Спосіб отримання речовини з потенційними фізіологічними властивостями 1-(1′,1′-дифтор-2′-бром-2′-хлоретил)-імідазол

Реферат: Спосіб отримання речовини з потенційними фізіологічними властивостями 1-(1’,1’-дифтор-2’бром-2’-хлоретил)-імідазол шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів імідазолу з фторотаном у молярному співвідношенні 1:1, у системі розчинників (бензолетиловий ефір) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром. UA 82242 U (54) СПОСІБ ОТРИМАННЯ РЕЧОВИНИ З ПОТЕНЦІЙНИМИ ФІЗІОЛОГІЧНИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ 1(1',1'-ДИФТОР-2'-БРОМ-2'-ХЛОРЕТИЛ)-ІМІДАЗОЛ UA 82242 U UA 82242 U 5 10 15 Корисна модель належить до хімії гетероциклічних сполук, а саме до 1-(1’,1’-дифтор-2’бром-2’-хлоретил)-імідазол (далі сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та імідазолу. Відомо, що молекула імідазолу є структурним фрагментом молекул пурину, гістидину, гістаміну, пілокарпіну уреїдів, трансферинів, вітаміну В12, а похідні імідазолу - відомі лікарські засоби (дибазол, пріскол, нирванол, антисептики) [1, 2, 3]. Відомі гіпотензивні (антигіпертензивні) лікарські засоби: клофелін, апраклонідин, моксонідин та інші є похідними імідазолу та активно застосовуються в медичній практиці [4]. Стало відомо, що при введенні в положення 1 молекули бензімідазолу або імідазолу замісників ароматичної, аліфатичної будови, галогеналкілів, можна отримати сполуки з антибактеріальною, противірусною або протизапальною дією [1]. Введення галогенвмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспортування в організмі [5, 6]. Створення нових похідних імідазолу з фізіологічною активністю відбувається постійно. Так, авторами роботи [7] описано метод введення алкіл (бензил)-радикалу в N(1)-положення молекули імідазолу при взаємодії заміщених імідазолів з алкілгалогенідами реакцією Nалкілування (схема 1). 20 Схема 1 N R'' + R' - J N KOH, acetone, 18-crown-6 R'' N N H R' R' - Et, Me, PhCH2 25 30 35 . Реакції проводилися в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі. Раніше нами була синтезована оригінальна сполука - біс-адукт 1,1’-(2"-бром-2"-хлоретеніл)біс-(бензімідазол) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45 [8]. Даний метод синтезу перенесено нами на молекулу імідазолу з метою отримання 1-(1’,1’-дифтор-2’-бром-2’хлоретил)-імідазол з потенційними фізіологічними властивостями. В основу корисної моделі поставлено задачу розробки способу отримання сполуки 1-(1’,1’дифтор-2’-бром-2’-хлоретил)-імідазол з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів імідазолу з фторотаном у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол-етиловий ефір) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання сполуки 1-(1’,1’-дифтор-2’-бром-2’-хлоретил)-імідазол з потенційними фізіологічними властивостями (схема 2). 40 1 UA 82242 U Схема 2 KOH, crown CF3CHBrCl CF2=CBrCl t imidazole, benzole, ester, t -HF N N * F2C - CH Br Cl 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-імідазол 5 . Молекула сполуки має асиметричний атом вуглецю (позначка *), тому можна зробити висновок щодо наявності діастереотопності молекули (схема 3). Схема 3 N N * F2C - CH Br Cl . 10 15 20 25 30 Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до раніше синтезованої нами сполуки - біс-адукту 1,1’-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(бензімідазол), яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу, може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Ознаки способу. Методика синтезу 1-(1’,1’-дифтор-2’-бром-2’-хлоретил)-імідазол. Приготування розчину № 1 0,47 г гідроксиду калію (0,008 моль), 0,047 г дибензо-18-краун-6-ефіру, 40 мл сухого бензолу перемішують при температурі 60 °C біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 1,67 г (0,008 моль) фторотану в 30 мл діетилового ефіру. Приготування розчину № 2 0,57 г (0,008 моль) імідазолу розчиняють в 20 мл сухого бензолу при температурі60 °C в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин № 2 додають краплями через ділильну лійку до розчину № 1, перемішують при температурі 80-90 °C 16 годин, фільтрують у гарячому стані, охолоджують, відганяють простою перегонкою розчинники. Залишок - осад промивають 10 мл холодної води, 10 мл гарячого ацетонітрилу, потім сушать у вакуумі водоструминного насосу. Кристалічний осад кремового забарвлення. Практичний вихід 0,65 г (32 %). Т. пл. 95-98 °C. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. 2 UA 82242 U 5 10 15 20 Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у вигляді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Elmer" з УФдетектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового забарвлення, нерозчинний у воді, метанолі, етанолі. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають розрахованим значенням. -1 В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків С-Hal при 550-690 см . Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує відсутність протону при атомі N(1) молекули імідазолу при 12,01 м.д., а також наявність протонів гетероциклічного ядра при 7,298...8,957 м.д. Сполука містить хіральний центр, тому протон групи -CF2CHBrCI проявляє сигнал у вигляді квартету дублетів при 5,8013 2 5,885 м.д. (J H,F 5,4 Гц, J H,Cl (Br) 0,8 Гц). Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці. Таблиця Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки Обчислено, у ІЧ-спектр Спектр ПМР (ДMCО-D6 ТМС), -1 %, (КВr), см γ C∂, м.д. (J, Гц) Hal, Het. С Н N С Н N 3 550-690 (C5,842 (1Н, кв.д., -CF2CHBrCI, J H,F 5,4 2 24,091,1811,30 C5H4BrClF2N2 24,46 1,64 11,41 Hal), 3065Гц, J H,CI (Br) 0,8 Гц), 7,298 (2H, д., 3080 (Het.) 2хСН), 8,957 (1Н, с., СН) Знайдено, у % 25 30 35 40 Бруттоформула Задачею корисної моделі є розробка способу отримання нової оригінальної сполуки 1-(1’,1’дифтор-2’-бром-2’-хлоретил)-імідазол з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та імідазолу. Література 1. Барлоу Р. // Введение в химическую фармакологию. - М.: Изд. ин. лит., 1959. - С. 107-116. 2. Пожарский А.Ф. // Успехи химии. - 1966. - Т.35, вып.2. - С. 261-292. 3. Grimmett M.R. // Advances in heterocyclic chemistry. - N.Y., 1970. - V. 12. - P. 103-183. 4. Машковский М.Д. // Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2006. - С. 446-451. 5. Соединения фтора. Синтез и применение. / Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990. - Гл. 5. С. 183-265. 6. Ягупольский Л.М. // Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. - К.: Наукова думка, 1988. - С. 90-105. 7. Yasuo Kikugawa // Synthesis. - 1981. - № 2. - P. 124-125. 8. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1’-(2"-бром2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол). Деклараційний патент на корисну модель 6892. C07D 239/553, С07С21/18, С07С21/185, А61К33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. № 5, С. 1-6 (6892). ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 45 Спосіб отримання речовини з потенційними фізіологічними властивостями 1-(1’,1’-дифтор-2’бром-2’-хлоретил)-імідазол шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів імідазолу з фторотаном у молярному співвідношенні 1:1, у системі розчинників (бензолетиловий ефір) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром. 3 UA 82242 U Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4