Фармацевтична композиція для лікування захворювань кісткової тканини

1. Фармацевтична композиція для лікування захворювань кісткової тканини, що містить бісфосфонат у фізіологічно прийнятній дозі, яка відрізняється тим, що містить також кальцій і вітамін D3, причому як бісфосфонат містить дигідрат динатрієвої солі метиленбісфосфонової кислоти. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вітамін D3 присутній у формі білкового комплексу, наприклад, з казеїном. 3. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вітамін D3 присутній у формі CSW або CWS. 4. Фармацевтична композиція за пп. 1-3, яка відрізняється тим, що кальцій присутній у формі біологічно прийнятної солі, наприклад, карбонату кальцію. 5. Фармацевтична композиція за пп. 1-4, яка відрі U 2 (19) 1 3 33494 в зменшенні вмісту як мінеральних компонентів, так і компонентів білкової матриці в кістці, і приводить до збільшення частоти переломів, переважно, стегнових кісток, кісток передпліччя і хребта. А переломи, у свою чергу, приводять до підвищення загальної захворюваності, значного зниження зрощування і рухливості, а у деяких випадках і до збільшення смертності із-за подальших ускладнень. До остеопорозу схильна широка категорія людей, включаючи жінок, що переживають постклімактеричний період, пацієнтів, які приймають або довгий час приймали кортикостероїди, пацієнтів, страждаючих синдромом Кушинга, пацієнтів, страждаючих гонадною дисплазією тощо. Є припущення, що розрідження кісток може приводити до остеопорозу, значного ускладнення захворювання, в основі якого лежить втрата кісткової маси (зменшення щільності кости і її пористості) при збереженні загального об'єму кости, збільшенню пористості і крихкості кости. В останні роки для лікування остеопорозу використовують бісфосфонати - синтетичні аналоги природного неорганічного пірофосфату, які характеризуються двома С-Р зв'язками. Але природній пірофосфат швидко гідролізується, тому його клінічне використання обмежене. Бісфосфонати мають таку ж саму активність, але вони значно стабільніші. Бісфосфонати селективно приєднуються до кісткової тканини, оскільки мають високий ступінь спорідненості до гідроксилапатиту, де вони зменшують резорбцію та ремоделювання кісткової тканини шляхом впливу на активність остеокластів, що послужило підставою для їх ефективного використання в лікуванні хвороб кісткової тканини. Близько 50% бісфосфонатів внаслідок їх зв'язування із кальцій-фосфатами локалізуються у кістковій тканині і період їх напівжиття в цій тканині у людини коливається від місяців до року. Клінічні вивчення засвідчують, що бісфосфонати призводять до збільшення кісткової маси. Представлені на Світовому конгресі з остеопорозу в Амстердамі дані свідчать, що бісфосфонат алендронат зменшує ризик переламу стегна на 50%, а ризик переламу хребців - на 80%. Механізм дії бісфосфонатів полягає в тому, що вони інгібують активність остеокластів, можливо, шляхом інгібування АТФзалежних внутрішньоклітинних ферментів, або інгібування ферментів мевалонатного шляху і діють як інгібітори резорбції остеобластів. З патентної літератури відомі засоби для лікування захворювань кісток, які використовують у якості бісфосфонатів тетраетиловий ефір піридинил-амінометилиденбісфосфонової кислоти (1), клондрову (дихлорметилен-дифосфонову) кислоту або її фізіологічно прийнятні солі (2), 4-аміно-1гідроксибутилен-1,1-бісфосфонову кислоту та її солі (3), алендронат мононатрій тригідрат (4). Відомі також і побічні ефекти, що виявляються при тривалому вживанні бісфосфонатів: здатність пригнічувати утворення кісткової тканини, а також резорбцію, недостатня адсорбція при пероральному прийомі, роздратування шлунково-кишкового тракту, надмірно тривалий період напіврозпаду в кістках, здатність викликати остеомаляцію. 4 Відома фармацевтична композиція для лікування захворювань кісткової тканини (5), вибрана за прототип, що містить бісфосфонат у фізіологічно прийнятній дозі, причому бісфосфонат вибраний із ряду: алендронат, помідронат, ризедронат, циклгептиламінометиленбісфосфонат або 3піролідоніл-1-гідроксипропиліденбісфосфонат. До складу композиції також входить протирезорбційна компонента, вибрана із 2-феніл-3ароілбензотіофенів, яка підвищує е фективність препарату та зменшує шкідливий побічний вплив бісфосфонатів. До недоліків відомої композиції слід віднести наявність в усіх використаних у даному винаході варіантах первинних або вторинних аміно груп, що призводить до додаткового навантаження на печінку та нирки у процесі дезамінування, а також фенільних груп, що входять до складу другої компоненти, що при довготривалому використанні може приводити до негативних наслідків: гастриту, єзофагеальної ерозії, дисфагії, регургітації шлункового вмісту. Задачею, покладеною в основу пропонованої корисної моделі є підвищення ефективності лікувального засобу за рахунок застосовування компонентів синенергетичної дії з мінімізацією шкідливого впливу на організм людини. Ця задача вирішується тим, що у фармацевтичній композиції для лікування захворювань кісткової тканини, яка містить бісфосфонат у фізіологічно прийнятній дозі, вона також містить кальцій та вітамін D3, причому у якості бісфосфонату містить дигідрат динатрієвої солі метиленбісфосфонової кислоти. Задача вирішується також і тим, що вітамін D3 присутній у формі білкового комплексу, наприклад, з казеїном, або у формі CSW чи CWS, кальцій присутній у формі біологічно прийнятної солі, наприклад, карбонату кальцію, а також і тим, що композиція додатково містить вітамін Е, а також наповнювач, наприклад, мікрокристалічну целюлозу та/або лактозу та полівінілпіролідон. В найбільш прийнятних варіантах здійснення компоненти містяться у разовій дозі 0,3г: дигідрат динатрієвої солі метиленбісфосфонової кислоти 0,0025г, карбонат кальцію - 0,25г, вітамін D 3 - 1000 МО, мікрокристалічна целюлоза - 0,02975г, лактоза - 0,0015г, полівінілпіролідон - 0,00625г, а у випадку використання з вітаміном Е (50%-й aтокоферолацетат) - 0,02г, вміст наповнювачів змінюється: целюлоза - 0,01125г, полівінілпіралідон 0,00625г. Композиція може бути виготовлена у вигляді твердої форми для перорального введення, наприклад, капсули. Дигідрат динатрієвої солі метиленбісфосфонової кислоти формули H ONa NaO O P C P O . 2H2 O HO H OH описаний у патенті України №12053, кл. C07F 9/38, А61К31/66, публ. 25.12.96. З'ясовано, що терапевтичне використання бісфосфонату у формі дигідрат динатрієвої солі метиленбісфосфонової кислоти має позитивний ефект у лікуванні патологій кісткової тканини вна 5 33494 слідок його здібності утворювати зв'язок з кристалічною поверхнею гідроксиапатиту і перешкоджати резорбції кісткової тканини шляхом впливу на активність остеокластів, особливо у їх поєднанні із регуляторами структурно-функціонального стану кісткової тканини - кальцієм і вітаміном D3. За даними остеометричних та гістологічних досліджень, проведених авторами, встановлено, що сумісне введення при захворюваннях кісткової тканини вітаміну D3, кальцію із бісфосфонатом дигідратом динатрієвої солі метиленбісфосфонової кислоти підвищує рівень мінеральних компонентів у сироватці крові та кісткової тканини, нормалізує активність загальної лужної фосфатази за рахунок зниження активності його кісткового ізофермента та позитивно впливає на структурнофункціональний стан кісткової тканини. Одним із важливих факторів, що сприяє розвитку остеопорозу, є недостатність кальцію в організмі внаслідок хронічного D-гіповітамінозу, особливо у людей похилого віку, у жінок постклимактеричного періоду, довготривалому призначенні кортикостероїдів, при онкологічних захворюваннях кісткової тканини тощо. Макроелемент кальцій є необхідним компонентом для нормального росту, розвитку і підтримки життєдіяльності кісткової тканини, процесів її осифікації. Роль солей кальцію не обмежується їх участю в побудові скелету. Іони кальцію приймають участь у скорочуванні м'язів, у тому числі міокарду, регулюють проникність мембран та здатність колоїду тканин зв'язувати воду, приймають участь в усіх стадіях згортання крові. Участь кальцію в таких різнобічних процесах пояснюється його універсальною клітинною функцією в якості вторинного месенджера, що виконує передачу і реалізацію біологічних сигналів в клітинах. У сироватці крові вміст кальцію вважається однією із самих стабільних констант організму і є об'єктом контролю. Головну роль у гомеостазі кальцію в організмі відіграє вітамін D3, який є регулятором синтезу кальційзв’язуючого білка, що забезпечує всмоктування і внутрішньоклітинний транспорт кальцію. Вітамін D3 також регулює стр уктурні та метаболічні процеси клітин кісткової тканини: проліферацію та диференціацію кісткових клітин, їх активність, підвищує синтез факторів росту (TGF- b, IGF -1 і -2), білків (колаген, остеокальцин тощо) та ліпідів кісткової тканини. Тобто вітамін D3 є одним із найважливіших регуляторів розвитку кісткової маси. Хронічний дефіцит вітаміну D3 призводить до тяжких захворювань кістково-м'язової системи. В якості джерела кальцію використовується карбонат кальцію. Усі джерела кальцію рівноцінні по біологічній засвоюваності та абсорбції. Але 6 кращим джерелом кальцію є карбонат кальцію, який містить найбільш високий відсоток елементарного кальцію (40%). Крім того, карбонат кальцію це дешевий легкодоступний препарат. Внаслідок високого вмісту кальцію готова форма препарату має менший розмір і містить найбільш високу концентрацію кальцію. Іншим джерелом кальцію, який може використовуватись у препараті, може бути глюконат кальцію, лактат кальцію, фосфат кальцію, цитрат кальцію та інші фармакологічні джерела. Елементарний кальцій представлено у межах 80-200мг. При цьому перевага надається діапазону 80-120мг у разовій дозі препарату. Вітамін D3, який відіграє важливу роль в структурно-функціональній активності кісткової тканини та мінерального обміну в організмі, додають у кількості 800-2000МО. При цьому перевага надається діапазону 800-1200МО. Вітамін D3 може додаватися у вигляді різних форм: CSW, CWS (100000МО/г), або білкового комплексу із казеїном [див. патент України на винахід №828, кл. А61К31/593, публ. 30.04.1993] чи іншим білком, або у кристалічній формі чи у вигляді розчинів. Не виключено введення в якості вітаміну D3 його активних форм (1,25(OH)2D3, laOHD3, 24,24(OH)2D3) або суміші їх композицій. В якості бісфосфонату використовується дигідрат динатрієвої солі метиленбісфосфонової кислоти у межах 2-300мг. Переважний діапазон 2-3мг бісфосфонату. Введення до складу композиції вітаміну Е підвищує ефективність препарату: при недостатності токоферолів (вітаміну Е) розвивається кальциноз м'язової системи на фоні гіпокальціємії та зниження активного транспорту кальцію. Композиція даної корисної моделі може включати фармацевтично допустимі наповнювачі, які пригодні для введення людині та не мають побічних ефектів, таких, як токсичність, алергічна реакція тощо. Дана композиція може включати консерванти, харчові емульгатори, такі як фатидилхолін, монодиглицериди жирних кислот, складні ефіри пропіленгліколю тощо. Повна маса разової форми складає близько 0,3г. Переважна кількість діючих компонентів у разовій формі складає: Кальцій 80-120мг Вітамін D3 (білков. комплекс, CSW, CWS) 800-1200МО Бісфосфонат 2-3мг У Таблиці 1 наведено склад композиції, яка містить добавки кальцію, вітаміну D3, та бісфосфонату із зазначенням переважних кількостей інгредієнтів, у Таблиці 2 - склад, який додатково містить вітамін Е. 7 33494 8 Таблиця 1 № п/п 1 2 3 4 5 6 Вихідні компоненти Карбонат кальцію Бісфосфонат Вітамін D3, 100000МО/г Мікрокристалічна целюлоза Лактоза Полівінілпіролідон (низькомолекулярний, медичний) Повна маса компонентів у разовій дозі Склад діючих компонен- Склад вихідних компонентів у разовій формі тів у разовій формі, г 100мг Са++ 0,25 2,5мг 0,0025 1000МО 0,010 0,02975 0,0015 0,00625 0,3 Таблиця 2 № п/п 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Вихідні компоненти Карбонат кальцію Бісфосфонат Вітамін D3, 100000МО/г a-токоферолацетат (50%) Мікрокристалічна целюлоза Лактоза Полівінілпіролідон (низькомолекулярний, медичний) Повна маса компонентів у разовій дозі Композиція даної корисної моделі може бути виготовлена у вигляді твердої разової форми для перорального введення, наприклад таблеток, капсул, пастили, жувальної таблетки, пастилки, сипучого порошку. Таблетки, капсули, пастилки можуть містити зв'язуючі компоненти, розріджувачі, дезинтегрируючі агенти, добавки, які підвищують текучість тощо. Композиція може бути виготовлена також у вигляді рідинної форми, що представляє собою емульсію, або суспензію, або ліофілізовану суху форму. Рідинна форма може містити відповідні розчинники, консерванти, емульгатори, суспендіючі агенти, розріджувачі, барвники та ароматизуючі речовини. При цьому переважною формою композиції є капсули, але може бути використана і інша форма для перорального введення, наприклад, таблетки. Представлений нижче приклад виготовлення композиції наводиться з ілюстративною метою і не повинен розглядатися як деяке обмеження: До суміші карбонату кальцію (продукт для фа Комп’ютерна в ерстка А. Крулевський Склад діючих компонентів у разовій формі 100мг Са++ 2,5мг 1000МО 10,0мг Склад вихідних компонентів у разовій формі, г 0,25 0,0025 0,010 0,020 0,01125 0,00625 0,3 рмацевтичного призначення), дигідрату динатрієвої солі метилбісфосфонової кислоти (бісфосфонат), мікрокристалічної целюлози, лактози, отриманих гранулюванням полівінілпіролідоном низькомолекулярним, додають вітамін D3 CSW (розчинний у холодній воді, або у вигляді білкового комплексу, 100000МО/г), розмішують протягом 1020хв. і розфасовують у тверді желатинові капсули. Список літератури, взятої до уваги при підготовці заявки: 1. Патент України на винахід №43918, кл. А61К 31/663, публ. 15.01.2002p. 2. Патент України на винахід №39884, кл. А61К 9/20, публ. 16.07.2001p. 3. Патент України на винахід №46701, кл. А61К 31/66, публ. 17.06.2002p. 4. Патент України на винахід №67748, кл. А61К 31/66, публ. 15.07.2004p. 5. Патент України на винахід №41909, кл. А61К 31/66, публ. 15.10.2001p. (прототип). Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601