N-(біцикло[2.2.1]гепт-5-ен-ендо-2-їлметил)-3-гідрокси-1,1-діоксотіоланіл-4-сульфоніламід, який виявляє анальгетичну та транквілізуючу дію

Реферат: N-(біцикло[2.2.1]гепт-5-ен-ендо-2-їлметил)-3-гідрокси-1,1-діоксотіоланіл-4-сульфоніламід, формули C12H19NO5S2, який виявляє анальгетичну та транквілізуючу дію з загальною формулою: . UA 74602 U (12) UA 74602 U UA 74602 U 5 10 15 20 25 Корисна модель належить до нової хімічної сполуки - N-(біцикло[2.2.1]гепт-5-ен-ендо-2ілметил)-3-гідрокси-1,1-діоксотіоланіл-4-сульфоніламіду. Сполука (І), що заявляється, виявляє анальгетичну та транквілізуючу дію, що передбачає можливість застосування її в медичній практиці як лікарського препарату. Шляхи пошуку ефективних засобів боротьби з болем залишаються важливим напрямком сучасної медицини [1]. Біль, що є сигналом загрози, при тривалому впливі перетворюється в небезпечний патологічний фактор. Анальгетики є активними захисними засобами від больового стресу, але сучасним болезаспокійливим препаратам притаманні численні побічні ефекти. Літературні дані свідчать про залежність дії деяких анальгетиків від стану центральної нервової системи, або підвищення судомної готовності головного мозку. Тому одержання лікарського засобу, що володіє не лише знеболюючою активністю, але й здатністю виявляти значну заспокійливу та протисудомну дію, є особливо цінним [2]. Ефект сполуки (І) порівнювали з результатами, отриманими для N-(n-толуолсульфоніл)-N’2-6-ендо (3,5-діоксо-4-азатрицикло[5.2.1.0 ]дец-8-ен-4-іл)карбамідом (II) - прототип [3]. Як аналог було вибрано широко відомий класичний анальгетик помірної болезаспокійливої дії - метамізол (анальгін) у загальноприйнятому дозуванні 100 мг/кг. Дія останнього вивчалася в аспекті болезаспокійливого ефекту. I II Задачею корисної моделі є розробка нового біологічно активного засобу, що має анальгетичну активність, яка поєднується з транквілізуючою та протисудомною дією. Ця задача вирішується синтезом не описаної в літературі сполуки - N-(біцикло [2.2.1] гепт-5ен-ендо-2-ілметил)-3 -гідрокси-1,1-діоксотіоланіл-4-сульфоніламіду (C12H19NO5S2) (І). Для синтезу сполуки (І), що заявляється, запропоновано тристадійний спосіб, що полягає у взаємодії промислово доступного 3,4-епоксисульфолану (III) [4] з тіосечовиною у кислому середовищі (стадія 1) [5]. Отриману ізотіуронієву сіль (IV) окислюють газоподібним хлором до утворення 3-гідрокси-1,1-діоксотіоланіл-4-сульфонілхлориду (V) (стадія 2) [6], далі проводять аміноліз отриманого сульфохлориду (V) ендо-амінометилнорборненом (VI) [7] (стадія 3). Приклад: III IV V I 30 35 40 Стадія 1 Суміш 3.80 г (0.05 моль) тіосечовини, 25 мл води та 2.50 г (1.36 мл, 0.025 моль) 98 % 3 сірчаної кислоти (р 1.837 г/см ) перемішували при 70 °C до повного розчинення тіосечовини. Додавали 6.70 г (0.05 моль) 3,4-епоксисульфолану (III) і перемішували суміш при вказаній температурі 2 години. Після охолодження реакційної маси до 5 °C утворюється білий осад біс1,1-діоксо-З-гідрокситіоланіл-4-ізотіуроній сульфату (IV), який відфільтровували, промивали невеликою кількістю холодної води і висушували на повітрі. Вихід 10.75 г (83 %), т.пл. 191192 °C з розкл. Параметри ІЧ-спектра та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в [5]. Стадія 2 В суміш 10.00 г (0.019 моль) ізотіуронієвої солі (IV), 40 мл етилацетату і 40 мл води при температурі 5-10 °C та енергійному перемішуванні пропускали хлор до припинення поглинання 1 UA 74602 U 5 10 15 20 25 30 35 40 (3 години). Реакційну масу упарювали в вакуумі до Vi об'єму та сильно заморожували (до 20 °C). Кристали, що випадають, відфільтровували і висушували на повітрі. Продукт додатково очищували перекристалізацією із етилацетату. Вихід 3-гідрокси-1,1-діоксотіоланіл-4сульфонілхлориду (V) 6.16 г (68 %), т.пл. 121-122 °C, Rf0.27 (2-пропанол, Silufol UV-254). 13 Параметри ІЧ-спектра, спектру ЯМР С та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в [6]. Стадія 3 До розчину 3.15 г (0.0256 моль) стереохімічно однорідного ендо-амінометилнорборнену (VI) [7] і 2.58 г (3.56 мл, 0.0256 моль) триетиламіну в 50 мл етилацетату при перемішуванні додавали по краплях розчин 6.00 г (0.0256 моль) сульфохлориду (V) в 100 мл теплого етилацетату на протязі 1 години. Далі реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 1 добу, осад відфільтровували і висушували на повітрі. Продукт додатково очищували промиванням хлороформом (для видалення залишків гідрохлориду триетиламіну). Вихід N(біцикло[2.2.1]гепт-5-ен-ендо-2-ілметил)-3-гідрокси-1,1-діоксотіоланіл-4-сульфоніламіду (І) 3.62 г (44 %), т.пл. 188-190 °C, R/0.45 (2-пропанол, Silufol UV-254). Сполука (І) синтезована вперше, раніше не описана. Склад та структура заявляємої речовини доведена елементним аналізом, а 1 також даними ІЧ-спектра, спектра ЯМР Н та мас-спектра. Знайдено, %: С 44.95; Н 6.10; N 4.31. C12H19NО5S12. Обчислено, %: С 44.84; Н 5.96; N 4.36. -1: as ІЧ-спектр (КВг), см 3437 (OH), 3275(NH), 3034 (=C-H), 1648, 1522 (NH), 1328 ( SO2), 1289, s 1174 ( SO2), 1048, 725 (=С-H). 1 3n 2 7а Спектр ЯМР Н (500 МГц, ДМСО-d6), , м.ч.: 0.54 д.т (1Н, H , J3n,3 × 11.5 Гц), 1.24 д (1Н, Н ), 7s 2 3x 3 3 2 2 1.36 д (1Н, H , J7s,7a 7.5 Гц), 1.85 м (Ш, H , J3x, 2 8.5, J3x,4 3.5 Гц), (1H, H ), 2.26 m (1H, H ), 2.43 8a 2 8b 1 4 м (1H, H , J8a, 8b 10.8 Гц), 2.50 м (1Н,H ), 2.80 м (1Н, H ), 2.90 м (1Н, Н ), 2.98 д.д, 3.21 м, 3.30 4" 2а",b 5’a,b 3" 3 м, 3.43 м, 3.47 м, (5Н, Н , Н , Н ), 4.62 д.д (1Н, Н , J3",4 6.8 Гц), 5.38 уш.с (1H, ОН), 5.99 д.д 6 3 3 5 3 (1H, Н , J5,6 5.0 Гц, J1,6 2.5 Гц), 6.20 д.д (1H, Н , J4,5 3.0 Гц), 7.68 уш.с (1Н, NH). Мас-спектр (70еВ), m/z (Iотн, %):67 (46.1), 66 (22.8), 56 (100), 53 (22.2). Біологічні властивості синтезованої речовини (І) вивчали в експериментах на дорослих безпородних білих мишах масою 20-30 г обох статей. В першій серії визначали гостру токсичність за методом Litchfield, Wilcoxon у модифікації В.Б. Прозоровського (1962) [8]. Заявляєму речовину (І) вводили у вигляді емульсії внутрішньоочеревинно. Емульсію готували в рідкій лікарській формі з застосуванням солюбілізатора ТВІН-40. Досліди показали, що середня смертельна доза нової сполуки становить 730±80.8 мг/кг, тобто вона належить до речовин IV класу небезпеки, до мало токсичних речовин [9]. В подальших серіях сполуку (І) вводили в дозі 1/10 ЛД50, тобто 73 мг/кг маси. В другій серії експериментів проводили визначення анальгетичної активності за методом термічного подразнення на гарячій пластинці (метод "hot plate") при температурі 55 °C. Больовий поріг визначали за латентним періодом больової реакції, критерієм якої було облизування задніх лапок. Через 30 хвилин після початку тестування миші отримували внутрішньоочеревинно досліджувану сполуку (І). Дані досліду співставляли з вихідним станом. Аналіз результатів виявив, що заявляема речовина (І) має швидкість інтенсивності болезаспокійливого ефекту близьку до прототипу (II) і аналога. Вже через півгодини після ін'єкції сполуки (І) відмічалося підвищення величини латентного періоду больової реакції на 111.2 % відносно вихідного стану (табл. 1). 45 Таблиця 1 Анальгетична дія похідних норборнену на моделі "hot plate» Препарат Статистичні Вихідний Час після введення препарату показники стан (ВС) 30 хвилин 60 хвилин 90 хвилин 120 хвилин Заявляема речовина М±m % змін 20.0±3.1 42.25*±5.1+111.25 49.0*±8.2+145.0 45.5*±8.4+127.5 43.25*±6.9+116.25 (І) Прототип 13.3*±1+132.9 M±m % змін 5.7±0.6 18.4* ±4.2+223.5 (II) 8 Анальгін M±m % змін 8.9±0.9 20.8*±1+128.208 15.3* ±0.7+72.8 (аналог) Примітки: знак * - відповідає у порівнянні вірогідній відмінності Р