Концентрований розчин метотрексату для підшкірного введення

1. Застосування метотрексату для виготовлення лікарського засобу, що вводять підшкірно, для лікування запальних аутоімунних захворювань, де метотрексат присутній у фармацевтично прийнятному розчиннику при концентрації 50мг/мл. 2. Застосування за п.1, де фармацевтично прийнятний розчинник вибрано з води, води для ін'єкції, води, що містить ізотонізуючі добавки і розчин хлориду натрію, зокрема ізотонічний розчин хлориду натрію. 3. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де запальне аутоімунне захворювання вибрано з ревматоїдного артриту, ювенільного артриту, васкуліту, колагенозу, хвороби Крона, виразкового коліту, бронхіальної астми, хвороби Альцгеймера, розсіяного склерозу, захворювання Бехтерева, артриту суглобів або псоріазу. 4. Застосування за п.3, де запальне аутоімунне захворювання є ревматоїдним артритом, зокрема ювенільним ревматоїдним артритом. 5. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де лікарський засіб присутній у формі, придатній для введення самим пацієнтом. 6. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де лікарський засіб міститься у пристрої для ін'єкції для одноразового застосування. 7. Застосування за п.6, де пристрій для ін'єкції є готовим шприцом. 8. Застосування за будь-яким з пп.1-5, де лікарський засіб міститься у контейнері для зберігання. 9. Застосування за п.8, де лікарський засіб крім того включає консервант. 10. Застосування за п.8 або 9, де контейнером для зберігання є пляшка для ін'єкції, флакон, балон, скляна ампула або карпула. 11. Застосування за п.10, де контейнером для зберігання є карпула, і де зазначена карпула є придатною для введення лікарського засобу за UA (21) a200901346 (22) 20.07.2007 (24) 10.08.2011 (86) PCT/EP2007/006491, 20.07.2007 (31) 10 2006 033 837.5 (32) 21.07.2006 (33) DE (46) 10.08.2011, Бюл.№ 15, 2011 р. (72) ВІЛЛЬ ГЕЙНЕР, DE (73) МЕДАК ГЕЗЕЛЬШАФТ ФЮР КЛІНІШЕ ШПЕЦІАЛЬПРЕПАРАТЕ МБХ, DE (56) JANSEN M M P M ET AL: "Methotrexate outside the clinic, intramuscular and subcutaneous administration to patients with rheumatoid arthritis" PHARMACEUTISCH WEEKBLAD 19991119 NL, Bd. 134, Nr. 46, 19. November 1999 (1999-11-19), Seiten 1592-1596 ROTE LISTE SERVICE GMBH: "Rote Liste 1999" 1999, ECV, EDITIO CANTOR VERLAG , AULENDORF KURNIK D ET AL: "Bioavailability of oral vs. subcutaneous low-dose methotrexate in patients with Crohn's disease" ALIMENTARY PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS, BLACKWELL SCIENTIFIC PUBLICATIONS LTD., CAMBRIDGE, GB, Bd. 18, Nr. 1, 1. Juli 2003 (2003-07-01), Seiten 57-63 HOEKSTRA MONIQUE ET AL: "Bioavailability of higher dose methotrexate comparing oral and subcutaneous administration in patients with rheumatoid arthritis" JOURNAL OF RHEUMATOLOGY, TORONTO, CA, Bd. 31, Nr. 4, 1. April 2004 (2004-04-01), Seiten 645-648 ZACKHEIM H S: "SUBCUTANEOUS ADMINISTRATION OF METHOTREXATE" JOURNAL OF THE AMERICAN ACADEMY OF DERMATOLOGY, C.V. MOSBY, ST. LOUIS, MO, US, Bd. 26, Nr. 6, 1. Januar 1992 (1992-01-01), Seite 1008 2 (19) 1 3 95488 4 допомогою пристрою для ін'єкції, зокрема ручкиін'єктора. 12. Застосування за п.11, де карпула і ручкаін'єктор виконані таким чином, що можуть здійснюватись багаторазові застосування окремих дозувань. 13. Застосування за п.7, де готовий шприц містить дозування 5-40мг, зокрема 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15,0, 17,5, 20,0, 22,5, 25,0, 27,5, 30,0, 32,5, 35,0, 37,5 або 40,0 мг кожне, метотрексату. 14. Готовий шприц, що містить фармацевтичний розчин метотрексату з концентрацією 50 мг/мл у фармацевтично прийнятному розчиннику для підшкірного введення. 15. Готовий шприц за п.14, що містить дозування 5-40 мг, зокрема 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15,0, 17,5, 20,0, 22,5, 25,0, 27,5, 30,0, 32,5, 35,0, 37,5 або 40,0 мг, метотрексату. 16. Готовий шприц за будь-яким з пп.14-15, де фармацевтично прийнятний розчинник вибрано з води, води для ін'єкції, води, що містить ізотонізуючі добавки і розчин хлориду натрію, зокрема ізотонічний розчин хлориду натрію. 17. Готовий шприц за будь-яким з пп.14-16, де готовий шприц сконструйований таким чином, що дозволяє самовведення пацієнту з обмеженою дрібною моторикою. 18. Карпула, що включає фармацевтичний розчин метотрексату з концентрацією приблизно 50 мг/мл у фармацевтично прийнятному розчиннику для підшкірного введення. 19. Карпула за п.18, фармацевтичний розчин крім того включає консервант. 20. Карпула за будь-яким з пп.18 або 19, зазначена карпула містить загальну кількість дозування 55000 мг, зокрема 7,5-300мг, метотрексату. 21. Карпула за будь-яким з пп.18-20, де фармацевтично прийнятний розчинник вибрано з води, води для ін'єкції, води, що містить ізотонізуючі добавки і розчин хлориду натрію, зокрема ізотонічний розчин хлориду натрію. 22. Ручка-ін'єктор, що містить карпулу за будьяким з пп.18-21. 23. Ручка-ін'єктор за п.22, де карпула і ручкаін'єктор виконані таким чином, що можуть здійснюватись багаторазові застосування окремих доз. 24. Ручка-ін'єктор за п.23, де окремі дозування для застосування можна відрегулювати до 5-40 мг кожне, зокрема 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15,0, 17,5, 20,0, 22,5, 25,0, 27,5, 30,0, 32,5, 35,0, 37,5 або 40,0мг кожне, метотрексату. Даний винахід відноситься до концентрованих розчинів метотрексату. Зокрема, даний винахід відноситься до застосування метотрексату при виробництві лікарського засобу, що вводять парентерально, для лікування запальних аутоімунних захворювань, де метотрексат присутній у фармацевтично прийнятному розчиннику при концентрації більш ніж 25мг/мл. Винахід також відноситься до готового шприца і карпули, що містить такий склад фармацевтичного розчину, а також до ручки-ін'єктора, що містить таку карпулу і/або готовий шприц. Фармацевтично активна речовина N-{4-[(2,4диаміно-6-птеридинілметил)метиламіно]-бензоїл}L-глутамінова кислота (INN:метотрексат, коротше: МТХ) була відома з ранніх 1950-тих. Метотрексат є антагоністом фолієвої кислоти. Як антиметаболіт синтезу нуклеїнової кислоти він викликає внутрішньоклітинне інгібування дигідрофолату редуктази (необоротний зв'язок) зі ступінчастим інгібуванням синтезу пурину, інгібує синтез LTB4 в нейтрофілах, інгібує синтез IL-1, пригнічує клітинноопосередкований імунітет і інгібує проліферацію ендотеліальніх клітин. Через його ефективність як цитостатичного агента метотрексат довгий час застосовували переважно у галузі онкології. Зокрема, його застосовували для лікування раку молочної залози, а також для лікування лейкемії у дітей. До теперішнього часу метотрексат є все ще дуже значним для останнього показання. Спочатку розкрили ефективність метотрексату при лікуванні псоріазу. Оскільки псоріаз може супроводжувати ревматоїдний артрит, дана можливість терапії першою досліджувалась наприкінці 1950-тих також у окремих випадках. Звичайно, ревматоїдний артрит терапевтично лікують швидкодіючими, знеболюючими і короткочасними протизапальними речовинами. У зв'язку з цим, можна згадати нестероїдні протиревматики (NSAR, наприклад, активна речовина диклофенак) і кортикоїди. Однак, дані речовини не впливають на фактичний перебіг захворювання. Більшість пацієнтів застосовують тільки NSAR і кортикоїди доки біль і запалення значно не спадуть. Потім дозування часто зменшують або лікарський засіб повністю зменшують. Тільки противоревматичні препарати, що модифікують перебіг хвороби, (DMARD) мають ефект, що модифікує захворювання, при ревматоїдному артриті. На додаток до метотрексату, приклади цих речовин, які також мають відношення до основних терапевтичних засобів, включають азатіоприн, сульфасалазин і протималярійні речовини. Основні терапевтичні засоби безпосередньо втручаються в перебіг захворювання і можуть уповільнювати його розвиток, і тому їх потрібно вводити якомога скоріше. Оскільки ревматоїдний артрит є хронічним захворюванням, основні терапевтичні засоби звичайно треба приймати тривалий період часу; якщо препарати є ефективними і добре переносяться, лікування часто триває протягом життя пацієнта (безперервна довготривала терапія), через що дозування активної речовини має бути адаптованим до перебігу захворювання. На відміну від хіміотерапії при лікуванні пухлин метотрексат, що є основним терапевтичним засобом при лікуванні ревматоїдного артриту, знахо 5 диться при значно нижчих дозах, іноді до 1000 разів нижче, і тому протиревматичну терапію часто називають як "терапія з низьким дозуванням метотрексату". У Німеччині дозування діапазону 5,030,0мг на тиждень є звичайним для протиревматичної терапії, у інших європейських країнах вводять дозування до 40,0мг на тиждень. Надзвичайно важливим є те, що метотрексат вводять тільки один раз на тиждень. В принципі, метотрексат можна вводити перорально і парентерально. Однак, після довготривалої пероральної терапії на основі таблеток зараз застосовують парентеральні склади, оскільки було з'ясовано, що метотрексат всмоктується менш надійно з таблеток, і, таким чином, не можна гарантувати жодної достатньої вірогідності при дозозалежній терапії. Цитостатики, що придатні для парентерального введення, звичайно отримують розчиненням активної речовини у придатному розчиннику, застосовуючи специфічну кількість активної речовини для кожного окремого пацієнта. Однак, обробка цитостатиків і отримання лікарських засобів, що містять цитостатики, не позбавлені проблем і підлягають жорстким правовим обмеженням. Наприклад, цитостатики не можна отримувати за межами придатної системи вентиляції, що виконана спеціально для цієї мети. Оскільки ревматологи і лікарі загального профілю звичайно не мають таких систем у своєму розпорядженні, вони не уповноважені самі отримувати метотрексат, при цьому навіть витягування шприца з пляшки (наприклад, пляшки для ін'єкції, що містить розчин активної речовини) розглядають як отримання. Через це готові шприци розробили для виключення даного етапу витягування шприца. Вперше заявник даного винаходу був здатний отримати готові шприци для підшкірного застосування, схвалені по всій Європі. Дані готові шприци дозволяють застосування лікарям, медичному персоналу або у випадку особистого застосування самим пацієнтом без фармацевта як посередника, що має придатну систему вентиляції у своєму розпорядженні. Готові шприци для парентерального введення, що містять розчини метотрексату, де активна речовина присутня при концентрації до 25мг/мл у фармацевтично прийнятному розчиннику (торгова назва: Lantarel® компанії Wyeth заявника Metex®) відомі з рівня техніки для лікування ревматоїдного артриту, де ін'єкційний розчин Lantarel® з концентрацією 25мг/мл (торгова назва: Lantarel® FS 25мг) не схвалений для підшкірного введення. З часом метотрексат став золотим стандартом при лікування ревматоїдного артриту. Як вже було описано вище, вдала основна терапія з метотрексатом вимагає, щоб пацієнту з ревматизмом вводили придатну дозу метотрексату один раз на тиждень протягом дуже довгого періоду, інколи протягом всього життя. Через його більш переважне біологічне накопичення парентеральне застосування перевершує пероральне застосування. Більш того, діти, зокрема, показують певну аверсію до прийняття таблеток. Однак, було з'ясовано, що підшкірне введення зокрема, має свої складності. При лікуванні препаратами, відо 95488 6 мими з попереднього рівня техніки, пацієнти показували несхвальне відношення. Це виникло через проблему необхідності вводити відносно високу кількість розчину активної речовини (наприклад, до 3мл у випадку певного дозування) під шкіру кожного тижня, яку було особливо складно передати дітям, включаючи щотижневий візит лікаря. Таким чином, існує потреба у фармацевтичних складах метотрексату, які можна вводити пацієнту, включаючи дітей, так легко і без болю, як можливо, з забезпеченням гарної біологічної доступності протягом тривалого періоду часу з регулярними інтервалами, зокрема, щотижнево, що, таким чином, приводить до високого ступеню піддатливості пацієнта. Додатковою перевагою є те, що пацієнт має бути здатний самостійно вводити фармацевтичний склад. Метою, що лежить в основі даного винаходу, таким чином, є забезпечення фармацевтичного складу для лікування запальних аутоімунних захворювань, зокрема, ревматоїдного артриту, який долає недоліки препаратів відомого рівня техніки, що описані вище. Мету, що лежить в основі даного винаходу, досягають суттю формули винаходу патенту. У першому варіанті здійснення винахід відноситься до застосування метотрексату при виробництві лікарського засобу, що вводять парентерально, для лікування запальних аутоімунних захворювань, де метотрексат присутній у фармацевтично прийнятному розчиннику при концентрації більш ніж 25мг/мл. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до готового шприцу, що містить такий склад фармацевтичного розчину метотрексату у фармацевтично прийнятному розчиннику при концентрації більш ніж 25мг/мл. Більш того, у іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до карпули, що містить склад фармацевтичного розчину метотрексату у фармацевтично прийнятному розчиннику при концентрації більш ніж 25мг/мл, а також до ручки-ін'єктора, що містить таку карпулу. Згідно з даним винаходом забезпечили лікарські засоби або склади фармацевтичного розчину, що включають метотрексат при концентрації більш ніж 25мг/мл у фармацевтично прийнятному розчиннику. У переважному здійсненні даного винаходу метотрексат присутній у лікарському засобі при концентрації від більш ніж 25мг/мл до приблизно 150мг/мл. Більш того, діапазони концентрацій 30мг/мл-100мг/мл, зокрема, 40мг/мл-80мг/мл, і більш того 50мг/мл-75мг/мл є переважними. В особливо переважному варіанті здійснення метотрексат присутній у лікарському засобі при концентрації приблизно 50мг/мл у фармацевтично прийнятному розчиннику. Усі розчинники, що фармацевтично прийнятні і сумісні з активною речовиною або іншими можливими компонентами лікарського засобу або складу фармацевтичного розчину, можна застосовувати як фармацевтично прийнятний розчинник. Згідно з даним винаходом особливо прийнятні розчинники включають воду, зокрема, воду для ін'єкції, воду, що містить ізотонізуючі добавки і розчин хлориду 7 натрію, зокрема, ізотонічний розчин хлориду натрію. Вода для ін'єкції є особливо переважною. Приклади ізотонізуючих добавок включають розчинні солі (хлорид натрію, хлорид калію), цукри (глюкоза, лактоза), цукрові спирти (манітол, сорбітол), а також комбінації даних добавок. На додаток до ізотонізуючих добавок лікарський засіб за даним винаходом може включати добавки, що є звичайними в галузі складів фармацевтичного розчину. Зокрема, лікарський засіб за даним винаходом може включати добавки з наступними властивостями: Еу-/ізогідратація (ацетат, фосфат, цитратні буфери), антиоксиданти (аскорбінова кислота, сполуки сірки, що є звичайними у галузі техніки), промотори розчинності (комплексоутворюючі агенти, солюбілізатори, допоміжні розчинники: наприклад, циклодекстрин, полівідон, полісорбат, лецитин, глікохолат), підвищення в'язкості, регулювання рН (кислоти, основи або кислотні або основні солі). У особливо переважному варіанті здійснення значення рН лікарського засобу за даним винаходом складає від 7,5 до 9. Лікарські засоби за даним винаходом направлені на лікування запальних аутоімунних захворювань. Вираз "запальне аутоімунне захворювання" охоплює всі запальні аутоімунні захворювання, які доцільно лікувати метотрексатом. Приклади запальних аутоімунних захворювань, що можна лікувати лікарським засобом за даним винаходом, включають, але не обмежуються, ревматоїдний артрит, ювенільний артрит, васкуліт, колагеноз, хворобу Крона, виразковий коліт, бронхіальну астму, хворобу Альцгеймера, розсіяний склероз, захворювання Бехтерева, артрит суглобів або псоріаз, а також псоріатичний артрит і, зокрема, вульгарний псоріаз плямистого типу. Лікарські засоби за даним винаходом є особливо переважними для лікування ревматоїдного артриту, включаючи ювенільний артрит, наприклад, особливо олігоартиритні і поліартритні форми ювенільного артриту. Лікарські засоби за даним винаходом вводять парентерально. Зокрема, лікарські засоби вводять внутрішньовенною, внутрішньом'язовою або підшкірною ін'єкцією. Згідно з переважним варіантом здійснення даного винаходу лікарський засіб присутній у такій формі, що є придатною для підшкірного введення. Більш того, переважним є те, що лікарський засіб буде присутній у формі, що дозволяє підшкірне введення самим пацієнтом (особисте застосування). Таке лікування особистим застосуванням під шкіру виявилось, наприклад, доведено вдалим при введенні інсуліну безпосередньо діабетиком і приводить до високого ступеню прийняття лікування пацієнтом (дотримання пацієнтом режиму лікування). У випадку ревматизму особисте застосування також має перевагу тому, що щотижневі візити лікаря не є необхідними. У переважному здійсненні даного винаходу лікарський засіб за даним винаходом міститься у пристрої для ін'єкції для одноразового застосування, зокрема, у готовому шприці. Згідно з даним винаходом пристрій для ін'єкції для одноразового застосування є пристроєм, який на додаток до ємності, що містить склад фармацевтичного роз 95488 8 чину за даним винаходом, включає ін'єкційну голку (гіподермальну голку), через яку лікарський засіб можна вводити пацієнту. Більш того, такий пристрій для ін'єкції включає механічну частину (наприклад, поршень або еластичну ємність), за допомогою якої лікарський засіб можна проштовхнути з контейнеру через ін'єкційну голку. Такий пристрій для ін'єкції для одноразового застосування більш того відрізняється тим, що містить специфічну разову дозу активної речовини і, таким чином, при застосуванні ємність, що містить склад фармацевтичного розчину за даним винаходом, має бути повністю спорожненим для введення встановленого дозування. Через даний факт, звичайно не є необхідним у даному варіанті здійснення додавання консерванту до складу фармацевтичного розчину метотрексату. Пристрій для ін'єкції для одноразового застосування за даним винаходом переважно містить дозу активної речовини метотрексату 5мг-40мг. Особливо переважним є те, що пристрій для ін'єкції для одноразового застосування за даним винаходом містить дозу 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15,0, 17,5, 20,0, 22,5, 25,0, 27,5, 30,0, 32,5, 35,0, 37,5 або 40,0мг. Об'єм рідини, необхідний для забезпечення бажаної дози, який має міститись у пристрої для ін'єкції для одноразового застосування, залежить від концентрації розчину активної речовини і є очевидним спеціалісту в даній галузі. Таким чином, для забезпечення дози активної речовини 30,0мг при концентрації метотрексату у фармацевтично прийнятному розчиннику, наприклад, 50мг/мл, пристрій для ін'єкції для одноразового застосування буде містити об'єм рідини 0,6мл. Особливо переважним прикладом пристрою для ін'єкції для одноразового застосування за даним винаходом є готовий шприц. Готові шприці добре відомі у фармацевтичній галузі, зокрема, також при лікування ревматоїдного артриту метотрексатом. Готові шприци, що містять розчини метотрексату з концентраціями 7,5мг/мл, 10,0мг/мл і 25мг/мл, вже розповсюджені на ринку Німеччини (торгові назви: Lantarel® компанії Wyeth, заявника Metex®, при цьому комерційний продукт Lantarel® FS 25мг не дозволено для підшкірного застосування). Хоча постачання розчинів метотрексату в готових шприцах, деякі для особистого застосування, має позитивний вплив на дотримання пацієнтом режиму лікування, препарати відомого рівня техніки, які схвалені для підшкірного застосування, мають недоліки, що полягають у тому, що в залежності від кількості активної речовини, яку вводять кожного тижня, відносно великі кількості рідини вводять пацієнту у вигляді ін'єкції під шкіру. У випадку загального тижневого дозування 30мг активної речовини означає, що на основі найвищої концентрації розчину активної речовини на даний час для підшкірного застосування відомого рівня техніки, а саме 10мг/мл (комерційний продукт заявника Metex® 10мг/мл), об'єм 3мл потрібно ввести у вигляді ін'єкції під шкіру. Таку велику кількість рідини часто важко ввести пацієнту, зокрема, дітям, що призводить до зниженого дотримання пацієнтом режиму лікування. 9 Лікарські засоби, забезпечені даним винаходом, з іншої сторони містять висококонцентровані розчини активної речовини метотрексату, що приводить до зниження кількості рідини, що вводять, з певним щотижневим дозуванням активної речовини. Наприклад, у випадку особливо переважної концентрації 50мг/мл за даним винаходом буде достатньо вводити рідину об'ємом тільки 0,6мл підшкірно для підтримання щотижневого дозування активної речовини 30мг. Можна очікувати, що це має позитивний вплив на дотримання пацієнтом режиму лікування. Таким чином, у переважному варіанті здійснення даний винахід забезпечує готовий шприц, що містить склад фармацевтичного розчину метотрексату при концентрації більш ніж 25мг/мл у фармацевтично прийнятному розчиннику. Готові шприци є добре відомими у фармацевтичній галузі і не обмежені у даному винаході. Готові шприці за даним винаходом, наприклад, також охоплюють одноразові системи для ін'єкцій, наприклад, система для ін'єкції Uniject®. В одному варіанті здійснення готовий шприц вже може бути забезпечений придатною гіподермальною голкою для внутрішньовенної, внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції; у альтернативному варіанті здійснення готовий шприц спочатку був забезпечений гумовим наконечником або подібним, який перед застосуванням лікар, медичний персонал або у випадку особистого застосування сам пацієнт замінює на окремо упаковану стерильну гіподермальну голку. Переважно, готовий шприц за даним винаходом розроблений таким чином, що є придатним для підшкірного застосування розчину активної речовини, що може бути досягнуто забезпеченням гіподермальної голки, придатної для підшкірної ін'єкції. У переважному варіанті здійснення готовий шприц сконструйований таким чином, що навіть ревматичні пацієнти з обмеженою дрібною моторикою, які можуть необов'язково бути здатними зробити собі ін'єкцію лікарським засобом з традиційними готовими шприцами, можуть виконувати самовведення. Зокрема, сконструювали поршень та упор, і довели до потрібного розміру так, що маніпулювання полегшилося для ревматичного пацієнта. Готові шприци з таким типом розробки відомі з попереднього рівня техніки. У іншому переважному варіанті здійснення даного винаходу лікарський засіб за даним винаходом міститься у контейнері для зберігання. Контейнер для зберігання за даним винаходом може бути будь-яким контейнером, що звичайно застосовують у галузі техніки, який може бути заповнений лікарським засобом або складом фармацевтичного розчину за даним винаходом і зберігатись професійно, тобто, зокрема, стерильним способом. Приклади контейнерів для зберігання включають, але не обмежуються, пляшку для ін'єкції, флакон, балон, скляну ампулу або карпулу. Згідно з варіантом здійснення даного винаходу для введення лікарського засобу пацієнту необхідну кількість складу фармацевтичного розчину спочатку треба витягнути з контейнеру для зберігання (наприклад, пляшка для ін'єкції) за допомогою пристрою для ін'єкції (наприклад, звичайний шприц 95488 10 одноразового застосування), тоді як згідно з альтернативним варіантом здійснення даного винаходу склад фармацевтичного розчину можна вводити безпосередньо з контейнеру для зберігання (наприклад, карпула) за допомогою пристрою для ін'єкції (наприклад, ручка-ін'єктор). У переважному здійсненні даного винаходу контейнер для зберігання включає на додаток до активної речовини метотрексату, що розчинена у фармацевтично прийнятному розчиннику, щонайменше, один консервант. Консервант, придатний для застосування за даним винаходом, не є особливо обмеженим, і фахівцю в даній галузі не важко буде вибрати придатний консервант з консервантів, які звичайно застосовують у фармацевтичних цілях. Переважні консерванти включають крезоли, бензилові спирти і фенілетилові спирти. Основною метою консерванту є зберегти склад фармацевтичного розчину, залишаючись у контейнері для зберігання згідно з даним винаходом (наприклад, пляшка для ін'єкції або карпула) після видалення частини лікарського засобу (наприклад, за допомогою звичайного шприца одноразового застосування або ручки-ін'єктора). Загальну кількість дозування активної речовини метотрексату у контейнері для зберігання за даним винаходом не дуже обмежили, і на додаток до застосованої концентрації метотрексату у фармацевтично прийнятному розчиннику значною мірою досліджували вимірюванням контейнеру для зберігання і, таким чином, кількість рідини, яку контейнеру для зберігання може містити. Переважно, контейнер для зберігання за даним винаходом містить загальну кількість дозування 5-5000мг метотрексату. Переважним прикладом контейнеру для зберігання, що містить лікарський засіб за даним винаходом, є карпула. Карпули, що також називають картриджами шприца, добре відомі з попереднього рівня техніки. Фахівці даної галузі карпулою переважно вважають циліндричний стерильний резервуар для препарату, переважно виконаний зі скла або переважно з прозорого інертного пластику (наприклад, Topas®). З одного боку циліндру карпули звичайно знаходиться рухома кінцева заглушка, а з іншого боку проникна мембрана, виконана з гуми або з сумісного еластичного ущільнюючого матеріалу. Для застосування лікарського засобу фармацевтичний препарат у карпулі витискають з карпули через гіподермальну голку, яка проколює гумову мембрану, описану вище, за допомогою натискання на рухому кінцеву заглушку, наприклад, з зовнішнім поршнем або плунжером. У іншому варіанті здійснення даний винахід, тим самим, забезпечує карпулу, що містить склад фармацевтичного розчину метотрексату при концентрації більш ніж 25мг/мл у фармацевтично прийнятному розчиннику. У переважному варіанті здійснення карпула за даним винаходом містить загальну кількість дозування 5-500мг, особливо переважно 7,5-300мг метотрексату. Лікарський засіб переважно вводять з карпули за допомогою пристрою для ін'єкції. У особливо переважному варіанті здійснення даного винаходу карпула, таким чином, придатна для застосування 11 95488 лікарського засобу через пристрій для ін'єкції. Такі пристрої для ін'єкції добре відомі з рівня техніки. Переважно, один такий пристрій для ін'єкції є так званою ручкою-ін'єктором, у яку можна вставити карпулу. Ручки-ін'єктори звичайно виглядають як великі авторучки і, зокрема, широко застосовуються діабетиками для зручної ін'єкції дози інсуліну, яку вони потребують. Після того, як вставлену карпулу випорожнили, нову карпулу можна легко вставити в ручку-ін'єктор (подібно зміні картриджу з чорнилами в авторучці, що згадувалась вище, як порівняння). Таким чином, у іншому варіанті здійснення даний винахід забезпечує ручку-ін'єктор, що включає вищеописану карпулу за даним винаходом, яка містить лікарський засіб за даним винаходом. Ручка-ін'єктор за даним винаходом переважно виконана таким чином, що є придатною для підшкірного застосування активної речовини, що може, зокрема, досягнути забезпеченням гіподермальної голки, придатної для підшкірної ін'єкції. Більш того, ручка-ін'єктор за даним винаходом і карпула, що розміщена у ній, переважно розроблені так, що можна виконувати багаторазові застосування окремих дозувань. З даною метою ручка-ін'єктор за даним винаходом переважно включає структурний пристрій (наприклад, контрольний диск), за допомогою якого певне дозування введеного метотрексату, що підлягає введенню, можна відрегулювати (а саме, зокрема, вибір певного об'єму застосування у комбінації з відомою концентрацією активної речовини метотрексату у складі фармацевтичного розчину) лікарем, медичним персоналом або у випадку особистого застосування самим пацієнтом. Таким чином, за даним варіантом здійснення даний винахід також пропонує можливість вибору, якщо необхідно, проміжних дозувань, для яких жодний з контейнерів для зберігання або пристроїв для ін'єкцій, зокрема, жодна з пляшок для ін'єкцій або готових шприців комерційно не доступні. Ручки-ін'єктори з конструкцією такого типу добре відомі в техніці, особливо в галузі ін'єкторів інсуліну. Згідно з переважним варіантом здійснення даного винаходу ручка-ін'єктор за даним винаходом розроблена таким чином, що окремі дозування за застосування можна відрегулювати від 5 до 40мг метотрексату. Зокрема, ручку-ін'єктор за даним винаходом можна відрегулювати так, що за застосування можна ввести окреме дозування 5,0, 7,5, 10,0, 12,5, 15,0, 17,5, 20,0, 22,5, 25,0, 27,5, 30,0, 32,5, 35,0, 37,5 або 40,0 мг. Даний винахід описано більш детально у наступних прикладах, які не спрямовані на обмеження даного винаходу будь-яким шляхом. Комп’ютерна верстка Н. Лиcенко 12 Приклад 1 Розчин метотрексату, описаний нижче (концентрація 50мг/мл), отримали з наступних компонентів. метотрексат 1500г хлорид натрію 120г гідроксид натрію 300г вода для ін'єкції 28764г загалом 30684г=30 літрів Для отримання розчину (приклад 1) у ємність для розчину помістили приблизно 60% необхідної води для ін'єкції (20-25°С). Включили мішалку і додали кількість хлориду натрію, викладеного вище, і повністю розчинили. Ємність і розчин залили азотом, який, в основному, витіснив залишковий розчинений кисень. Кількість метотрексату, викладеного вище, суспендували у розчині з включеною мішалкою. Значення рН розчину відрегулювали до 8,5-8,9, застосовуючи 1% розчин гідроксиду натрію (отриманий з NaOH і води для ін'єкції). Температура розчину була 20-30°С. Отримали прозорий розчин, рН якого було стабільним від 8,5 до 8,9. Остаточний об'єм отримали додаванням залишеної кількості води для ін'єкції. За допомогою стерильної фільтрації через стерильний фільтр 0,22мкм розчином заповнили готовий стерильний скляний резервуар типу 1 (карпули або готові шприци), застосовуючи захисний газ (азот) при умовах чистої кімнати (клас А). Приклад 2 Розчин метотрексату, описаний нижче (концентрація: 50мг/мл), отримали з наступних компонентів. метотрексат двонатровий 1645г хлорид натрію 120г вода для ін'єкції до 30684г всього 30684г=30 літрів Для отримання розчину (приклад 2) у ємності для розчину помістили приблизно 60% необхідної води для ін'єкції (20-25°С). Включили мішалку, додали кількість хлориду натрію викладеного вище, і повністю розчинили. Ємність і розчин залили азотом, який, в основному, витіснив залишковий розчинений кисень. Кількість метотрексату, викладеного вище, розчинили у розчині з включеною мішалкою. Температура розчину була 20-30°С. Розчин був прозорим, значення рН було стабільним від 8,5 до 8,9. Готовий об'єм отримали додаванням залишеної кількості води для ін'єкції. За допомогою стерильної фільтрації через стерильний фільтр 0,22мкм розчином заповнили готовий стерильний скляний резервуар типу 1 (карпули або готові шприци), застосовуючи захисний газ (азот) при умовах чистої кімнати (клас А). Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601