Гідрохлорид 2-(1-аміноетил)біцикло[2.2.1]гептану (дейтифорин), який виявляє анальгетичну, транквілізуючу та протисудомну дію

Реферат: Гідрохлорид 2-(1-аміноетил)біцикло[2.2.1]гептану, анальгетичну, транквілізуючу та протисудомну дію. H3 C NH2 . HCl . формули C9H18ClN, який виявляє UA 77666 U (12) UA 77666 U UA 77666 U 5 10 15 20 25 30 Корисна модель належить до хімічної сполуки гідрохлориду 2-(1аміноетил)біцикло[2.2.1]гептану (І, дейтифорин). Заявлювана сполука (І) виявляє анальгетичну, транквілізуючу та протисудомну дію, що передбачає можливість застосування її в медичній та ветеринарній практиці як лікарського препарату. Гідрохлорид 2-(1-аміноетил)біцикло[2.2.1]гептану (І) є широко відомим противірусним засобом [1-5] і у вигляді стереоізомерів (Іа, б) має назву "Дейтифорин". Одним з перших Корменді в 1969 р. запропонував індивідуальний ендо-ізомер (Іа) як лікарський засіб [4]. Проведене дослідження широкого ряду солей аміну (І) показало, що вони мають антигерпетичну, протигрипозну, імуностимулюючу, інтерфероногенну дію, інгібують тимідинкіназу та ДНК-полімеразу [2, 5, 6]. Незважаючи на те, що похідні дейтифорину виявляють нейротропну (анальгетичну, протисудомну, транквілізуючу, протизапальну, антигіпоксичну) дію [7-9] відомості про види нейротропної дії гідрохлориду (І) в літературі відсутні. Задачею даної корисної моделі є створення речовини, що мають комплекс властивостей, спричиняючих позитивний ефект у випадках важких больових синдромів, що поєднуються з судомними проявами, а саме анальгетичною дією, транквілізуючим ефектом разом із значною антиконвульсантною активністю. Ця задача вирішується синтезом сполуки (І), що належить до групи каркасних амінів ряду норборнану. Заявлювана речовина характеризується високим рівнем болезаспокійливої дії, що перевищує активність близького по хімічній будові прототипу. Позитивною рисою дейтифорину є наявність значного протисудомного ефекту, що є перевагою при співставленні з групою наркотичних анальгетиків, викликаючих підвищену судомну активність. Поряд з анальгетичною та антиконвульсантною дією заявлювана речовина відрізняється високим гіпноседативним ефектом, що має позитивний вплив при лікуванні захворювань, що супроводжуються підвищеною збудливістю нервової системи. Ефект гідрохлориду (І) порівнювали з результатами, отриманими для N-(nтолілсульфонілкарбамоїл)-2-(1'-аміноетил)біцикло[2.2.1]гептану (II) - прототип [10], хімічна структура якого близька до заявлюваної речовини (І). Недоліком прототипу є не досить великий анальгезуючий ефект, що не буде достатнім для антиноцицептивної дії при значних больових відчуттях. Як аналог було вибрано широко відомий класичний анальгетик помірної болезаспокійливої дії - метамізол (анальгін) у загальноприйнятому дозуванні 100 мг/кг. Дія останнього вивчалася в аспекті болезаспокійливого ефекту. NH2 . HCl H CH3 H3 C NH2 . HCl NH2 . HCl H3C Iб Ia I H NHС(О)NHSO2 CH3 H3 C II 35 Дейтифорин (І) отримують дієновим синтезом промислово доступного циклопентадієну з метил вінілкетоном, оксиміліруванням отриманого 5-ацетилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ену та подальшим відновленням оксиму скелетним нікелем Ренею, про що докладно описано в ряді робіт [2, 4, 11]. 40 1 UA 77666 U 10 oC 87 % + 50 oC, 89 % O 5 10 15 20 H2, Ni 1) NH2OH . HCl 2) 40 % NaOH H3C O 80-100 oC OH N H3C 10-20 атм 52 % H3C NH2 . HCl I Відома спеціальна робота з дослідження діастереоізомерії 2-(1аміноетил)біцикло[2.2.1]гептану та його гідрохлориду (І) методами двовимірної спектроскопії 1 13 ЯМР Н та С [5]. Вивчення структури та конформаційного складу обох стереоізомерів (Іа, б) методом молекулярної механіки проведено в [3]. Біологічна активність речовини, що заявляється, вивчалася на білих мишах різного полу вагою 20-30 г. Перша серія була присвячена визначенню гострої токсичності за методом Litchfield, Wilcoxon (1949 p.) у модифікації В.Б. Прозоровського (1962) [12]. Речовину, що заявляється (І) вводили внутрішньоочеревинно у вигляді суспензії з додаванням солюбілізатора ТВІН-40. Досліджували чотири зростаючі дози препарату. Миші знаходилися під наглядом протягом двох тижнів. ЛД50 (середньосмертельна доза) виявилася рівною 230±46,2 мг/кг. Таким чином досліджувану сполуку слід віднести до IV класу небезпеки, помірно токсичних речовин [13]. Спектр біологічної дії речовини (І) почали визначати з досліджень болезаспокійливої дії. Для цього за 30 хвилин до досліду мишам внутрішньоочеревинно вводили 1/10 ЛД50, тобто 23 мг/кг маси з додаванням ТВІН-40. Анальгетичний ефект визначали по порогу болі, який викликали термічним подразненням за методом гарячої пластини - метод "hot plate" при температурі 55 °C [13]. Фіксували латентний період захисної реакції - вилизування тваринами задніх кінцівок. Спостереження показали, що через 30 хвилин після введення речовини (І) величина порогу болю підвищилася на 149,8 %, через годину відмічалося подальше збільшення антиноцицептивної дії до 191,0 %. Тільки через 90 хвилин після введення досліджуваної речовини почалося зниження порогу болю до 70,5 %, що також становило вірогідні дані (табл. 1). Таблиця 1 Вплив дейтифорину на поріг больового (термічного) подразнення білих мишей Серія Кількість дослідів Заявляєма речовина (І) 6 Прототип (И) 6 Анальгін (аналог) 6 Латентний період больової реакції (с) Час після введення (хвилини) Вихідний Показники фон 30 60 90 М±m 29,6±0,8 34,5±1,0 20,2±1,0 11,85±0,6 % змін +149,8* +191,0* +70,5* M±m 23,91±1,5 33,73±1,9 34,68±2,1 15,32±0,57 % змін +56,1* +120,2 +126,4* M±m 20,2±1,8 15,3±0,65 8,9±0,9 % змін +127,0* +71,9* Примітки: знак * - відповідає вірогідній відмінності Р