Фармацевтична композиція для лікування захворювань кісткової тканини

1. Фармацевтична композиція для лікування захворювань кісткової тканини, що містить бісфосфонат у фізіологічно прийнятній дозі, яка відрізняється тим, що містить також кальцій і вітамін D3, причому як бісфосфонат містить дигідрат динатрієвої солі метиленбісфосфонової кислоти. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вітамін D3 присутній у формі білкового комплексу, наприклад, з казеїном. 3. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вітамін D3 присутній у формі CSW або CWS. C2 2 (11) 1 3 85494 Порушення структурно-функціонального стану кісткової тканини зустрічаються як у дитячому, так і дорослому віці і супроводжують практично всі ортопедо-травматологічні захворювання. Епідеміологічні дослідження стану кістково-м'язової системи свідчать про значну поширеність у світі порушень структурно-функціонального стану кісткової тканини, зокрема і в Україні. Захворювання опорно-рухового апарату, як правило, супроводжуються остеопорозом. Ця патологія, на думку експертів ВООЗ, займає третє місце в рейтингу основних медико-соціальних проблем сучасності. Причинами розвитку остеопорозу можуть бути порушення структурно-функціональної активності кісткової тканини або клітинних елементів залежно від різних чинників, наслідком чого є зменшення кісткової маси, її щільності із підвищенням крихкості кісток та збільшення ризику їх переломів. Ме ханізм розрідження кістки ще не зовсім вивчений, але з практики відомо, що вказане порушення виникає внаслідок дисбалансу в утворенні нової здорової кістки та ресорбції старої кістки, причому цей дисбаланс має тенденцію до втрати кісткової тканини. Вказане розрідження кістки полягає в зменшенні вмісту як мінеральних компонентів, так і компонентів білкової матриці в кістці, і приводить до збільшення частоти переломів, переважно, стегнових кісток, кісток передпліччя і хребта. А переломи, в свою чергу, приводять до підвищення загальної захворюваності, значного зниження зрошування та рухливості, а у деяких випадках і до збільшення смертності через подальші ускладнення. До остеопорозу схильна широка категорія людей, включаючи жінок в постклімактеральному періоді, пацієнтів, які приймають або довгий час приймали кортикостероїди, пацієнтів, які страждають синдромом Кушинга, пацієнтів, які страждають на гонадну дисплазію тощо. Є припущення, що розрідження кісток також може приводити до остеопорозу - значного ускладнення захворювання, в основі якого лежить втрата кісткової маси при збереженні загального об'єму кістки, збільшенню пористості та крихкості кістки. В останні роки для лікування остеопорозу використовують бісфосфонати - синтетичні аналоги природного неорганічного пірофосфату, які характеризуються двома С-Р зв'язками. Але природний пірофосфат швидко гідролізується, тому його клінічне використання обмежене. Бісфосфонати мають таку ж саму активність, але вони значно стабільніші. Бісфосфонати селективно приєднуються до кісткової тканини, оскільки мають високий ступінь спорідненості до гідроксилапатиту, де вони зменшують резорбцію та ремоделювання кісткової тканини шляхом впливу на активність остеокластів, що послужило підставою для їх ефективного використання в лікуванні хвороб кісткової тканини. Близько 50% бісфосфонатів унаслідок їх зв'язування з кальцій-фосфатами локалізуються в кістковій тканині і період їх напівжиття в цій тканині у людини коливається від місяців до року. Клінічні вивчення засвідчують, що бісфосфонати призводять до збільшення кісткової маси. Представлені 4 на Світовому конгресі з остеопорозу в Амстердамі дані свідчать, що бісфосфонат алендронат зменшує ризик перелому стегна на 50%, а ризик перелому хребців - на 80%. Механізм дії бісфосфонатів полягає в тому, що вони інгібують активність остеокластів, можливо, шляхом інгібування АТФзалежних внутрішньоклітинних ферментів, або інгібування ферментів мевалонатного шляху та діють як інгібітори резорбції кісткової тканини. З патентної літератури відомі засоби для лікування захворювань кісток, які використовують у якості бісфосфонатів: тетраетиловий ефір піридинил-амінометилиденбісфосфонової кислоти [1], клондрову (дихлорметилен-дифосфонову) кислоту або її фізіологічно прийнятні солі [2], 4-аміно-1гідроксибутилен-1,1-бісфосфонову кислоту та її солі [3], алендронат мононатрій тригідрат [4]. Відомі також і побічні ефекти, що виявляються при тривалому вживанні бісфосфонатів: здатність пригнічувати утворення кісткової тканини, а також резорбцію, недостатня біологічна доступність при пероральному прийомі, роздратування шлунковокишкового тракту, надмірно тривалий період напіврозпаду в кістках, здатність викликати остеомаляцію. Найближчим аналогом є фармацевтична композиція для лікування захворювань кісткової тканини [5], яка містить бісфосфонат у фізіологічно прийнятній дозі, причому бісфосфонат вибраний з ряду: алендронат, помідронат, ризедронат, циклгептиламінометиленбісфосфонат або 3піролідоніл-1-гідроксипропиліденбісфосфонат. До складу композиції також входить протирезорбційна компонента, вибрана з 2-феніл-3ароілбензотіофенів, яка підвищує е фективність препарату та зменшує шкідливий побічний вплив бісфосфонатів. До недоліків відомої композиції слід віднести, наявність в усіх використаних у даному винаході варіантах первинних або вторинних аміно груп, що призводить до додаткового навантаження на печінку та нирки у процесі дезамінування, а також фенільних груп, які входять до складу другої компоненти, що при довготривалому використанні може призводити до негативних наслідків: гастриту, езофагеальної ерозії, дисфагії, регургі тації шлункового вмісту. Задачею, покладеною в основу запропонованого винаходу є підвищення ефективності лікувального засобу за рахунок застосовування компонентів синергетичної дії з мінімізацією шкідливого впливу на організм людини. Ця задача вирішується тим, що у фармацевтичній композиції для лікування захворювань кісткової тканини, яка містить бісфосфонат у фізіологічно прийнятній дозі, вона також містить кальцій та вітамін D3, причому в якості бісфосфонату містить дигідрат динатрієвої солі метиленбісфосфонової кислоти. Задача вирішується також і тим, що вітамін D3 присутній у формі білкового комплексу, наприклад, із казеїном, або у формі CSW чи CWS, кальцій присутній у формі біологічно прийнятної солі, наприклад, карбонату кальцію, а також і тим, що композиція додатково містить вітамін Е, а також наповнювач, наприклад, мікрокристалічну це 5 85494 люлозу та/або лактозу та полівінілпіролідон. В найбільш прийнятних варіантах здійснення компоненти містяться у разовій дозі 0,3г: дигідрат динатрієвої солі метиленбісфосфонової кислоти 0,0025г, карбонат кальцію - 0,25г, вітамін D 3 - 1000 МО, мікрокристалічна целюлоза - 0,02975г, лактоза - 0,0015г, полівінілпіролідон - 0,00625г, а у випадку використання з вітаміном Ε (50%-й aтокоферолу ацетат) - 0,02г, вміст наповнювачів змінюється: целюлоза - 0,01125г, полівінілпіралідон - 0,00625г. Композиція може бути виготовлена у вигляді твердої форми для перорального введення, наприклад, капсули. Дигідрат динатрієвої солі метиленбісфосфонової кислоти, формула якого: описаний у патенті України №12053, кл. МКТП: C07F9/38, А61К31/66, публ. 25.12.96p. З'ясовано, що терапевтичне використання бісфосфонату у формі дигідрату динатрієвої солі метиленбісфосфонової кислоти має позитивний ефект у лікуванні патологій кісткової тканини внаслідок його здібності утворювати зв'язок із кристалічною поверхнею гідроксиапатиту та перешкоджати резорбції кісткової тканини шляхом впливу на активність остеокластів, особливо в їх поєднанні з регуляторами структурно-функціонального стану кісткової тканини - кальцієм і вітаміном D3. За даними остеометричних та гістологічних досліджень, проведених авторами, встановлено, що введення при захворюваннях кісткової тканини вітаміну D3, кальцію у комбінації з бісфосфонатом - дигідратом динатрієвої солі метиленбісфосфонової кислоти, підвищує рівень мінеральних компонентів у сироватці крові та кісткової тканини, нормалізує активність загальної лужної фосфа тази за рахунок зниження активності його кісткового ізофермента та позитивно впливає на структурнофункціональний стан кісткової тканини. Одним із важливих факторів, що сприяє розвитку остеопорозу, є недостатність кальцію в організмі внаслідок хронічного D-гіповітамінозу, особливо у людей похилого віку, жінок постклімактерального періоду, коли синтез естрогенів в організмі значно знижується, довготривалому призначенні кортикостероїдів, при онкологічних захворюваннях кісткової тканини тощо. Макроелемент кальцій є необхідним компонентом для нормального росту, розвитку і підтримки життєдіяльності кісткової тканини, процесів її осифікації. Роль солей кальцію не обмежується їх участю в побудові скелету. Іони кальцію приймають участь у скорочуванні м'язів, у тому числі міокарду, регулюють проникність мембран та здатність колоїду тканин зв'язувати воду, приймають участь в усі х стадіях згортання крові. Участь кальцію в таких різнобічних процесах пояснюється його універсальною клітинною функцією в якості вторинного месенджера, що виконує передачу і реалізацію біологічних сигналів в клітинах. У сироватці крові 6 вміст кальцію вважається однією із самих стабільних констант організму і є об'єктом контролю. Головну роль у гомеостазі кальцію в організмі відіграє вітамін D3, який є регулятором синтезу кальційзв'язуючого білка, що забезпечує всмоктування і внутрішньоклітинний транспорт кальцію. Вітамін D3 також регулює стр уктурні та метаболічні процеси клітин кісткової тканини: проліферацію та диференціацію кісткових клітин, їх активність, підвищує синтез факторів росту (TGF-b, IGF-1 і -2), білків (колаген, остеокальцин тощо) та ліпідів кісткової тканини. Тобто вітамін D3 є одним із найважливіших регуляторів розвитку кісткової маси. Хронічний дефіцит вітаміну D3 приводить до тяжких захворювань кістково-м'язової системи. В якості джерела кальцію використовується карбонат кальцію. Усі джерела кальцію рівноцінні за біологічною засвоюваністю та абсорбцією. Але кращим джерелом кальцію є карбонат кальцію, який містить найбільш високий відсоток елементарного кальцію (40%). Крім того, карбонат кальцію це дешевий легкодоступний препарат. Внаслідок високого вмісту кальцію готова форма препарату має менший розмір і містить найбільш високу концентрацію кальцію. Іншим джерелом кальцію, який може використовуватись у препараті, може бути глюконат кальцію, лактат кальцію, фосфат кальцію, цитрат кальцію та інші фармакологічні джерела. Елементарний кальцій представлено в межах 80-200мг. При цьому перевага надається діапазону 80-120мг у разовій дозі препарату. Вітамін D3, який відіграє важливу роль у структурно-функціональній активності кісткової тканини та мінерального обміну в організмі, додають у кількості 800-2000 МО. При цьому перевага надається діапазону 800-1200 МО. Вітамін D3 може додаватися у вигляді різних форм: CSW, CWS (100000МО/г), або білкового комплексу з казеїном [див. патент України на винахід №828, кл. А61К31/593, публ. 30.04.1993] чи іншим білком, або у кристалічній формі чи у вигляді розчинів. Не виключено введення в якості вітаміну D3 його активних форм (1,25(OH)2D3, 1aOHD3, 24,24(OH)2D3) або суміші їх композицій. В якості бісфосфонату використовується дигідрат динатрієвої солі метиленбісфосфонової кислоти у межах 2-300мг. Переважний діапазон 2-3мг бісфосфонату. Введення до складу композиції вітаміну Ε підвищує ефективність препарату: при недостатності токоферолів (вітаміну Е) розвивається кальциноз м'язової системи на тлі гіпокальціємії та зниження активного транспорту кальцію. Композиція даного винаходу може включати фармацевтично допустимі наповнювачі, які придатні для введення людині та не мають побічних ефектів, таких, як токсичність, алергічна реакція тощо. Дана композиція може включати консерванти, харчові емульгатори, такі як фосфатидилхолін, моно-дигліцериди жирних кислот, складні ефіри пропіленгликолю тощо. Повна маса разової форми складає близько 0,3г. Переважна кількість діючих компонентів у разовій формі складає: Кальцій: 80-120мг 7 85494 Вітамін D3 (білков. комплекс, CSW, CWS): 8001200 МО Бісфосфонат: 2-3мг У Таблиці 1 наведено склад композиції, яка містить добавки кальцію, вітаміну D3, та бісфосфо 8 нату з зазначенням переважних кількостей інгредієнтів, у Таблиці 2 - склад, який додатково містить вітамін Е. Таблиця 1 № п/п 1. 2. 3. 4. 5. 6. Вихідні компоненти Карбонат кальцію Бісфосфонат Вітамін D3,100000 МО/г Мікрокристалічна целюлоза Лактоза Полівінілпіролідон (низькомолекулярний, медичний) Повна маса компонентів у разовій дозі Склад діючих компонентів Склад вихідних компонену разовій формі тів у разовій формі, г 100мг Са++ 0,25 2,5мг 0,0025 1000 МО 0,010 0,02975 0,0015 0,00625 0,3 Таблиця 2 № п/п 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Вихідні компоненти Карбонат кальцію Бісфосфонат Вітамін D3, 100000 МО/г а-токоферолацетат (50%) Мікрокристалічна целюлоза Лактоза Полівінілпіролідон (низькомолекулярний, медичний) Повна маса компонентів у пазовій позі Композиція даного винаходу може бути виготовлена у вигляді твердої разової форми для перорального введення, наприклад таблеток, капсул, пастили, жувальної таблетки, пастилки, сипучого порошку. Таблетки, капсули, пастилки можуть містити зв'язуючі компоненти, розріджувачі, дезинтегрируючі агенти, добавки, які підвищують текучість тощо. Композиція даного винаходу може бути виготовлена також у вигляді рідинної форми, що представляє собою емульсію, або суспензію, або ліофілізовану суху форму. Рідинна форма може містити відповідні розчинники, консерванти, емульгатори, суспендіючі агенти, розріджувачі, барвники та ароматизуючі речовини. При цьому переважною формою композиції даного винаходу є капсули, але може бути використана інша форма для перорального введення, наприклад, таблетки. Представлений нижче приклад виготовлення композиції наводиться з ілюстративною метою і не повинен розглядатися як деяке обмеження. Комп’ютерна в ерстка А. Рябко Склад діючих компонентів Склад вихідних компонену разовій формі тів у разовій формі, г 100мг Са++ 0,25 2,5мг 0,0025 1000 МО 0,010 10,0мг 0,020 0,01125 0,00625 0,3 До суміші карбонату кальцію (продукт для фармацевтичного призначення), дигідрату динатрієвої солі метилбісфосфонової кислоти (бісфосфонат), мікрокристалічної целюлози, лактози, отриманої гранулюванням полівінілпіролідоном низькомолекулярним, додають вітамін D3 CSW (розчинний у холодній воді, або у вигляді білкового комплексу, 100 000МО/г), розмішують протягом 1020хв. і розфасовують у тверді желатинові капсули. Список літератури, взятої до уваги при підготовці заявки: 1. Патент України на винахід №43918, кл. А61К31/663, публ. 15.01.2002p. 2. Патент України на винахід №39884, кл. А61К9/20, публ. 16.07.2001p. 3. Патент України на винахід №46701, кл. А61К31/66, публ. 17.06.2002p. 4. Патент України на винахід №67748, кл. А61К31/66, публ. 15.07.2004p. 5. Патент України на винахід №41909, кл. А61К31/66, публ. 15.10.2001p. (прототип). Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601