Засіб для лікування ішемічних та гнійно-некротичних уражень нижніх кінцівок при діабетичних ангіопатіях, який містить алпростадил

1. Засіб для лікування ішемічних та гнійнонекротичних уражень нижніх кінцівок при діабетичних ангіопатіях, що містить основу та активну речовину з вмістом простагландину Е1, який відрізняється тим, що як простагландин Е1 містить алпростадил, як основу - гелеутворювач та додат C2 2 78432 1 3 78432 4 секреторної активності тромбоцитів [10]; гальмуплексу з похідними циклодекстринів [22], або в вання хемотаксису і вивільнення лізосомальних складі ліпідних мікросфер (ліпосомальної трансферментів нейтрофільних гранулоцитів [11]; попортної форми) [24]. Завдяки використанню додаткращення реологічних властивостей крові за рахукових підсилювачей проникності (Azone, ΗΡΕ-101) нок підвищення еластичності еритроцитів та посидосягають високого рівня доступу ПГЕ1 в місцевий лення фібринолітичної активності плазми [10]; кровотік [25]. уповільнення переміщення холестеролу в клітини Відомий також засіб для лікування ішемічних ендотелію, відновлення їх функціональної діяльта гнійно-некротичних уражень нижніх кінцівок при ності та реендотелізація судин [7, 8]. діабетичних ангіопатіях, що містить основу та акВідомі лікарські засоби для лікування хронічтивну речовину з вмістом простагландину Е1, [Y. них облітерируючих захворювань артерій III-IV Sakakibara, Т. Jikuya, Т. Mitsui. Application of lipid стадії та еректильної дисфукції у хворих на діабет microspheres containing prostaglandin El ointment to [13, 14], які вводяться внутрішньовенно, це: Вазаperipheral ischemic ulcers. Dermatology, 1997. V. простан (фірма Schwarz Pharma, Німеччина) 195(3), p. 253-257], [23]. У відомому засобі простакомплекс 20мкг ГГГЕ1 з бета-циклодекстрином в гландин Ε1 (ΠΓΕ1) знаходиться у зв'язаному стані ампулі з 48,2мг сухої речовини; Каверджект (фірма у комплексі із стабілізатором, а основа у вигляді Pharmacia & Upjon, США) - 10-20мкг ПГЕ1 у фламазі, що не забезпечує належної тканьової локаліконі, який комплектується розчинником у шприці. зації та біодоступності активної діючої речовини, Дані фармакокінетичних досліджень свідчать знижує ефективність терапії хронічних захворюпро те, що при внутрішньовенному введені ПГЕ1 вань артерій нижніх кінцівок різної етнології, які зазнає біотрансформації (на 70-90%) в системі супроводжуються ішемічним пошкодженням ткакровоносних судин легень з утворенням активного нин, болями та трофічними ураженнями шкіри. метаболіту 13,14-дигідро-ПГЕ1 (ПГЕ0) та мало В основу винаходу поставлена задача створиактивних сполук - 15-кето-ПГЕ0 та 15-кето-ПГЕ1. ти такий засіб для лікування ішемічних та гнійноЧас напіввиведення ПГЕ1 (t1/2) з організму людини некротичних уражень нижніх кінцівок при діабетичскладає менше 10сек [15]. Така висока швидкість них ангіопатіях, в якому шляхом введення нових виведення та інактивації, а також наявність індивіінгредієнтів, забезпечилося б швидке і дозоване дуальних особливостей ферментативного перепроникнення препарату через шкіру в регіональтворення [16], можуть призводити до значних варіний кровотік нижніх кінцівок, обминаючи шляхи ацій терапевтичної відповіді на ПГЕ1. біохімічної трансформації та інактивації, тим саУ хворим з критичною ішемією нижніх кінцівок мим забезпечення ефективної терапевтичної дії. інфузії ПГЕ1 призводять до короткочасного посиПоставлена задача вирішується тим, що в залення периферичного кровотоку [17], але рівень собі для лікування ішемічних та гнійноендотелійзалежних дилататорних реакцій дрібних некротичних уражень нижніх кінцівок при діабетичсудин не відновлюється [18]. Не зважаючи на шиних ангіопатіях, що містить основу та активну рерокий спектр біологічної дії ПГЕ1, довготермінові човину з вмістом простагландину Е1, згідно з винанаслідки від застосування ін'єкційних препаратів ходом, як простагландин Ε1 взято алпростадил, як часто не передбачувані. Реалізація фармакологічоснову - гелеутворювач, та додатково введено ної активності ПГЕ1 та його метаболітів безпосеапротонний розчинник, спиртові розчинники, підредньо в системному кровотоці обмежує інтервал силювач проникнення, антиоксидант та олії ефірні дозування, зокрема у випадку проведення тривапри такому співвідношенні компонентів, в г: лого курсу. Загальними протипоказаннями для Алпростадил 0,001-0,1 призначення ін'єкційних препаратів є наявність у Гелеутворювач 2,0-3,0 хворого аритмії серця та проліферативної ретиноАпротонний розчинник 18,2-25,0 патії. Оскільки такі ускладнення найбільш поширеСпиртові розчинники 65,0-75,0 ні при синдромі "діабетичної стопи", то важливе Підсилювач проникнення 4,4-6,0 значення має використання ПГЕ1 за умови уникАнтиоксидант 0,09-0,5 нення побічної дії. Олії ефірні 0,3-0,4 Аналіз змін основних діагностичних показників Доцільно, щоб як апротонний розчинник було та результатів консервативного лікування гангревибрано диметилсульфоксид нозних ускладнень і незаліковних ішемічних вираДоцільно, щоб як підсилювач проникнення бузок, викликаних гемодинамічними, гемореологічло вибрано транскутол. ними та метаболічними порушеннями, свідчить Доцільно, щоб як антиоксидант було вибрано про те, що за своєю терапевтичною і ефективністю елагову кислоту місцеве застосування (підшкірно, трансдермально) Крім того, як олії ефірні вибрано олії лаванди дозволяє підтримувати певну діючу концентрацію та лимона. ПГЕ1 саме там, де є запалення, набряк та нестача Використання вільного алпростадилу з оснотканинного кровопостачання, і тому має принциповою - гелеутворювачем з заявленими інгредієнтаві переваги у порівнянні з загально прийнятим сисми дає лікарську форму трансдермального гелю, темним внутрішньовенним введенням [19-21]. Таякий наноситься на пов'язку, що накладається на ким чином, проблема створення нових лікарських пахову ділянку, що забезпечує швидке і дозоване засобів для трансдермального введення ПГЕ1 проникнення препарату через шкіру в регіональнабуває особливої актуальності. ний кровотік нижніх кінцівок, обминаючи шляхи Відомі лікарські засоби у вигляді мазей та біохімічної трансформації та інактивації, тим сакремів для зовнішнього застосування, згідно з мим створення належного терапевтичного ефекту якими ПГЕ1 додається до основи у вигляді компри запобіганні проявів побічної дії активної речо 5 78432 6 вини. У випадках лікування тяжких форм діабетичв межах концентрацій 0,001-0,05мкг в мл розчину ної ангіопатії заявлений засіб може стати засобом Кребса-Рінгера, викликати швидке та зворотнє дотичним або альтернативним до хірургічного розслаблення ізольованих судин, попередньо сковтр учання. рочених серотоніном (10-6М) в ізометричному реВ якості гелеутворювача було вибрано карбожимі. За амплітудою та тривалістю дія ПГЕ1 була пол 980 NF - поліакриламідний полімер, зшитий співставна з ендотелійзалежною реакцією судин аліловим ефіром сахарози або пентаеритриту, на ацетилхолін (10-6М). Для більшої частини тесякий здатний у водному або спиртових розчинах тованих зразків, відсутність ендотелію не впливанабухати і утворювати стабільний гель. ла на рівень розслаблення гладеньких м’язів, проДля забезпечення глибокого проникнення зате в деяких випадках (біля 40%) на судинах явленого засобу через тканини і, насамперед, в позбавлених ендотелію набували розвитку трансудинний кровоток нижніх кінцівок, як апротонний зиторні констрикторні реакції під впливом ПГЕ1. розчинник був вибраний диметилсульфоксид. ПоДилатація таких судин спостерігалась тільки за зитивною фармакологічною властивістю цього умови підвищення діючої концентрації ПГЕ1 до розчинника є те, що він здатний довготривало 0,1-5мкг в мл. Саме така сукупність ендотеліальзберігати високі концентрації розчинів фармаколоного та міогенного компонентів в механізмі релакгічних субстанцій в підшкірних, сполучних та насації дрібних судин обумовлює рівень індивідуальвколишніх м'язевих тканинах і тим самим створюної чутливості та невизначенність терапевтичної вати депоформу цих речовин. дії ін'єкційних препаратів ПГЕ1, яка спостерігаєтьЗначна ліпофільність молекули активної речося у хворих з синдромом "діабетичної стопи". вини потребувала застосування відповідних оргаПриклад 1. Був підготовлений склад препаранічних розчинників, які б здатні були розчинити і ту, в г: створити стійкі насичені розчини алпростадилу, а Алпростадил 0,02 також сприяли гелеутворенню карбопола 980 NF. Гелеутворювач - карбопол 980 NF 2,5 В цьому випадку оптимальними розчинниками Апротонний розчинник - диметилсувиявились пропіленгліколь та спирт етиловий, які в льфоксид 20,0 підібраному співвідношенні забезпечили належну Спиртові розчинники - етанол 42,0 розчинність алпростадилу та, як компоненти, стапропіленгліколь 30,0 більно увійшли в стр уктуру гелю. Підсилювач проникнення - транскуЯк розчинник важкорозчинних субстанцій і, натол 5,0 самперед, як ефективний підсилювач проникнення Антиоксидант - кислота елагова 0,1 та провідник активних речовин, а також як компоОлії ефірні - олія лаванди 0,25 нент здатний формувати локалізоване підшкірне олія лимона 0,1 депо для лікарського препарату зовнішнього заПриклад 2. Був підготовлений також склад стосування був використаний транскутол. препарату, в г: Для збереження алпростадилу - ПГЕ1 від окиАлпростадил 0,001 слення в готовій лікарській формі, а також під час Карбопол 980 NF 2,0 трансдермального транспорту в якості антиоксиДиметилсульфоксид 18,2 данта була вибрана елагова кислота, яка здатна Етанол 40,0 посилювати мембраностабілізуючу та протизапаПропіленгліколь 25,0 льну активність препарату, а це особливо важливо Транскутол 4,4 саме для швидкого відновлення функції ішемізоКислота елагова 0,09 ваних судин та тканин при синдромі „діабетичної Олія лаванди 0,2 стопи" . Олія лимона 0,1 Рослинні ефірні олії лаванди та лимона місПриклад 3. Був підготовлений також склад тять похідні терпенів з широким спектром протизапрепарату, в г: пальної, венотонізуючої та антиоксидантної дії, що Алпростадил 0,1 доцільно використовува ти для лікування атероКарбопол 980 NF 3,0 склеризованих судин та трофічних ран. Зокрема, Диметилсульфоксид 25,0 трансдермальна форма препарату забезпечує Етанол 45,0 можливість локального проникнення активних Пропіленгліколь 30,0 складових ефірних олій в місцевий кровотік, де Транскутол 6,0 реалізується зазначений терапевтичний ефект. Кислота елагова 0,5 Фармакологічні властивості гелю ПГЕ1 підіОлія лаванди 0,2 браного складу визначались експериментальним Олія лимона 0,2 шляхом на фрагментах судин, ізольованих із гоміПриклад 4. Був підготовлений також склад лки хворих оперованих з приводу синдрому "діапрепарату, в г: бетичної стопи", через 1-2год після хірургічного Алпростадил 0,001 втр учання. Досліждення скоротливої діяльності Карбопол 980 NF 1,8 фрагментів підшкірних артерій та колатералів (діДиметилсульфоксид 18,0 аметром 1 -2 мм) проводили в розчині КребсаЕтанол 40,0 Рінгера (вміст солей в мМ: 132 NaCl, 4.7 КСІ, 1,4 Пропіленгліколь 22,0 NaH2PO4, 1,0 MgCl2, 2,0 СаСІ2, 12,5NaHCO3, 5,6 Транскутол 3,8 глюкози, рН 7,35 при 36°С) за допомогою тензомеКислота елагова 0,09 тричних сенсорів [26]. Олія лаванди 0,2 Встановлена здатність ПГЕ1 (Алпростадилу), Олія лимона 0,1 7 78432 8 Приклад 5. Був підготовлений також склад 2. 4 хворим - по 100мкг 2 рази на день, 10 днів; препарату, в г: 3. 7 хворим - по 200мкг 1 раз на день, 10 днів; Алпростадил 0,101 4. 4 хворим - по 200мкг 1 раз на день, 15 днів; Карбопол 980 NF 3,2 5. 3 хворим - по 400мкг 1 раз на день. Диметилсульфоксид 26,0 Приклад 6. Етанол 45,0 Показанням до місцевого застосування гелю Пропіленгліколь 30,0 ПГЕ1 у 3 хворих була критична ішемія стоп, що Транскутол 6,2 проявлялась неможливістю наступати на підошву, Кислота елагова 0,6 нічними болями, який позбавляв сну протягом 10Олія лаванди 0,3 14 діб. У хворих були відсутні умови для реваскуОлія лимона 0,2 ляризації нижньої кінцівки, хворі відмовлялись від Результати експериментальних досліджень здійснення високої ампутації і, одночасно, мали дозозалежного ефекту ПГЕ1 (Алпростадилу) на протипоказання до призначення препаратів ПГЕ1 фрагментах ізольованих судинах дозволили вивнутрішньовенно, позаяк мали аритмію серця, значитись щодо кількісного складу компонентів проліферативну ретинопатію зі зниженням зору до препарату і можливих доз для його місцевого за0,2. стосування в межах 0,001-0,1г активної речовини Після накладання першого компресу, вже прона 100г гелю (приклади 1-3 - заявлені параметри тягом перших 30хв., хворі відмічали потепління компонентів складу препарату). стопи, зменшення болю. Прояви критичної ішемії Для подальшого клінічного впровадження застопи зникли через 9-12 лікування. При цьому не явленого засобу був підібраний його склад, в г: було відмічено порушення ритму серця, ні кровоАлпростадил 0,02 виливів в око. Карбопол 980 NF 2,5 Приклад 7. Диметилсульфоксид 20,0 Хворий Д, 67 років, госпіталізований з діагноЕтанол 42,0 зом: цукровий діабет, тип II, важкий, субкомпенсоПропіленгліколь 30,0 ваний, оклюзія стегново-підколінних сегментів арТранскутол 5,0 терій обох нижніх кінцівок, некрози правої гомілки, Кислота елагова 0,1 обох стоп, гіпертонічна хвороба III ступеню, ішеміОлія лаванди 0,25 чна хвороба серця III-IV функціональний клас, Олія лимона 0,1 кардіосклероз, перманентна миготлива аритмія, При місцевому застосуванні гелю ПГЕ1 препасерцева недостатність II Б ступеню, діабетична рат наносили на пахову ділянку ураженої нижньої ретинопатія, діабетична катаракта, нефропатія, кінцівки на термін 30-40хв. Дозування здійснювали хронічна ниркова недостатність II ступеню. за допомогою дозуючої лінійки, враховуючи те, що Артеріальний тиск на плечовій артерії 2см видавленого з туби гелю має вагу 560мг та 220/120мм рт. ст. Протягом 4 тижнів турбує біль в відповідає 112мкг діючої речовини ПГЕ1. Площа правій стопі. Протягом 6 тижнів існує виразка рознанесення препарату складала 20-25см 2 під оклюміром 2 х 3см на V плеснефаланговому з'єднанні зивною серветкою. лівої стопи. Протягом 2 тижнів виникло вогнище Визначення терапевтичної ефективності міснекрозу розміром 4 х 1,5см на правій гомілці, процевого застосування гелю ПГЕ1 наведеного склатягом 10 днів - вогнище некрозу розміром 2 х 1,5см ду проводилось шляхом лікування 25 хворих на на V плеснефаланговому з'єднанні правої стопи. цукровий діабет з синдромом "діабетичної стопи". Права стопа багряно-ціанотична, холодна. ПідкоВік хворих був в межах від 45 до 82 років, чоловіків лінні артерії обох ніг не пульсують, справа пальбуло 17, жінок - 8. Цукровий діабет І типу був у 2 пація артерій болюча. Не спить протягом 4 діб пацієнтів, II типу - у 23. Запально-дегенеративна через біль в правій гомілці та стопі. реакція тканини стопи встановлена у 21, некротиЗа даними допплерографії: стеноз гомілкових чно-дегенеративна - у 4. артерій обох нижніх кінцівок більше, ніж на 70% Контрольна група з 18 хворих за віком та статдіаметру, стеноз артерій стегново-підколінного тю, перебігом діабету та характером уражень нижсегменту справа на 70-80% діаметру. ніх кінцівок була подібна до основної групи. ЛікуАналізи крові та сечі свідчать про суттєві павальний засіб Алпростадил (Алпростан, фірма тологічні ураження. Зважаючи на критичну ішемію "Zentiva", Че хія) призначали внутрішньовенно в правої нижньої кінцівки, неможливість її реваскудозі 100мкг на добу, відповідно до інструкції для ляризації, хворому запропоновано виконання вимедичного застосування препарату. сокої ампутації, від якої він категорично відмовивКровопостачання нижніх кінцівок хворих дося. сліджували з використанням ультразвукової доппХворому Д призначили гель ПГЕ1 в дозі лерометрії за допомогою апаратів Philips Ρ 600, 200мкг 1 раз на день. Вже після першого місцевого HDI 5000 фірми "ATL" (США) з лінійним датчиком L нанесення препарату значно зменшився біль в 12-5МГц, ангіографію - за допомогою апарату Diправій стопі, третє нанесення дало змогу повноagnost-76 Plus з рентгенівською трубкою фірми цінно спати, з сьомого - біль зник. "Philips", що працює в імпульсному режимі. Після шостого нанесення був розкритий гнояк Дози препарату, частота його застосування та правої п'яти і до кінця лікування препаратом (після кількість хворих наведені в наступних прикладах 6десятого нанесення) рана загоїлась без усклад8 та такій схемі: нень вторинним натягом. 1. 7 хворим призначали препарат в дозі 100мкг Приклад 8. 1 раз на день впродовж 15 діб; Лікування критичної ішемії та прогресуючої 9 78432 10 вологої гангрени у 2 хворих шляхом застосування Важливим є те, що навіть тривале застосувандози 400мкг після лікування меншою дозою преня гелю ПГЕ1 не привело до провокації порушення парату. Так хворий П, 57 років, був госпіталізоваритму серця та проявів ретинопатії очей, що є тиний з діагнозом гнійно-некротичної зони підошви повим ускладненням при використанні ін'єкційних та І пальця лівої стопи цукровий діабет типу II, препаратів ПГЕ1 для лікування діабетичної ангіоважкий перебіг, субкомпесований. патії та синдрому "діабетичної стопи". В липні 2003 року в зв'язку з виникненням ганЛітература. грени IV та V пальців правої стопи, здійснена ангі1. Компедиум, Лекарственние препарати, ографія, судинна реконструкція визнана неможли2004. Под ред. В.Н.Коваленко и А.П.Викторов. вою, видалено IV та V пальці правої стопи, Морион.Киев. С.39. розкрита глибока флегмона, лікувався тієнамом, 2. М. Hirai, R. Nakayama. Haemodynamic effects рана загоїлась. 15.09.2004р. була розкрита флегof intra-arterial and intravenous administration of мона лівої стопи та здійснена резекція І пальця prostagJandin El in patients with peripheral arterial лівої стопи на рівні основної фаланги. Рани не disease. Br J Surg. 1986, 73(1), p. 20-23 загоїлися, шкіра по краях почорніла. На підошві 3. J.D. Gruss, D. Bartels, T. Ohta, et al. правої стопи була рана розміром 12 х 6см, краї Conservative treatment of inoperable arterial чорного кольору, дно сірого кольору, грануляції не occlusions of the lower extremities with intra-arterial було, на дні незначна кількість фібрину. Кінцева prostaglandin El. Br J Surg. 1982, 69, Suppl:S11-13. фаланга І пальця правої стопи чорного кольору, 4. Y. Hashimoto, K. Hirota, H. Yoshioka, et al. муміфікована. Spasmolytic effects of prostaglandin El on serotoninХворому Π призначили на праву пахову ділянinduced bronchoconstriction and pulmonary ку гель ПГЕ1 в дозі 400мкг на добу. На наступній hypertension in dogs. Brit. J. Anaesthesia. 2000, добі від початку лікування хворий відмітив змен85(3), p. 460-462. шення болю в правій нижній кінцівці, через 4 доби 5. S.M. Schellong, W. Burchert, R.M. Boger, et al, біль зник. На п'яту добу хворому виконана операProstaglandin El in peripheral vascular disease: a ція: резекція переднього відділу правої стопи, неPET study of muscular blood flow. Scand. J. Clin. кретомія, аутодермопластика. Місцеве лікування Lab. Invest. 1998, 58(2), p. 109-117. гелем ПГЕ1 тривало 12 діб і хворий виписаний без 6. S. Fukuda, M. Morioka, T. Tanaka, K. Shimoji. ознак некрозу та гнійного запалення. Prostaglandin El-induced vasorelaxation in porcine Таким чином, з наведених прикладів лікування coronary arteries. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, хворих з різним ступенем ішемії судин та гнійно260(3), p. 1128-1132. некротичних уражень тканин "діабетичної стопи" 7. M.T. Watkins, H. Al-Badawi, A.L. Russo, et al. препаратом гелю ПГЕ1 визначеного складу видно, Human micro vascular endothelial cell prostaglandin що його терапевтична ефективність залежить від El synthesis during in vitro ischemia-reperfusion. J дозування та схеми призначення. Підтверджена Cell Biochem. 2004, 92(3), p. 472-480. очевидність трансдермального проникнення акти8. S. Marchesi, L. Pasqualini, R. Lombardini, et вної речовини ПГЕ1 і це спостерігалось в динаміці al. Prostaglandin El improves endothelial function in покращення стану хворого та перебігу хвороби в critical limb ischemia. J. Cardiovasc. Pharmacol. цілому. Накладання оклюзивної пов'язки з гелем 2003, 41(2), p. 249-253. на пахову ділянку ноги виправдано тим, що саме з 9. H. Sinzinger, I. Neumann, J. O'Grady, et al. цього місця через шкіру ПГЕ1 швидко попадає в Effects of prostaglandin El metabolites on the кровотік і направлено транспортується до ішемізоinduction of arterial thromboresistance. ваних тканин голені і стопи. Вазодилататорна дія Prostaglandins Other Lipid Mediat. 1998, 55(5-6), p. ПГЕ1 проявляється в посиленні регіонального 265-275. кровотоку та поступовому покращенні мікроцирку10. P. Ney, M. Braun, C. Szymanski, et al. ляції, внаслідок зниження тонічного напруження Antiplatelet, antineutrophil and vasodilating properties артеріол і сфінкерів прекапілярів та частоти фазof 13,14-dihudro-PGEl (PGEO) - an in vivo metabolite ної скоротливої діяльность дрібних судин. Більш of PGE1 in man. Eicosanoids. 1991,4(3), p. 177-184. тривале застосування препарату усуває прояви 11. T. Weiss, H. Eckstein, C. Weiss, C. Diehm. нейропатії (больового синдрому) та підвищує фібNeutrophil function in peripheral arterial occlusive ринолітичну активность плазми крові аж до розчиdisease: the Effects of prostaglandin El. Vase. Med. нення фібринових депозитів на стінках дрібних та 1998, 3(3), p. 171-175. магістральних судин нижніх кінцівок. Мембранос12.1. Hashimoto, H. Nakanishi, Y. Shono, et al. табілізуюча та протизапальна дія ПГЕ1, очевидно, The features of thrombus in a microvessel injury підсилюється - елаговою кислотою, що стимулює model and the antithrombotic efficacy of heparin, процес грануляції тканин дна рани, і тим самим urokinase and prostaglandin El. Plast. Reconstr. сприяє зменшенню площі раньової поверхні та Surg. 2003, 111(7), p. 2307-2314. прискорює загоєння. 13. Компедиум. Лекарственние препарати, Всі інші компоненти гелю ПГЕ1 - терпеноїди 2004. Под ред. В.Н.Коваленко и А.П.Викторова. ефірних олій, завдяки своїй ліпофільності, також Морион. Киев. С. 162. здатні трансдермально потрапляти в регіональний 14. Там же, С.424. кровотік уражених нижніх кінцівок, де пролонгують 15. W. Cawello, H. Schweer, R. Muller, et al. капіляростабілізуючий і венотонізуючий ефект Metabolism and pharmacokinetics of prostaglandin El препарату та знижують вирогідність реперфузійadministered by intravenous infusion in human них пошкоджень ішемізованих судин і тканин на subjects. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1994, 46(3), p. 275термін посилення кровопостачання. 277. 11 78432 12 16. P. Rady-Pentek, R. Mueller, B.K. Tang, W. perfusion after the transdermal application of PGE1 Kalow. Interindividual variation in the enzymatic 15ethyl ester. Vasa. 2003, 32(2), p. 83-86. keto-reduction of 13,14-dihydro-15 keto-prostaglandin 22. Uekama K., Hieda Y., Hirayama F., Arima H., El in human liver and in human erythrocytes. Eur. J. Sudoh M., Yagi Α., Terashima H. Stabilizing and Clin. Pharmacol. 1997, 52(2), p. 147-153. solubilizing effects of sulfobutyl ether beta17. W. Mlekusch, M. Schillinger, S. Sabeti, et al. cyclodextrin on prostaglandin El analogue. Pharm. Effects of intravenous prostaglandin El on arterial Res. 2001.V.I8(11), p. 1578-1585. compliance: a randomized controlled trial. Vasa, 23. Y. Sakakibara, T. Jikuya, T. Mitsui. 2004, 33(3), p. 131-136. Application of lipid microspheres containing 18. Т. Weiss, D. Fischer, D. Hausmann, С Weiss. prostaglandin El ointment to peripheral ischemic Endothelial function in patients with peripheral ulcers. Dermatology, 1997. V. 195(3), p. 253-257. vascular dissease and influence of prostaglandin El. 24. Yeager J., Beihn R.V. Retention and Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, 2002, migration of alprostadil cream applied topically to the 67(5), p. 277-281. glans meatus for erectile dysfunction. Int. J.Impot. 19. J. Thum, L. Caspary, A. Creutzig, K. Res. 2005. V.17(1).P.91-95. Alexander. Intra-arterial and intravenous 25. K. Uekama, H. Adachi, T. Irie, et al. Improved administration of prostaglandin El cause different transdermal delivery of prostaglandin El through changes to skin microcirculation in patients with hairless mouse skin: combined use of carboxymathylperipheral arterial occlusive disease. Vasa. 1998, ethyl-beta-cyclodextrin and penetration enhancers. J. 27(2), p. 100-105. Pharm. Pharmacol. 1992, 44(2), p. 119-121. 20. P. Tondi, L. Gerardino, A. Santoliquido, et al. 26. Soloviev Α., Parshikov Α., Stefanov A. Treatment of ischemic ulcers of the lower limbs with Evidence for the involvement of protein kinase С in alprostadil (prostaglandin El). Dermatol. Surg. 2004, depression of endothelium-dependent vascular 30(8), p. 1113-1117. responses in spontaneously hypertensive rats. J. 21. A. Schlez, H.M. Hafner, M. Kittel, et al. Vase. Res., 1998, v.35, N5. p. 325-331. Systemic scleroderma patients have improved skin Комп’ютерна в ерстка Л. Купенко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601