Сполука n-пара-бромфеніл-3(-уридин-6′-аміно)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями

Реферат: Сполука N-пара-бромфеніл-3-(уридин-6'-аміно)-сукцинімід загальної формули: O H O O N N N H R N H O , де R=пapa-BrPh з потенційними фізіологічними властивостями. ПОТЕНЦІЙНИМИ UA 82243 U (62) Номер та дата UA 82243 U UA 82243 U 5 10 15 20 Корисна модель належить до хімії гетероциклічних сполук, а саме до N-пapa-бромфеніл-3(уридин-6'-аміно)-сукциніміду (далі сполука), яка може бути фізіологічно активною за рахунок наявності в будові фрагмента молекули циклічного іміду. Дані вітчизняних і зарубіжних наукових робіт свідчать про залежність і спрямованість фізіологічної дії речовини від будови введеного замісника в молекулу малеїніміду [1, 2]. Було синтезовано похідні малеїніміду з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори; психотропні агенти та з іншими типами дії. Давно відомими і найбільш перспективними є похідні малеїнімідів, що мають протисудомну активність, на основі яких були розроблені і успішно застосовуються у медичній практиці такі лікарські засоби як етосуксимід, фенсуксимід, морсуксимід, метсуксимід, пуфемід. Їх застосовують при лікуванні малих приступів епілепсії, а також при міоклонічних приступах, пікнолептичних приступах та непікнолептичних приступах у підлітків, які супроводжуються короткочасною втратою свідомості, короткочасних втратах свідомості у маленьких дітей, атипових загальних приступах при вторинній епілепсії, тяжких комплексних приступах. Сполуки із ряду заміщених малеїнімідів у порівнянні з похідними барбітурової кислоти, гідатоіну та оксазолідин 2,4-діону у меншому ступені проявляють побічну та токсичну дію, а також їх можна отримувати за допомогою відносно простих методів синтезу. Зацікавленість до цього класу сполук, як до потенційного джерела протиепілептичних препаратів, виникла після експериментальних досліджень, проведених науковцями у 1936 році [3]. Описано метод синтезу поліциклічних гетероарилпіперазінілімідів реакцією арил- або гетероарилпіперазинів з поліциклічними алкілімідами [1]: Схема 1 O O NH NH O 25 O . Реакцією сульфалену з малеїнімідом в ацетоні в умовах фотолізу за допомогою L-ртутної лампи типу Hanovia 450-W синтезовано тетрагідротієноциклобутапіроледіон-2,2-діоксид [1]: 30 Схема 2 O O O O S NH + O h, ацетон O S NH O O , який вступає в реакції заміщення по атому водню при гетероатомі азоту: 35 Схема 3 O O O O S NH + HN N R Br(CH2)4Br O S N O (CH2)4 N O O N R 1 . UA 82243 U N - вмісні гетероциклічні сполуки менш нуклеофільні, у порівнянні з аліфатичними та ароматичними амінами, але їх нуклеофільність достатня для здійснення реакції Міхаеля [4]. Встановлено, що N-(R-аніліно) малеїніміди при кип'ятінні в спирті з морфоліном, піролідином і піперидином утворюють 3-морфоліл-, 3-піролідил- і 3-піперидилпохідні сукциніміду. 5 Схема 4 R1 O O N NH + R!H O NH C6H4 R 10 15 20 25 O N C6H4 R . При взаємодії N-заміщених імідів малеїнової кислоти з піперазином у розчинах абсолютного спирту або толуолу утворюються диіміди алкілен-біс-аспарагінової кислоти. Таким чином, навіть при проведенні реакції в абсолютному спирті відбувається розкриття імідного ядра. Раніше нами були отримані інші нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку [5]. Структурні аналоги продуктів реакції між N-пара-бромфенілмалеїнімідом та 6аміноурацилом з потенційними фізіологічними властивостями на сьогодні не відомі (літературний опис відсутній). В основу корисної моделі поставлено хімічну будову молекули сполук N-пара-бромфеніл-3(уридин-5'-аміно)-сукциніміду та N-пара-бромфеніл-3-(уридин-6'-аміно)-сукциніміду (далі сполуки І, II) з потенційними фізіологічними властивостями шляхом взаємодії N-парабромфенілмалеїніміду та 5-(6)-аміноурацилами у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі розчинників (вода - ізопропіловий спирт, 1:1,5) при постійному нагріванні та перемішуванні реакційної суміші 12-14 години з метою забезпечення отримання сполук (І, II) з потенційними фізіологічними властивостями (схема 5). Схема 5 O H O N O i-PrOH, H2O N R O N NH2 H N N H O O to 30 35 40 O N H R N H O , де R=пapa-BrPh. Варіювання умов проведення реакцій та внесення змін до методики синтезу, а саме: заміна вказаної системи розчинників на систему (вода - етиловий спирт, 1:1,5), промивання кінцевого продукту реакцій під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном без перекристалізації дозволили збільшити практичний вихід сполуки до 50 %. Ознаки способу Методика синтезу N-пара-бромфеніл-3-(уридин-6'-аміно)-сукциніміду. До гарячого розчину 0,5 г N-пара-бромфенілмалеїніміду (0,0019 моль) в 50 мл ізопропілового спирту додають по краплях розчин 0,3 г (0,002 моль) 6-аміноурацилу в 450 мл суміші вода - ізопропіловий спирт (1:1,5), перемішують реакційну суміш при кипінні 14 годин, при цьому її забарвлення стає світло-коричневим та випадає осад темно-гірчичного кольору. Залишають реакційну суміш охолоджуватися при кімнатній температурі, фільтрують. Осад промивають сухим гексаном, сушать на повітрі. Практичний вихід 0,445 г (50 %). Т. пл. 273276 °С. C14H11N4O4Br. Індивідуальність сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. 2 UA 82243 U 5 10 15 20 25 УФ-спектри сполуки записували на спектрофотометрі Mel Temp II (USA). ІЧ-спектри записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). Спектри ПМР сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у виді розчинів ДМСО-D6 (внутрішні стандарти ТМС та ГМДС). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmer'' з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограма, УФ-, ІЧ-, ПМРспектри сполуки ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, УФ-, ІЧ-, ПМР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок темно-гірчичного кольору, ізолюється без кристалізації, з метою очистки промивається сухим гексаном. Дані елементного аналізу на С, Н, N сполуки відповідають розрахованим значенням. УФ-спектри сполуки характеризуються загальним показником - наявністю λmax, положення яких коливаються в широкому інтервалі від 218 до 267 нм у зв'язку із спряженням фрагмента молекули заміщеного урацилу з додатковими хромофорами - N-фенілзаміщеним циклом малеїніміду з групами С=О та вторинною аміногрупою. -1 ІЧ-спектри сполуки містять смуги δNH, які спостерігаються в області 1450, 1490, 1540 см . Валентні коливання групи (С=О) проявляються високо інтенсивним максимумом в області 1660-1 1750 см та є найбільш характеристичними, оскільки інші сигнали в цій області практично відсутні. Крім цього, в низькочастотній області спектрів легко визначити в результаті високої -1 інтенсивності смугу зв'язку С-Вr при 505-550 см , хоча цінність даної ідентифікації обмежена, оскільки присутність брому в молекулах доводиться за допомогою якісних реакцій. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрах сполуки підтверджує відсутність протонів первинної групи (-NH2) при 6,14 м. д. в молекулі, спостерігається сигнал у вигляді синглету при 5,098-5,196 м.д. протону вторинної групи (-NH-). Сигнали протонів при N(1) та N(3) молекул урацилу ідентифікуються в області 10,307 та 11,247 м. д. у вигляді синглетів. Віднесення сигналів в УФ-, ІЧ-, ПМР-спектрах, дані елементного аналізу сполуки наведено в таблиці. 30 Таблиця Віднесення сигналів в УФ-, ІЧ-, ПМР-спектрах, дані елементного аналізу сполуки Сполука І 35 40 Знайдено, у % С Н 43,85 3,2 N Розраховано, у % С 13,82 44,23 Н N 3,18 14,7 УФ-спектр λmax, ЕtOН, нм Спектр ПМР (ДMCO-D6), ∂, м.д. (J, Гц) 2,716, 3,180 (с.,с., -СН2-2Н), 505-550 (-Вr), 4,509 (с., HCN, 600-900 (С- 1H), 5,106 (д., Н, Ph), 1490 NH, 1Н), 6,78 (с., 218, 252, 267 (-NH-), 1660, С(6)Н, 1H), 1710, 1750 7,260, 7,725 (С=О) (с.,с., Ph, 4H), 10,310 (с., N(3)H, 1H) ІЧ-спектр -1 (КВr), см , γ Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів з протисудомною активністю, з анксіолітичним типом дії, що впливають на постсинаптичні рецептори, психотропних агентів та з іншими типами дії. Задачею корисної моделі є опис хімічної будови нової сполуки N-пара-бромфеніл-3-(уридин6'-аміно)-сукцинімід, яка може бути фізіологічно активною за рахунок наявності в будові фрагмента молекули циклічного іміду. Джерела інформації: 1. Magid Abou-Gharbia. Polycyclic aryl-and heteroarylpiperazinyl imides as 5-HT1A receptor ligands and potential anxiolytic agents: synthesis and structure-activity relationship studies / AbouGharbia Magid, R.P. Usha et al. // J. Med. Chem.-1988. - Vol. 31, № 7. - P. 1382-1385. 3 UA 82243 U 5 10 2. Агбалян С.Г., Хачикян Р.Д., Лулукян К.К. Реакции нуклеофильного присоединения производных индола к имидам малеиновой кислоты / С.Г. Агбалян, Р.Д. Хачикян, К.К. Лулукян // Арм. хим. журн.-1976. - Т. 29, № 4. - С. 362-364. 3. Титаренко І.П. Реакції N-арилмалеїнімідів з ароматичними амінами / І.П. Титаренко, І.Й. Кузьменко, Л.С. Кулик, А.С. Семенихіна // Фарм. журн.-2002. - № 2. - С. 63-65. 4. Вельчинская Е.В. Синтез новых производных замещенных урацилов и пиримидинов / Е.В. Вельчинская, И.Й. Кузьменко, Л.С. Кулик // Химико-фармацевтический журнал. Росс. Федерация.-1999. - № 3. - С. 40-42. 5. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIII-ої Укр. конф. з орг. хімії. - Дніпропетровськ, 1998. - С. 369. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 15 Сполука N-пара-бромфеніл-3-(уридин-6'-аміно)-сукцинімід загальної формули: O H O O N N N H R N H O , де R=пapa-BrPh з потенційними фізіологічними властивостями. Комп’ютерна верстка М. Ломалова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4