Спосіб отримання речовини з потенційними фізіологічними властивостями

Реферат: UA 79195 U UA 79195 U 5 10 15 20 Корисна модель належить до хімії гетероциклічних сполук, а саме до N-пара-бромфеніл-3(уридин-5'-аміно)-сукциніміду та N-пара-бромфеніл-3-(уридин-6'-аміно)-сукциніміду (далі сполуки І, II), які можуть бути фізіологічно активними за рахунок наявності в будові фрагменту молекули циклічного іміду. Дані вітчизняних і зарубіжних наукових робіт свідчать про залежність і спрямованість фізіологічної дії речовини від будови введеного замісника в молекулу малеїніміду [1, 2]. Було синтезовано похідні малеїніміду з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори, психотропні агенти та з іншими типами дії. Давно відомими і найбільш перспективними є похідні малеїнімідів, що мають протисудомну активність, на основі яких були розроблені і успішно застосовуються у медичній практиці такі лікарські засоби, як етосуксімід, фенсуксімід, морсуксімід, метсуксімід, пуфемід. Їх застосовують при лікуванні малих приступів епілепсії, а також при міоклонічних приступах, пікнолептичних приступах та непікнолептичних приступах у підлітків, які супроводжуються короткочасною втратою свідомості, короткочасних втратах свідомості у маленьких дітей, атипових загальних приступах при вторинній епілепсії, тяжких комплексних приступах. Сполуки із ряду заміщених малеїнімідів у порівнянні з похідними барбітурової кислоти, гідатоїну та оксазолідин-2,4-діону у меншому ступені проявляють побічну та токсичну дії, а також їх можна отримувати за допомогою відносно простих методів синтезу. Зацікавленість до цього класу сполук, як до потенційного джерела протиепілептичних препаратів, виникла після експериментальних досліджень, проведених науковцями у 1936 році [3]. Описано метод синтезу поліциклічних гетероарилпіперазинілімідів реакцією арил- або гетероарилпіперазинів з поліциклічними алкілімідами [1]: Схема 1. 25 O O NH NH O O 30 Реакцією сульфалену з малеїнімідом в ацетоні в умовах фотолізу за допомогою L-ртутної лампи типу Hanovia 450-W синтезовано тетрагідротієноциклобутапіроледіон-2,2-діоксид [1]: Схема 2. O O O O O S + NH h, ацетон O NH S O O , який вступає в реакції заміщення по атому водню при гетероатомі азоту. Схема 3. 35 O O O O S NH + HN N Br(CH2)4Br R O S N (CH2)4 N O O O N R . 1 UA 79195 U 5 N-вмісні гетероциклічні сполуки менш нуклеофільні, у порівнянні з аліфатичними та ароматичними амінами, але їх нуклеофільність достатня для здійснення реакції Міхаеля [4]. Встановлено, що N-(R-аніліно) малеїніміди при кип'ятінні в спирті з морфоліном, піролідином і піперидином утворюють 3-морфоліл-, 3-піролідил- і 3-піперидилпохідні сукциніміду. Схема 4. R1 O O N + RH ! O NH NH C6H4 C6H4 R 10 15 20 25 30 35 O N R . При взаємодії N-заміщених імідів малеїнової кислоти з піперазином у розчинах абсолютного спирту або толуолу утворюються диіміди алкілен-біс-аспарагінової кислоти. Таким чином навіть при проведенні реакції в абсолютному спирті відбувається розкриття імідного ядра. Раніше нами були отримані інші нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку [5]. Структурні аналоги продуктів реакції між N-пара-бромфенілмалеїніміду та 5-(6)аміноурацилами з потенційними фізіологічними властивостями на сьогодні не відомі (літературний опис відсутній). В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання N-пара-бромфеніл-3(уридин-5'-аміно)-сукциніміду та N-пара-бромфеніл-3-(уридин-6'-аміно)-сукциніміду (далі, сполуки І, II) з потенційними фізіологічними властивостями шляхом взаємодії N-парабромфенілмалеїніміду та 5-(6)-аміноурацилу у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі розчинників вода - ізопропіловий спирт (1:1,5) при постійному нагріванні та перемішуванні реакційної суміші 12-14 години з метою забезпечення отримання сполук (І, II) з потенційними фізіологічними властивостями. Схема 5. де R = пара-BrPh. Варіювання умов проведення реакцій та внесення змін до методики синтезу, а саме: заміна вказаної системи розчинників на систему вода - етиловий спирт (1:1,5), промивання кінцевих продуктів реакцій під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном без перекристалізації, дозволили збільшити практичний вихід сполук (І, II) до 50 %. Ознаки способу. Методика синтезу N-пара-бромфеніл-3-(уридин-5'-аміно)-сукциніміду (І). До гарячого розчину 0,5 г N-пара-бромфенілмалеїніміду (0,0019 моль) в 50 мл ізопропілового спирту додають по краплях розчин 0,3 г (0,002 моль) 5-аміноурацилу в 450 мл суміші вода - ізопропіловий спирт (1:1,5), перемішують реакційну суміш при кипінні 14 годин, при цьому її забарвлення стає світло-коричневим та випадає осад світло-гірчичного кольору. Залишають реакційну суміш охолоджуватися при кімнатній температурі, фільтрують. Осад промивають сухим гексаном, сушать на повітрі. Практичний вихід 0,39 г (44 %). Т. пл. 270-275°С. С14Н11N4О4Вr. 2 UA 79195 U 5 10 15 20 25 30 35 Методика синтезу N-пара-бромфеніл-3-(уридин-6'-аміно)-сукциніміду (II). До гарячого розчину 0,5 г N-пара-бромфенілмалеїніміду (0,0019 моль) в 50 мл ізопропілового спирту додають по краплях розчин 0,3 г (0,002 моль) 6-аміноурацилу в 450 мл суміші вода - ізопропіловий спирт (1:1,5), перемішують реакційну суміш при кипінні 14 годин, при цьому її забарвлення стає світло-коричневим та випадає осад темно-гірчичного кольору. Залишають реакційну суміш охолоджуватися при кімнатній температурі, фільтрують. Осад промивають сухим гексаном, сушать на повітрі. Практичний вихід 0,445 г (50 %). Т. пл. 273276°С. С14Н11N4О4Вr. Індивідуальність сполук (І, II) контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. УФ-спектри сполук (І, II) записували на спектрофотометрі Mel Temp II (USA). ІЧ-спектри записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). Спектри ПМР сполук (І, II) записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у виді розчинів ДМСО-D6 (внутрішні стандарти ТМС та ГМДС). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Elmer''з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограма, УФ-, ІЧ-, ПМРспектри сполук (І, II) ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, УФ-, ІЧ-, ПМР-спектрами вихідних сполук. Синтезовані сполуки (І, II) - це кристалічні порошки від світло- до темно-гірчичного кольору, ізолюються без кристалізації, з метою очистки промиваються сухим гексаном. Дані елементного аналізу на С, Н, N сполук (І, II) відповідають розрахованим значенням. УФ-спектри сполук (І, II) характеризуються загальним показником - наявністю mах, положення яких коливаються в широкому інтервалі від 218 до 267 нм у зв'язку із спряженням фрагменту молекули заміщеного урацилу з додатковими хромофорами - N-фенілзаміщеним циклом малеїніміду з групами С=О та вторинною аміногрупою. ІЧ-спектри сполук (І, II) смуги NH спостерігаються в області 1450, -1 1490, 1540 см . Валентні коливання групи (С=О) проявляються високоінтенсивним максимумом -1 в області 1660-1750 см та є найбільш характеристичними, оскільки інші сигнали в цій області практично відсутні. Крім того, в низькочастотній області спектрів легко визначити в результаті -1 високої інтенсивності смугу зв'язку С-Вr при 505-550 см , хоча цінність даної ідентифікації обмежена, оскільки присутність брому в молекулах доводиться за допомогою якісних реакцій. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрах сполук (І, II) підтверджує відсутність протонів первинної групи (-NH2) при 6,14 м. д. в молекулі, спостерігається сигнал у вигляді синглету при 5,098-5,196 м. д. протону вторинної групи (-NH-). Сигнали протонів при N(1) та N(3) молекул урацилу ідентифікуються в області 10,307 та 11,247 м. д. у вигляді синглетів. Віднесення сигналів в УФ-, ІЧ-, ПМР-спектрах, дані елементного аналізу сполук (І, II) наведено в таблиці. 40 Таблиця Віднесення сигналів в УФ-, ІЧ-, ПМР-спектрах, дані елементного аналізу сполук (І, II). Сполука І II Знайдено, у% СНN 43,85 3,2 13,82 43,85 3,2 13,82 Розраховано, у% СНN УФспектр mах, ЕtOН, нм ІЧ-спектр (КВr), -1 см , 505-550 (Вr), 600-900 218, 252, (С-Н, Ph), 44,23 3,18 14,7 267 1490 (-NH-), 1660, 1710, 1750 (С=О) 505-550 (Вr), 600-900 218, 252, (С-Н, Ph), 44,23 3,18 14,7 267 1490 (-NH-), 1660, 1710, 1750 (С=О) 3 Спектр ПМР (ДМСО-D6), , м.д. (J, Гц) 2,716, 3,180 (с., с., -СН2-2Н), 4,509 (с., HCN, 1Н), 5,106 (д., NH, 1H), 6,66 (с., С(5)Н, 1Н), 7,259, 7,723 (c., с., Ph, 4H), 10,307 (c., N(3)H, 1Н), 11,247 (с., N(1)H, 1H) 2,716, 3,180 (с.,с., -СН2-2Н), 4,509 (с., HCN, 1H), 5,106 (д., NH, 1H), 6,78 (с., С(6)Н, 1Н), 7,260, 7,725 (с., с., Ph, 4H), 10,310 (с., N(3)H, 1H) UA 79195 U 5 10 15 20 25 Задачею корисної моделі є розробка способу отримання нових хімічних сполук, які мають потенційні фізіологічні властивості. Джерела інформації: 1. Magid Abou-Gharbia. Polycyclic aryl-and heteroarylpiperazinyl imides as 5-НТ1A receptor ligands and potential anxiolytic agents: synthesis and structure-activity relationship studies / AbouGharbia Magid, R.P. Usha et al. // J. Med. Chem.-1988. - Vol. 31, - № 7. - P. 1382-1385. 2. Агбалян С.Г., Хачикян Р.Д., Лулукян К.К. Реакции нуклеофильного присоединения производных индола к имидам малеиновой кислоты / С.Г. Агбалян, Р.Д. Хачикян, К.К. Лулукян // Арм. хим. журн.-1976. - Т. 29, - № 4. - С. 362-364. 3. Титаренко І.П. Реакції N-арилмалеїнімідів з ароматичними амінами / І.П. Титаренко, І.Й. Кузьменко, Л.С. Кулик, А.С. Семенихіна // Фарм. журн.-2002. - № 2. - С. 63-65. 4. Вельчинская Е.В. Синтез новых производных замещенных урацилов и пиримидинов / Е.В. Вельчинская, И.Й. Кузьменко, Л.С. Кулик // Химико-фармацевтический журнал. Росс. Федерация.-1999. - № 3. - С. 40-42. 5. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIII-ої Укр. конф. з орг. хімії.-1998. - Дніпропетровськ. - С. 369. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Спосіб отримання речовин з потенційними фізіологічними властивостями, який здійснюється шляхом взаємодії N-пара-бромфенілмалеїніміду та 5-(6)-аміноурацилу у молярному співвідношенні 1:1 у системі розчинників вода - ізопропіловий спирт (1:1,5) при постійному нагріванні та перемішуванні реакційної суміші 12-14 годин. Комп’ютерна верстка І. Мироненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4