Спосіб одержання 2,6-біс-(трифлуорометил)-4-арилнікотинатів

Реферат: UA 78644 U UA 78644 U Корисна модель належить до органічної хімії, а саме до нового способу одержання 2,6-біс(трифлуорометил)-4-арилнікотинатів загальної формули 1: R O OEt F3 C N CF3 1 , 5 10 15 де R=Н, 3-F, 4-F, 4-OCH3. Нікотинова кислота та її похідні вже знайшли застосування як гаметоциди [1], прекурсори в синтезі флуоровмісних аналогів вітаміну В3 та РР [2], проявили себе як ангіопротектори при комплексній терапії різних захворювань серцево-судинної системи [3], профілактиці та лікуванні атеросклерозу [4], інфекційних захворювань шлунково-кишкового тракту [5], забезпечили гальмування біосинтезу простогландинів [6]. 2,6-Біс-(трифлуорометил)-4-арилнікотинати, їх властивості та застосування в патентних виданнях і науковій літературі не описані. Найближчим структурним аналогом сполук, які заявляються, є етиловий естер 2,6-біс(трифлуорометил)нікотинової кислоти [7]. Він був одержаний в результаті дев'ятистадійного синтезу із 2 % загальним виходом. Одержати сполуки типу 1 таким способом неможливо. Задачею корисної моделі є розробка нового та зручного методу синтезу 2,6-біс(трифлуорометил)-4-арилнікотинатів, загальної формули 1: R O OEt F3 C 20 25 N 1 CF3 , де R=Н, 3-F, 4-F, 4-ОСН3. Спосіб отримання, який заявляється, полягає в тому, що препаративно доступний біс(трифлуороацетил)амін 2 нагрівають при температурі 60-70 °C з комерційно доступним трифенілфосфоній карбетоксиметилідом 3 протягом 4 годин з подальшою обробкою проміжних енамідів 4 відповідним трифенілфосфоній ароїлметилідом 5 протягом 72 годин. Загальні виходи цільових продуктів складають 35-64 %, а їх чистота перевищує 95 %. Метод реалізований в однореакторному варіанті без виділення проміжних енамідів (4). 1 UA 78644 U O O CF3 N H 2 + Ph3P=CHCOOEt 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R OEt O O CF3 Ph3P=CHCOC6H4R 5 OEt CF3 O CF3 N H F3C N CF3 1 4 Основою запропонованого підходу є створення нового зв'язку С=С за реакцією Віттіга біс(трифлуороацетил)аміну 2 з трифенілфосфоній карбетоксиметилідом 3 та наступна гетероциклізація проміжних енамідів 4 при взаємодії з ароїлметилідами 5. Отриманий результат не був заздалегідь передбачуваним, оскільки, по-перше, реакція Віттіга не є типовою для амідів кислот та ілідів з електроноакцепторними замісниками біля атому вуглецю. По друге, неочевидною була можливість реалізації процесу за участі тільки однієї групи С=О з утворенням енаміду 4. По третє, при взаємодії енаміду 4 з трифенілфосфоній ароїлметилідами 5 за схемою реакції Віттіга можна було очікувати утворення біс-енамідів, а не піридинів 1. Перевагою методу, що пропонується, є реалізація його в одноректорному варіанті, а також можливість широкого варіювання природи замісників в бензольному ядрі цільових продуктів. Склад та будова одержаних сполук підтверджена даними елементного аналізу та спектрами ядерного магнітного резонансу, а у випадку 1 (R=4-F) методом рентгеноструктурного аналізу (див. графічне зображення). Корисна модель ілюструється загальним методом одержання N-(1-трифлуорометил-2ацил)вініламідів карбонових кислот загальної формули 1. Приклад 1 Етиловий естер 2,6-біс-(трифлуорометил)-4-фенілнікотинової кислоти. 2,09 г (0,01 моль) біс-(трифлуороацетил)аміну та 3,48 г (0,01 моль) трифенілфосфоній карбетоксиметиліду в 30 см толуолу нагрівають при 60-70 °C 4 години. До реакційної суміші додають 3,8 г (0,01 моль) трифенілфосфоній бензоїлметиліду та продовжують нагрівання при температурі 110-115 °C протягом 72 годин. Толуол видаляють у вакуумі, залишок екстрагують гексаном (3×20 мл). Гексан відганяють у вакуумі, залишок переганяють у вакуумі масляної помпи, збираючи фракцію з т.кип. 92,5 °C. При необхідності цільовий продукт може бути додатково очищений колонковою хроматографією на силікагелі з використанням як елюента суміші гексан-етилацетат (3:1), та гсксан-бензен (2:1). Вихід 58,4 %, т.к. 92.5 °C (0,1 мм рт.ст.). MS m/z 363 [М]. Обчислено для С16Н11F6NO2, %: С 52.90, Н 3.05, N 3.86. Знайдено, %: С 53.10, Н 3.17, N 3.71. 1 Спектр ЯМР Н (CDCl3, ТМС): 1.13 т, 7.5 Гц (3Н), 4.23 к, 7 Гц (2Н), 7.45 м (2Н), 7.53 м (3Н), 19 13 7.93 с (1H). Спектр ЯМР F (CDCl3, FCCl3): -64.78 с (3F, CF3), -67.67 с (3F, CF3). Спектр ЯМР С 1 1 (CDCl3, ТМС): 13.44 с, 62.70 с, 120.57 к ( JCF=276.6 Гц), 120.67 к ( JCF=276.6 Гц), 123.99 с, 128.10 2 2 с, 128.30 с, 128.99 с, 129.98 с, 135.64 с, 145.17 к ( JCF=36.5 Гц), 148.21 к ( JCF=36.5 Гц), 164.56 с. Приклад 2 Етиловий естер 2,6-біс-(трифлуорометил)-4-(3-флуорофеніл)нікотинової кислоти одержують аналогічно прикладу 1. Вихід #31.2 %. MS m/z 381 |М]. Обчислено для C16H10F7NО2, %: С 50.41, Н 2.64, N 3.67. Знайдено, %: С 50.50, Н 2.77, N 3.6. 1 Спектр ЯМР Н (CDCl3, ТМС): 1.15 т, 7,5 Гц (3Н), 4.27 к, 7 Гц (2Н), 7.17 м (3Н), 7.47 м (1Н), 19 7.87 с (1Н). Спектр ЯМР F (CDCl3, FCCl3): -65.02 с (3F, CF3), -68.48 с (3F, CF3), -111.35 с (1F, 313 2 FC6H4). Спектр ЯМР С (CDCl3, ТМС): 13.58 с, 62.92 с, 115.47 д ( JCF=23.7 Гц), 117.08 д 2 1 1 ( JCF=20.0 Гц), 120.43 к ( JCF=276.6 Гц), 120.53 к ( JCF=276.6 Гц), 123.78 с, 124.04 с, 130.40 с, 3 3 2 2 130.87 л ( JCF=7.5 Гц), 137.47 д ( JCF=7.5 Гц), 145.38 к ( JCF=36.5 Гц), 148.45 к ( JCF=36.5 Гц), 1 150.64 с, 162.70 д ( JCF=252.5 Гц), 164.25 с. Приклад 3 Етиловий естер 2,6-бiс-(трифлуорометил)-4-(4-флуорофеніл)нікотинової кислоти одержують аналогічно прикладу 1. Вихід 62.3 %. MS m/z 381 [М]. Обчислено для C 16H10F7NO2, %: С 50.41, Н 2.64, N 3.67. Знайдено, %: С 50.53, Н 2.73, N 3.54. 2 UA 78644 U 1 5 10 15 20 25 30 Спектр ЯМР Н (CDCl3, ТМС): 1.13 т, 7.5 Гц (3Н), 4.22 к, 7 Гц (2H), 7.19 д, 8 Гц (2Н), 7.41 м 19 (2Н), 7.85 с (1H). Спектр ЯМР F (CDCl3, FCCl3): -64.72 с (3F, CF3), -68.08 с (3F, CF3), -110.82 с 13 2 (1F, 4-FC6H4). Спектр ЯМР С (CDCl3, TMC): 13.61 с, 62.87 с, 116. 27 д ( JCF=22.6 Гц), 120.48 к 1 1 3 ( JCF=276.6 Гц), 120.57 к ( JCF=276.6 Гц), 123.92 с, 130.23 д ( JCF=8.7 Гц), 130.45 с, 131.61 д 3 2 2 ( JCF=4 Гц), 135.64 с, 145.30 к ( JCF=36.5 Гц), 148.32 к ( JCF=36.5 Гц), 151.02 с, 163.77 д 1 ( JCF=252.5 Гц), 164.49 с. Приклад 4 Етиловий естер 2,6-бiс-(трифлуорометил)-4-(4-метоксифеніл)нікотинової кислоти одержують аналогічно прикладу 1. Вихід 64 %. MS m/z 393 [М]. Обчислено для С17Н13F6NО3, %: С 51.92, Н 3.33, N 3.56. Знайдено, %: С 52.05, Н 3.37, N 3.6. 1 Спектр ЯМР Н (СОСl3, ТМС): 1.16 т, 8 Гц (3Н), 3.85 с (3Н), 4.37 к, 7 Гц (2Н), 6.99 д, 9 Гц (2Н), 19 7.67 д, 9 Гц (2Н), 7.86 с (1Н). Спектр ЯМР F (CDCl3, FCCl3): -65.10 с (3F, CF3), -68.66 с (3F, CF3). 13 1 Спектр ЯМР С (CDCl3, ТМС): 13.57 с, 55.33 с, 62.68 с, 114.53 с, 120.62 к ( JCF=275 Гц), 120.71 к 1 2 2 ( JCF=275 Гц), 123.88 с, 127.80 с, 129.61 с, 130.22 с, 145.17 к ( JCF=35 Гц), 148.10 к ( JCF=36 Гц), 151.83 с, 161.16 с, 164.89 с. Джерела інформації: 1. The cytological effects of the gametocides Ethrel and RF1-53 1 on microsporogenesis in barley (Flordeum vulgare L); Charles W. Colhoun, Martin W. Steer; Plant, Cell & Environment, Vol. 6, Issue 1, pp. 21-29, 1983. 2. Lemoine, Remy С; Petersen, Ann C.; Setti, Lina; Wanner, Jutta; Rotstein, David; Jekle, Andreas; Heilek, Gabrielle; deRosier, Andre; Ji, Changhua; Berry, Pamela; Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2010, vol. 20, # 2 p. 704-708. 3. Putney; Soine; Journal of the American Pharmaceutical Association (1912-1977), 1955, vol. 44, p. 17,19. 4. Применение Эндурацина при сердечно-сосудистой патологии // Сб. научных публикаций из российских и зарубежных медицинских изданий. М.: Современные тетради, 1999. 144 с. 5. Баранов А.А. (ред.). Детские болезни: М, ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 880 с. 6. Котов С.В., Исакова Е.В., Рябцева А.А., Лобов М.А., Рудакова И.Г. Комплексная терапия хронической ишемии мозга / Под ред. В.Я. Неретина. - М.: 2001. - С. 5-32. 7. WO2005GB04596 20051201 Peakdale molecular limited; 2006. Patent: WO2006/59103 A2, 2006. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 35 Спосіб одержання 2,6-біс-(трифлуорометил)-4-арилнікотинатів: R O OEt F3 C N CF3 1 40 , де R=Н, 3-F, 4-F, 4-ОСН3 полягає в тому, що суміш біс-(трифлуороацетил)аміну та етил(трифенілфосфоліден)ацетату в органічному розчиннику нагрівають при температурі 60-70 °C протягом 4 годин, додають відповідний 1-арил-2-(трифенілфосфоліден)етанон та продовжують нагрівання при температурі 110-115 °C протягом 72 годин з наступним виділенням цільового продукту звичайними методами. 3 UA 78644 U Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4