Спосіб отримання речовини з потенційними фізіологічними властивостями n-бензил-3-[5′-(2”-амінотіадіазоліл)дифеніл-фоcфіно]-сукцинімід

Реферат: Спосіб отримання речовини з потенційними фізіологічними властивостями N-бензил-3-[5'-(2"амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукцинімід шляхом взаємодії 5-(2амінотіадіазоліл)дифенілфосфіну з N-бензилмалеїнімідом. UA 76759 U (54) СПОСІБ ОТРИМАННЯ РЕЧОВИНИ З ПОТЕНЦІЙНИМИ ФІЗІОЛОГІЧНИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ NБЕНЗИЛ-3-[5'-(2''-АМІНОТІАДІАЗОЛІЛ)ДИФЕНІЛ-ФОCФІНО]-СУКЦИНІМІД UA 76759 U UA 76759 U 5 10 15 20 Корисна модель належить до хімії гетероциклічних сполук, а саме до N-бензил-3-[5'-(2"амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукцинімід (далі, сполука), яка може бути фізіологічно активною за рахунок наявності в будові фрагмента молекули циклічного іміду. Дані вітчизняних і зарубіжних наукових робіт свідчать про залежність і спрямованість фізіологічної дії речовини від будови введеного замісника в молекулу малеїніміду [1, 2]. Було синтезовано похідні малеїніміду з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори; психотропні агенти та з іншими типами дії. Давно відомими і найбільш перспективними є похідні малеїнімідів, що мають протисудомну активність, на основі яких були розроблені і успішно застосовуються у медичній практиці такі лікарські засоби, як етосуксимід, фенсуксимід, морсуксимід, метсуксимід, пуфемід. їх застосовують при лікуванні малих приступів епілепсії, а також при міоклонічних приступах, пікнолептичних приступах та непікнолептичних приступах у підлітків, які супроводжуються короткочасною втратою свідомості, короткочасних втратах свідомості у маленьких дітей, атипових загальних приступах при вторинній епілепсії, тяжких комплексних приступах. Сполуки із ряду заміщених малеїнімідів у порівнянні з похідними барбітурової кислоти, гідатоїн та оксазолідин 2,4-діону у меншому ступені проявляють побічну та токсичну дію, а також їх можна отримувати за допомогою відносно простих методів синтезу. Інтерес до цього класу сполук, як до потенційного джерела протиепілептичних препаратів, виник після експериментальних досліджень, проведених науковцями у 1936 році [3]. З літературних джерел відомо, що N-фенілмалеїнімід реагує з трифенілфосфіном з утворенням фосфорану [4]: P(C6H5)3 O N O R Реакція триметил-, триетилфосфітів з малеїнімідом, N-фенілмалеїнімідом або пхлорфенілмалеїнімідом у присутності оцтової кислоти проходить по подвійному зв'язку з утворенням 2-діалкоксіфосфінілсукцинімідів. O P(C2H5O)2 CH3COOH (C2H5O)3P + 25 30 O N O O N O R R Аніліди діалкілфосфористих кислот реагують з п-хінонами з утворенням імідофосфатів, тобто реакція протікає по карбонільній групі хінону. В малеїнімідах електрофільна активність карбонільних груп дещо знижена у порівнянні з п-хінонами внаслідок ρ-  спряження їх з атомом азоту, тому приєднання протікає по подвійному зв'язку. В результаті реакції N-феніл, N-ацетил і Ν,Ν-діалкіламідів діалкілфосфористих кислот з заміщеними і незаміщеними малеїнімідами утворюються відповідні сукциніміди. 1 UA 76759 U RO P+ CH (RO)2PNHR1 + O O N O P(RO)2 OR NH R1 NR1 O N O Ar Ar O N Ar P(RO)2 P(RO)2 NH O O N R1 O H2 O O O N -R1NH2 Ar Ar Стабілізація проміжного біполярного іона проходить шляхом міграції протона гетероцикла з утворенням іліду. Повні аміди діалкілфосфористої кислоти реагують з малеїнімідами та заміщеними малеїнімідами з утворенням ілідів. P(NR2)3 O 5 N H + (R2N)3P O O O N H Реакція повних амідів фосфористої кислоти протікає дещо інакше. Вважається, що у цьому випадку до утвореного спочатку реакційноздатного фосфорного іліду приєднується молекула малеїніміду, з утворенням біполярного іону. + (R2N)3P 2 O N + (R2N)3P O O N R1 10 O O R1 R1 Реакція циклопентадієнілідентрифенілфосфорана нуклеофільне приєднання по подвійному зв'язку. O N з малеїнімідом відбувається як O + P(Ph)3 P (Ph)3 + NH P (Ph)3 C + O P (Ph)3 NH O O 15 20 25 Авторами роботи [5] шляхом С-фосфорилювання N, N-діалкіл-N'-гетарил-формамідинів отримано нову сполуку 5-(2-амінотіадіазоліл)дифенілфосфін, яка аналогічно може реагувати з малеїнімідами шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку. Раніше нами були отримані інші нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку [6]. Структурні аналоги продукту реакції між N-бензилмалеїнімідом та 5-(2амінотіадіазоліл)дифенілфосфіном з потенційними фізіологічними властивостями на сьогодні не відомі (літературний опис відсутній). В основу корисної моделі поставлено задачу, що полягає у розробці способу отримання Nбензил-3-[5'-(2’’-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями шляхом взаємодії 5-(2-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіну з Nбензилмалеїнімідом у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі безводних розчинників (бензен-піридин) при постійному нагріванні та перемішуванні реакційної суміші 4 2 UA 76759 U години для забезпечення отримання N-бензил-3-[5'-(2"-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]сукциніміду з потенційними фізіологічними властивостями. O S Ph2P N NH2 + N CH2 Ph N O t0, бензен б/в, піридин б/в O S Ph2P N NH N CH2 Ph N O CH3COOH конц., cyclization -H2O t0 CH2Ph S Ph2P N Z O N N Аддукт А 5 10 15 20 25 Можливо отриманий продукт циклізується з утворенням аддукту А в результаті реакції дегідратації при нагріванні його в концентрованій оцтовій кислоті при температурі 18-20 °C 30 хв. Практичний вихід 50 %. Спосіб синтезу N-бензил-3-[5'-(2’’-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукциніміду. 0.32 г малеїніміду (0,0017 моль), 0.5 г 5-(2-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіну (0,0017 моль) розчиняють в 130 мл суміші: безводний бензен-безводний піридин, перемішують при температурі 60-80 °C біля 2-х год. Реакційна суміш стає прозорою з рожевого забарвлення. Перемішують реакційну суміш при кипінні ще 2 год., при цьому її забарвлення поглиблюється до малинового. Залишають реакційну суміш на 12 год. при кімнатній температурі. Випарюють розчинники. До залишку додають 4 мл розчину етилового спирту у воді (1:1). Осад рожевого забарвлення обробляють безводним бензеном, фільтрують, сушать у вакуумі водострумного насоса. Практичний вихід 0,4 г (50 %). Τ пл. 160-163 °C. Спосіб синтезу аддукту А. 0.4 г синтезованої сполуки (0,00084 моль) витримують у концентрованій оцтовій кислоті при температурі 18-20 °C 30 хв. Випарюють оцтову кислоту у вакуумі. В залишку - осад темнорожевого забарвлення, який фільтрують, сушать у вакуумі водоструминного насоса. Практичний вихід 0.28 г (70 %). Τ пл. 128-131 °C. Індивідуальність синтезованої сполуки та її аддукту А контролюють методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджують даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки та її аддукту А записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200132 МГц у вигляді розчинів ДМСО-D6 та CDCL3 (внутрішні стандарти ТМС та ГМДС). IЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmеr" з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограма, IЧ-, ПМР-спектри 3 UA 76759 U 5 10 15 кінцевих продуктів ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, IЧ-, ПМР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок рожевого забарвлення, кристалізується із водного етанолу. Дані елементного аналізу на С, Η, Ν синтезованої сполуки та її аддукту А відповідають розрахованим значенням. IЧ-спектр синтезованої сполуки характеризуються відсутністю сигналів групи (-NH2) вихідної -1 молекули 5-(2-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіну при 3280, 3360 см . Валентні коливання групи -1 (С=О) проявляються високоінтенсивним максимумом у області 1630-1750 см та є найбільш характеристичними, оскільки інші сигнали в цій області практично відсутні. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує відсутність протонів первинної групи (-NH2) при 6.14 м.д. в молекулі, спостерігається сигнал у вигляді синглету при 5.642 м.д. протону вторинної групи (-NH -). Спектр ПМР сполуки містить сигнал у вигляді мультиплету при 7.268-7.888 м.д., що відповідає, згідно з співвідношенням інтегральних інтенсивностей, протонам трьох ароматичних кілець. Спектр ПМР аддукту А містить сигнал у вигляді мультиплету при 7.388-7.455 м.д., що відповідає, згідно з співвідношенням інтегральних інтенсивностей, протонам трьох ароматичних кілець, сигнали протонів аміногрупи відсутні (див. креслення). Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки та її аддукту А наведено в таблиці. 20 Таблиця Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки та її аддукту А Обчислено, ІЧ-спектр (КВr), у %, -1 см ,  С…. Η…. Ν 650-900 (Ph),163063.5…4.48 Сполука 63.2…4.37…11.6 C25H21N4O2SP 1750(С=О), ….11.8 3310,3350 (-NH). Аддукт 65.8…. 650-900 (Ph), 64.9…4.14…12.5 C25H19N4OSP А 4.17…. 12.3 1715 (С=О) 1 25 30 35 Знайдено, у % С ….Η…. Ν Бруттоформула ПМР-спектр (ДМСО-D6, CDCl3), д, м.д. (J, Гц) 1.690(2Н, т.,-СН2maleinimides), 4.635(2Н, с, CH2Ph), 5.642 (1H, c.,-N-H), 7.268-7.888 (15H, M.,3Ph) 7.388-7.455 (15H, M.,3Ph) Джерела інформації: 1. Magid Abou-Gharbia. Polycyclic aryl-and heteroarylpiperazinyl imides as 5-HTia receptor ligands and potential anxiolytic agents: synthesis and structure-activity relationship studies / AbouGharbia Magid, R.P. Usha et al. // J. Med. Chem.-1988. -Vol.31, №7.-P. 1382-1385. 2. Richards M.N. (Merrel D., Res. Inst. 67084, Strasbourg, Fr.). Relative potencies of agonists and differential sensitivity to N-ethylmaleimide on muscarinic auto receptors and postsynaptic receptors in rat hippocampus / M.N. Richards // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1990. - Vol. 255, № 1. - P. 83-89. 3. Amagat P. Thermal cycloaddition of maleimides to bicyclic reagents / P. Amagat // Traite de Chem. Organique.-1941. - Vol. 13. -P. 502-521. 4. Лулукян K.K. О влиянии N-заместителей в малеимидах на направление реакции с енаминами / К.К. Лулукян, Р.Т. Григорян, С.Г. Агбалян / Арм. хим. журн.-1982. - Т. 35, № 12. - С. 780-785. 5. Ошовский Г.В., Толмачев Ф.Ф., Меркулов А.С., Пинчук A.M. Тиадиазолилфосфины с азотсодержащими заместителями.// ХГС - 1997.- № 10, С. 1422-1424. 6. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIIl-оїУкр. конф. з орг.хімії. 1998. Дніпропетровськ. - С.369. 40 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 45 Спосіб отримання речовини з потенційними фізіологічними властивостями N-бензил-3-[5'-(2"амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукцинімід шляхом взаємодії 5-(2амінотіадіазоліл)дифенілфосфіну з N-бензилмалеїнімідом у молярному співвідношенні 1:1 у системі безводних розчинників (бензен-піридин) для забезпечення отримання речовини N 4 UA 76759 U бензил-3-[5'-(2"-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями, який циклізується з утворенням аддукту А в результаті реакції дегідратації при нагріванні його в концентрованій оцтовій кислоті. Комп’ютерна верстка Л. Купенко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5