Фармацевтична композиція для профілактики й лікування резорбції кісткової тканини різної етіології

1. Фармацевтична композиція в лікарській формі гелю для профілактики й лікування остеопорозу й інших станів, пов'язаних з необхідністю репарації кісткової тканини, що включає як активний компонент бісфосфонат, яка відрізняється тим, що бісфосфонат інкорпорований у фосфоліпідні везикули, сформовані з ліпідної й гідрофільної фаз, що включає компоненти в наступному співвідношенні, мас. %: бісфосфонат 0,01-2,0 лецитин яєчний 1,0-6,0 ефірне масло сосни 0,05-0,2 камфорне масло 0,01-1,0 маслинове масло 0,01-5,0 вітамін Е 0,01-0,15 вітамін Д 0,01-0,2 карбопол 0,4-0,6 NaOH 0,42 C2 2 (11) 1 3 Разом з тим, алендронат натрію, як лікарський препарат, має істотні недоліки, наприклад, надзвичайно низьку біодоступність при прийманні усередину (менш 1%), він часто викликає ускладнення, пов'язані з подразненням і виразкою слизових оболонок шлунково-кишкового тракту, і, отже, не може призначатися значній групі хворих, що страждають захворюваннями ШКТ. Загальновизнано, що потрапляння бісфосфонатів у системний кровоток, навіть при внутрішньовенному введенні, не є принциповим моментом у лікуванні остеопорозу або інших захворювань із кістковою резорбцією, головним є доставка, розподіл і експозиція бісфосфонатів на поверхні порозних кісток. Відомо, що бісфосфонати можуть абсорбуватися при нанесенні на шкіру. Методи оптимізації проникнення через шкіру солей дифосфонових кислот запропоновані Ferrini P.G. et al., (ЕР 0407344, опубліковано 27 лютого 1991). Недоліком методу є те, що бісфосфонати в складі запропонованих рецептур погано проникають у підшкірну жирову клітковину й швидко елімінують із «депо», крім того для оптимізації трансдермального транспорту використовуються додаткові компоненти, які можуть викликати подразнення шкіри або алергійні реакції. Був запропонований спосіб місцевої аплікації алендронату натрію шляхом доставки через слизову піхви в складі вагінальних супозиторіїв, м'яких капсул або крему (патент US 6905701, опубліковано 14 червня 2005). Однак даний спосіб має істотні недоліки, пов'язані із дратівною дією алендронату на слизові оболонки й обмеженнями на використання препарату, пов'язаними зі статтю пацієнта. З рівня техніки відомо місцеве використання алендронату натрію для профілактики й лікування кісткової резорбції різної етіології, де доставка активного компонента здійснюється за допомогою іонофорезу (патент US 6 008 206, опубліковано 28 грудня 1999). Недоліком цієї пропозиції є те, що доставка алендронату натрію способом іонофорезу дозволяє одержувати незначні концентрації препарату в місці введення й вимагає спеціального медичного устаткування. Найбільш близьким по технічній сутності до пропонованого винаходу є фармацевтична композиція для лікування остеоартриту й остеопорозу різної етіології, що містить алендронат натрію, білий вазелін, саліциловий спирт, білий віск бджолиний, гліцерин, рідкий парафін, лоурилсульфат натрію й воду, а також спосіб місцевого застосування алендронату натрію, що включає селективну доставку препарату до місць підвищеної резорбції кісткової тканини (патент US 5 958 908, опубліковано 28 вересня 1999). Недоліками цієї композиції й способу застосування є неможливість забезпечити необхідну концентрацію алендронату натрію в тканинах і кістках безпосередньо в області локалізації патологічного процесу, через слабку проникність активної речовини в складі основи, що запропонована авторами. Розкриття сутності винаходу 94200 4 Технічний результат заявленої групи винаходів полягає в тому, що пропонований склад композиції для трансдермальної доставки дозволяє забезпечити досить високу концентрацію алендронату натрію в тканинах і кістках безпосередньо в області аплікації препарату на шкіру, без застосування додаткового медичного встаткування або технічних прийомів (іонофорез, електрофорез, масажне втирання, ін'єкційне введення препарату). Завданням запропонованої групи винаходів, зв'язаних єдиним винахідницьким задумом, є створення фармацевтичної композиції алендронату натрію в лікарській формі гелю й способу його застосування для трансдермальної аплікації, у якому алендронат натрію або інші бісфосфонати перебувають у складі ліпосом, значно поліпшуючих біодоступність алендронату натрію й утворюючих умови для тривалого локального збереження терапевтичних концентрацій алендронату натрію в місцях кісткової резорбції різної етіології, патологічних переломах і інших станах, пов'язаних з необхідністю репарації кісткової тканини. Сутність винаходу в частині фармацевтичної композиції в лікарській формі гелю для профілактики й лікування остеопорозу й інших станів, пов'язаних з необхідністю репарації кісткової тканини полягає в тому, що вона включає як активний компонент бісфосфонат, причому бісфосфонат інкорпорований у фосфоліпідні везикули, сформовані з ліпідної й гідрофільної фаз, композиція включає компоненти в наступному співвідношенні компонентів, % по масі: бісфосфонат 0,01-2,0; лецитин яєчний 1,0-6,0; ефірне масло сосни 0,05-0,2; камфорне масло 0,01 -1,0; маслинове масло 0,01-5,0; вітамін Е 0,01-0,15; вітамін Д 0,01-0,2; карбопол 0,4-0,6; NaOH 0,42; гліцерин 2,0-4,0; ніпагін 0,3; ніпазол 0,1; вода - решта. Переважно, бісфосфонат обраний із групи: алендронат, ризедронат, етидронат, клодронат, памідронат, при цьому розміри фосфоліпідних везикул, що включають бісфосфонат, знаходяться у діапазоні від 50 до 250 нм. Сутність винаходу в частині способу лікування резорбції кісткової тканини різної етіології полягає в тому, що використовують вищевказану фармацевтичну композицію у лікарській формі гелю, яка включає як активний компонент бісфосфонат, причому бісфосфонат інкорпорований у фосфоліпідні везикули, сформовані з ліпідної й гідрофільної фаз, яка включає компоненти в наступному співвідношенні, % по масі: бісфосфонат 0,01-2,0; лецитин яєчний 1,0-6,0; ефірне масло сосни 0,05-0,2; камфорне масло 0,01-1,0; маслинове масло 0,01-5,0; 5 вітамін Е 0,01-0,15; вітамін Д 0,01- 0,2; карбопол 0,4-0,6; NaOH 0,42; гліцерин 2,0-4,0; ніпагін 0,3; ніпазол 0,1; вода - решта. Переважно, бісфосфонат обраний із групи: алендронат, ризедронат, етидронат, клодронат, памідронат, при цьому розміри фосфоліпідних везикул, що включають бісфосфонат, перебувають у діапазоні від 50 до 250 нм. Гель наносять на шкіру у вигляді аплікації в місцях діагностованої резорбції або деструкції кісткової тканини. Сутність винаходу в частині способу лікування остеопорозів у пацієнтів з патологією органів шлунково-кишкового тракту, полягає в тому, що використовують вищевказану фармацевтичну композицію в лікарській формі гелю, що включає як активний компонент бісфосфонат, інкорпорований у фосфоліпідні везикули, сформовані з ліпідної й гідрофільної фаз, що включає компоненти в наступному співвідношенні, % по масі: бісфосфонат 0,01-2,0; лецитин яєчний 1,0-6,0; ефірне масло сосни 0,05- 0,2; камфорне масло 0,01-1,0; маслинове масло 0,01-5,0; вітамін Е 0,01-0,15; вітамін Д 0,01-0,2; карбопол 0,4-0,6; NaOH 0,42; гліцерин 2,0-4,0; ніпагін 0,3; ніпазол 0,1; вода - решта. Переважно, бісфосфонат обраний із групи: алендронат, ризедронат, етидронат, клодронат, памідронат, при цьому розміри фосфоліпідних везикул, що включають бісфосфонат, знаходяться в діапазоні від 50 до 250 нм. Трансдермальна аплікація гелю в цьому випадку виключає враження, слизової оболонки ШКТ, характерні для прийому бісфосфонатів усередину. Опис креслень На Фіг. 1 показані кінетичні криві концентрацій алендронату натрію в плазмі експериментальних білих пацюків після його введення усередину, однократного й п'ятикратного нанесення на шкіру внутрішньої поверхні стегна в складі ліпосомального гелю. На Фіг. 2 представлені кінетичні криві концентрацій алендронату натрію в плазмі крові білих пацюків, м'язової тканини стегна й стегнових кісток після п'ятикратного нашкірного нанесення алендронату натрію в складі ліпосомального гелю в області внутрішньої поверхні стегна пацюків у дозі 1 мг (4,80 ± 0,34 мг/кг). Вищевказаний результат досягається тим, що в заявленій фармацевтичній композиції для профілактики й лікування кісткової резорбції різної етіології, що містить активний компонент - алендронат натрію, останній інкорпорований у фосфоліпідні везикули, сформовані з ліпідної й гідрофіль 94200 6 ної фаз, при цьому ліпідна фаза включає: лецитин яєчний, ефірне масло сосни, камфорне й маслинове масла, вітаміни Е, Д, F, а гідрофільна - алендронат натрію, додатково композиція містить гелеутворювач, що включає карбопол, NaOH 10 %, пластифікатор - гліцерин, консерванти - ніпагін, ніпазол і воду при наступному співвідношенні компонентів у композиції, мас. %: алендронат натрію 0,01-0,1 лецитин яєчний 1-6 ефірне масло сосни 0,05 - 0,2 камфорне масло 0,01 -1 маслинове масло 0,01 - 5 вітамін Е 0,01-0,15 вітамін Д 0,01 - 0,2 вітамін F 0,2-0,4 карбопол 0,4 - 0,6 NaOH 0,42 гліцерин 2-4 ніпагін 0,3 ніпазол 0,1 вода - решта, при цьому компоненти обробляють у високошвидкісному гомогенізаторі, де формуються моношарові ліпосоми певних розмірів, які одержують у результаті обробки жиророзчинних інгредієнтів. Результат досягається також тим, що фармацевтичну композицію, що містить ліпосоми з алендронатом натрію в складі гелю, наносять на шкіру безпосередньо в місцях діагностованої резорбції кісткової тканини (місця переломів, суглоби, хребці й т.д.). Активний транспорт лікарських і біологічно активних речовин у складі ліпосом багаторазово доведений (наприклад, патент РФ №2167650, БИ № 15, 2001). За допомогою вміщення в ліпосоми вдалося не тільки доставити лікарські речовини до органів мишеням, але й у багатьох випадках істотно знизити їхню необхідну концентрацію, що дуже важливо у випадках застосування лікарських засобів, що мають побічні ефекти. Пропонований винахід має на меті одержання ліпосомальних фармацевтичних композицій бісфосфонатів для трансдермального транспорту, що включають як активні інгредієнти: алендронат, ризедронат, етидронат, клодронат, памідронат і інші, використання яких передбачається при станах, пов'язаних з резорбцією кісткової тканини в результаті остеопорозу й регенерації кісток при патологічних переломах, остеопластиці й ін. Склад пропонованої фармацевтичної композиції, що включає гелеутворювач, пластифікатор, ліпідну фазу, гідрофільну фазу, бісфосфонати, консервант, ефірне масло й воду представлений прикладами. Приклад 1 алендронат натрію Лецитин яєчний ефірне масло сосни камфорне масло маслинове масло вітамін Е вітамін Д вітамін F 0,01 2,0 0,05 0,05 1,0 од 0,1 0,2 7 карбопол NaOH гліцерин ніпагін ніпазол вода 94200 0,4 0,42 2,0 0,3 0,1 Решта. Приклад 2 алендронат натрію карбопол гліцерин NaOH лецитин яєчний вітамін Е вітамін Д вітамін F камфорне масло маслинове масло ефірне масло сосни ніпагін ніпазол вода 0,05 0,5 4,0 0,42 1,0 0,05 0,1 0,2 0,4 2,0 0,1 0,3 0,1 Решта. Приклад 3 алендронат натрію 0,1 карбопол 0,6 гліцерин 4,0 NaOH 0,42 лецитин яєчний 3,0 маслинове масло 5,0 вітамін Е 0,15 вітамін Д 0,1 вітамін F 0,2 ефірне масло сосни 0,2 ніпагін 0,3 ніпазол 0,1 вода - решта. Фармацевтична композиція з алендронатом натрію, що вміщений у везикулярні частки дуже дрібного розміру (від 50 до 250 нм), стабілізовані в системі полімерів різної природи, діючи як інгібітор остеокластопосередкованої кісткової резорбції може бути використана для корекції кісткової резорбції при остеопорозі в жінок у постменопаузний період. Застосування пропонованої композиції істотно зменшує кількість компресійних переломів хребта й шейки стегна й знижує порозність кісток у літньому віці як у жінок так і в чоловіків. Ліпосомальна композиція з бісфосфонатами, яку застосовують у вигляді гелю, забезпечує високу біодоступність і активний транспорт композиції в глибокі шари підшкірної клітковини, м'язову й сполучну тканини, що оточують кістки. Трансдермальна доставка композиції легко здійснюється нанесенням певного об'єму гелю, що містить стабільну суспензію ліпосом, на шкіру в проекції діагностованої порозності кісток або в місцях репарації кісткової тканини в результаті переломів. Застосування ліпосом дозволяє оптимізувати концентрації активних речовин у складі гелю, що дозволяє одержати максимальний терапевтичний ефект, а також здійснювати транспорт бісфосфонатів в область певних відділів хребта, 8 трубчастих кісток, суглоби й тканини, що оточують порозні або деформовані кістки. Пропонована ліпосомальна композиція дозволяє ефективно використовувати властивості алендронату натрію або інших бісфосфонатів, застосовувати додаткові активні речовини, а також усувати дефіцит фосфоліпідів у місцях нанесення гелю. Спосіб доставки алендронату натрію до місць кісткової резорбції полягає в нанесенні певного об'єму ліпосомального гелю з бісфосфонатами на шкіру в проекції дефектів кісткової тканини, компресійних переломів хребта й шийки стегна, або в місцях репарації кісткової тканини при терапії переломів або остеопластиці. Композицію одержують у такий спосіб. Спочатку диспергують компоненти фармацевтичної композиції, які вводяться відповідно до зазначеної вище рецептури. Отриману суспензію ліпосом з інкорпорованим алендронатом натрію стабілізують гелеутворювачем, уводять пластифікатор гліцерин і консерванти. Технологічний процес готування гелю представлений наступними стадіями: 1. Підготовка інгредієнтів. 1.1. Розчинення полімеру. 1.2. Одержання суміші гліцерину з консервантом. 1.3. Перемішування допоміжних компонентів: лецитин яєчний, масла маслинове, касторове, ефірне масло сосни, вітаміни Е, Д, F. 2. Змішування гідрофільної й гідрофобної фаз. Змішування проводять у високошвидкісному режимі гомогенізатора при кімнатній температурі. У готову суспензію ліпідних везикул, одержаних методом нейтралізації, додають активний компонент. Гомогенізацію проводять при максимальному режимі оборотів мішалки протягом 5-10 хв. Потім додають комплекс, що консервує, і перемішують масу при контролі рН = 6,9-7,4. Весь процес можна проводити на установці типу ПГР-2 з генератором гідроакустичних коливань або, при наявності ефективного змішувачагомогенізатора, для одержання ліпосом можна використовувати метод ультразвукової обробки або метод екструзії через мембранні фільтри. Розмір і шаруватість ліпосом контролюється методом електронної мікроскопії або методом спектрофотометрії. Клінічні й експериментальні дослідження. Ефективність і безпеку гелевої форми бісфосфонатів випробовували в клінічних дослідженнях на добровольцях. Випробування фармкомпозиції проводили на 62 добровольцях, жінках і чоловіках, різного віку від 32 до 75 років, з різним станом і щільністю кісткової тканини. Строк клінічних спостережень за пацієнтами становив не менш шести місяців. Клінічний статус пробантів оцінювався із частотою спостереження один раз на місяць у порівнянні з контролем (відомі засоби й способи профілактики й лікування кісткової резорбції). На першому етапі, до початку клінічної апробації, всім пацієнтам ставили нашкірні алергійні проби з експериментальним гелем. У жодному випадку ознак подразнення шкіри, а також алер 9 гійних реакцій місцевого або загального характеру не спостерігали. Фахівцями, що проводили клінічні дослідження, а також самими дослідними було відзначено, що засіб зручний в практичному застосуванні, у тому числі й при масажі. Приклад 4 Хвора Б., вік 53 року, остеопороз на тлі імунопатії, постійні ниючі болі в трубчастих кістках. Застосування гелю з алендронатом натрію істотно полегшило стан хворої через 1,5 місяця лікування: рухливість у суглобах збільшилася, зменшилися набряки й болі, знизилася ранкова скутість. Приклад 5 Хворий Г., 66 років, діагноз: артроз колінного суглоба праворуч. Застосування гелю з алендронатом натрію протягом трьох місяців значно поліпшило стан пацієнта: зареєстроване зменшення болючого синдрому, значно збільшився обсяг рухів у колінному суглобі. Збільшення щільності кісткової тканини й зниження явищ остеопорозу підтверджені при денситометрії. Приклад 6 Хвора А., вік 55 років, діагноз: остеопороз у постменопаузному періоді. Для полегшення стану був призначений гель із алендронатом натрію, нашкірні аплікації виконувалися пацієнтці щодня протягом трьох місяців. При контрольному обстеженні пацієнтки через три місяці відзначені позитивні зміни на денситограмі, збільшення обсягу рухів у колінному й тазостегновому суглобах, підвищення толерантності до навантажень. Експериментальні дослідження фармакінетики ліпосомальної фармкомпозиції з алендронатом натрію in vivo проводили на базі ГУ НДІ фармакології РАМН ім. В.В. Закусова за допомогою радіоізотопного методу на 152 безпородних білих пацюках масою 180-220 г. Мічений тритієм алендронат натрію з питомою радіоактивністю 30 мкКі/мг у дозі 1 мг використовували для введення усередину й нанесення на шкіру у вигляді гелю, у складі якого алендронат натрію з радіоактивною міткою перебував у ліпосомах. В експериментах, результати яких представлені на фіг. 1, 2, вміст мічених про 94200 10 дуктів визначали в плазмі, м'язовій і кістковій тканинах пацюків, сечі й фекаліях. Проби аналізували через 2, 4, 8, 12, 24, 48 і 72 години після введення препарату усередину й нашкірної аплікації гелю на епіловану внутрішню поверхню стегна лабораторних тварин. У результаті експериментів, результати яких представлені на фіг. 1, 2, було встановлено: - пропонована композиція відноситься до «довгоіснуючих» і визначається в організмі пацюків протягом 72 годин, - відносна біодоступність алендронату натрію після його п'ятикратного нанесення на шкіру пацюків у складі гелю в 2,63 рази вище в порівнянні з однократним нанесенням і в 1,46 рази вище в порівнянні із введенням препарату усередину. - нашкірне нанесення алендронату натрію в лікарській формі гелю приводить до дворазового збільшення періоду напівелімінації препарату в порівнянні з пероральним його введенням. У результаті склад композиції й способи трансдермальної доставки дозволяють забезпечити досить високу концентрацію алендронату натрію в тканинах і кістках безпосередньо в області нанесення препарату на шкіру, без застосування додаткового медичного встаткування або технічних прийомів (іонофорез, електрофорез, масажне втирання, ін'єкційне введення препарату). При цьому створена фармацевтична композиція алендронату натрію у лікарській формі гелю й способи його трансдермальної аплікації, де алендронат натрію або інші бісфосфонати знаходяться у складі ліпосом, значно поліпшуючих біодоступність алендронату натрію й утворюючих умови для тривалого локального збереження терапевтичних концентрацій алендронату натрію в місцях кісткової резорбції різної етіології, патологічних переломах і інших станах, пов'язаних з необхідністю репарації кісткової тканини. Промислова застосовність Даний винахід реалізується за допомогою універсального устаткування, широко розповсюдженого в промисловому виробництві м'яких лікарських форм. 11 Комп’ютерна верстка Мацело В. 94200 Підписне 12 Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601