Іміди бурштинової кислоти (2,5-піролідиндіони) здатні відновлювати: обмінні процеси в центрах кори головного мозку і особливо в підкоркових ядрах, нормалізувати їх функції. Тому ці препарати часто використовують з вальпроатом натрію, для підвищення ефективності останнього. Необхідно зазначити, що сумісне використання цих двох препаратів призводить до збільшення рівня сукцимідів у крові. Останнім часом окрім антиконвульсивної дії у імідів ненасичених карбонових кислот було виявлено психотропну активність (слабкий стимулюючий ефект), азаміщені амінокротонові ефіри характеризуються слабким ефектом типу антидепресантів. Для сполук загального вигляду: H3C3OOC O O H3C R1 NH N R 15 20 25 O виявили стійкий антидепресантний ефект [4]. Описано [5], що N-алкілмалеїніміди можуть виконувати роль інгібіторів нітрифікації амонійних сполук із сечі, а N-етилмалеїніміди мають потенційну здатність контролювати процес розвитку зубного карієсу [6]. N(арил\алкіл)-малеїніміди були отримані в реакції малеїнового ангідриду і N(арилалкіл)амiнів. Була досліджена їх антимікробна активність. N(арил\алкіл)-малеїнімiди проявляли антибактеріальну активність по відношенню до грампозитивних бактерій таких як: Bacillus subtilis і Staphylococcus aureus. Майже всі виявляли антибактеріальну активність до грамнегативних бактерій таких як: Escherichia coli, але були неактивні до Pseudomonas acriginosa. Всі N-(арил\алкіл)-малеїніміди проявляли активність до дріжжевих і міцелійних грибів [7]. В роботах [8, 9] представлено нові похідні малеїнімідів, які мають противиразкову та антиішемічну активність: O O N [SOD] W COOH S N O COOH 2 30 35 40 W O Інтерес до цього класу сполук, як до потенційного джерела проти епілептичних препаратів, виник після експериментальних досліджень проведених науковцями у 1936 році [10]. Авторами роботи [11] шляхом С-фосфорилювання N, N-діалкіл-N'-гетарил-формамідинів отримано нову сполуку 5-(2-амінотіадіазоліл)дифенілфосфін, яка аналогічно може реагувати з малеїнімідами шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку. Раніше нами були отримані інші нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку [12, 13]. Структурні аналоги продукту реакції між N-бензилмалеїнімідом та 5-(2-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіном з потенційними фізіологічними властивостями на сьогодні не відомі (літературний опис відсутній). В основу корисної моделі поставлено задачу дослідити токсичність сполуки N-бензил-3-[5'(2"-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукцинімід (далі сполука) під час вивчення її протисудомної активності після підшкірного введення до організму лабораторних тварин коразолу. Сполука, яка має потенційну фізіологічну активність, отримана шляхом взаємодії 5-(2амінотіадіазоліл)дифенілфосфіну з N-бензилмалеїнімідом у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі безводних розчинників (бензен-піридин) при постійному нагріванні та перемішуванні реакційної суміші 4 год. з метою забезпечення отримання N 1 UA 76761 U 5 10 15 20 бензил-3-[5'-(2"-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукциніміду з потенційними фізіологічними властивостями. Експерименти щодо вивчення токсичності сполуки під час вивчення її протисудомної активності проведені на білих нелінійних мишах з масою тіла 222 г. Кількість лабораторних тварин - 6. Сполука, розчинена у фізіологічному розчині, вводилася одноразово, підшкірно, за 30 хв. до введення коразолу. Критерієм оцінки токсичності вважався відсоток загибелі лабораторних тварин, критерієм протисудомної активності - відсоток гальмування судомних ефектів у лабораторних тварин після введення коразолу. Вивчення параметрів токсичності проводилось у дослідах на білих нелінійних мишах. Результати досліду обраховувались у альтернативній формі на 14 добу після введення. Статистична обробка проведена по В.Б. Прозоровському та ін. [14]. Експерименти показали, що сполука належить до середньотоксичних сполук, ЛД 50 її становить 650 (560-750) мг/кг (див. таблицю). У 100 % лабораторних тварин розвивалися судомні ефекти після введення фізіологічного розчину досліджуваної сполука, а потім через 30 хв. - коразолу, що свідчить про відсутність у неї протисудомної активності. Під час досліджень у лабораторних тварин спостерігалися сильні судоми, кровотеча з рота. При введенні фізіологічного розчину досліджуваної сполуки до організму лабораторних тварин зареєстровано відсоток загибелі тварин - 100 %. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука належить до середньотоксичних та не проявляє протисудомну активність, а потенціює судомну дію коразолу паралельно викликаючи кровотечі. Однак, сполука може бути перспективною як потенційно фізіологічно активна для подальшого вивчення її можливих фізіологічних властивостей. У таблиці наведено параметри токсичності та фізіологічної активності сполуки N-бензил-3[5'-(2"-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукцинімід, загальної формули: 25 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Сполука N-бензил-3-[5'-(2"-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукцинімід, яка має потенційну фізіологічну активність, загальної формули: H S Ph2P N N N O O N CH2 Ph H S Ph2P N N N O N O CH2 Ph Таблиця Назва сполуки N-бензил~3-[5'-(2"амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]сукцинімід Шлях введення Кількість ЛД50 (миші, лабораторних тварин мг/кг) (білі нелінійні миші) підшкірно 6 Протисудомна активність Відсутня. Потенціює 650 (560-750) судомні ефекти, кровотечі. Сполука належить до середньотоксичних (ЛД50 650 (560-750) мг/кг) та не проявляє протисудомну активність, а потенціює судомну дію коразолу паралельно викликаючи кровотечі. 2 UA 76761 U Однак, сполука може бути перспективною як потенційно фізіологічно активна з метою подальшого вивчення її можливих фізіологічних властивостей. Задачею корисної моделі є дослідження токсичності сполуки N-бензил-3-[5'-(2"аміногіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукцинімід під час вивчення її протисудомної активності після підшкірного введення до організму лабораторних тварин коразолу. Вивчення токсичності під час дослідження протисудомної активності сполуки N-бензил-3-|5’-(2"амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукцинімід проводилося у відділі нейрофармакології Інституту фармакології та токсикології НАМН України. Джерела інформації: 1. Фармакотерапия эпилепсии у детей и клиническая фармакология противоэпилептических средств. -Л.-1988.-20 с. 2. Эди М.Ж. Противосудорожная терапия/ М.Ж. Эди, Д.Х. Тайрер. -М.: Медицина, 1983, - С. 143163. 3. Машковський М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковський. -М: Новая волна, 2006.-1200 с. 4. Лулукян К.К. О влиянии N-заместитєлей в малеимидах на направление реакции с енаминами/ К.К. Лулукян, Р.Т. Григорян, С.Г. Агбалян/ Арм. хим. журн.-1982. - Т. 35, № 12. - С. 780-785. 5. Shimizu Toshio. Five-membered ring heterocyclic compounds/ Toshio Shimizu// Chem. Abstr.2008. - Vol. 104. - P. 448. 6. Watanabe S. Antimicrobial activity of some N-(arylalkyl)-maleimides/ S. Watanabe, Y. Igarashi, K. Yagami// Chem. Abstr.-1992. - Vol. 116. - P. 190904g. 7. Watanabe S. Biological activities of N-(alkylphenyl)-maleimides/ S. Watanabe, Y.; Igarashi, K. Yagami et al.// Chem. Abstr.-1992. - Vol. 116. - P. 190904g. 8. Schultz M. Preparation of 4-(3-indolyl)maleimides as antiallergics and immunotherapeutic agents/ M. Schultz, С Tsaklakidis, R. Haag et al.// Chem. Abstr.-1991. - Vol. 115. - P. 848. 9. Tsaklakidis С Preparation of bis(indolyl)maleimides and analogs as antiallergics and for use in immune diseases/ С Tsaklakidis, M. Schultz, R. Haag et al.// Chem. Abstr.-1991. - Vol. 115.-P. 931. 10. Wolfbeis О. Heterocyclicles reagents/ О. Wolfbeis, S. Liebigs// Ann. Chem.-1982. - Vol. 25, N1. P. 182-189. 11. Kleinschorth J. Preparation of 1,3-dioxo-4-phenylpyrrolo[3,4-c]carbozoles and analogs as cardiovascular agents/ J. Kleinschorth, J. Hartenstein et al.// Chem. Abstr.-1990. - Vol. 113. - P. 191154n. 12. Massayasu I. Preparation of N-carboxyalkylsuccinimide derivatives of superoxide dismutase for pharmaceutical use/ I. Massayasu, J. Ebashi, T. Tkigawo// Chem. Abstr. i.-1993. - Vol. 118. - P. 55129. 13. Ebata I. Preparation of maleimide long-chain carboxylic acids/ I. Ebata, T. Takigawa et al.// Chem. Abstr.-1993. - Vol. 118. - P. 254741c. 14. Ошовский Г.В., Толмачев Ф.Ф., Меркулов A.C., Пинчук A.M. Тиадиазолилфосфины с азотсодержащими заместителями.// ХГС - 1997, - № 10, С.1422-1424. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3