Спосіб синтезу високочистої внутрішньої солі гідроксиду 3-карбокси-n,n,n-триметил-1-пропанамонію

1. Спосіб синтезу внутрішньої солі гідроксиду 3-карбокси-N,N,N-триметил-1-пропанамонію із солей складних ефірів 3-триметиламонійбутанової кислоти шляхом лужного гідролізу, який відрізняється тим, що кінцевий продукт очищають від неорганічних сполук шляхом насичення його розчину у спирті газоподібним ангідридом кислоти і неорганічні солі відокремлюють відомими методами видалення осаду. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сіллю складного ефіру 3-триметиламонійбутанової кислоти є галоїдна сіль. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сіллю складного ефіру 3-триметиламонійбутанової кислоти є метилсульфатна сіль. 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сіллю складного ефіру 3-триметиламонійбутанової кислоти є тозилатна сіль. 5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сіллю складного ефіру 3-триметиламонійбутанової кислоти є трифлатна сіль. 2 (19) 1 3 96008 4 роксиду 3-карбокси-N,N,N-триметил-1приблизно 41 %, а цього замало. Все ж головною пропанамонію, або гамма-бутиробетаїну (далі проблемою при застосуванні такого методу у виGBB), CAS-номер 407-64-7. робництві фармацевтичних препаратів є те, що GBB відомий як попередник карнітину або біоочищення GBB у вигляді гідрохлориду шляхом синтезу вітаміну Вт в організмі [Ch.J.Rebouche, кристалізації з абсолютного етанолу практично J.Nutr., 113, 1906-1913, 1983], який використовунеможливе через утворення невеликої кількості ють або як біологічно активну добавку для запобівисокотоксичного складного етилового ефіру GBB гання дефіциту карнітину [Nutrition Reviews, 36, 10, під час кристалізації. Тому був запропонований 308-309, 1978; US 5030458], або як фармакологічінший метод, що базується на кристалізації цього но активну речовину для лікування синдрому депродукту з диметилформаміду. Однак слід зазнафіциту карнітину [US 4392092]. чити, що диметилформамід є висококиплячим роСиндром дефіциту карнітину було описано у зчинником, і вилучення його з включень у криста1973 році Engel та Angelini [Science 179:899-902], лах до рівня, прийнятного для парентеральних які відкрили, що дефіцит карнітину в організмі прикомпозицій, є важким і дорогим процесом. зводить до міопатії. Наступні дослідження показаТакож відомий спосіб синтезу GBB з ізобутили, що GBB також має інші важливі фармакологічні лового ефіру гамма-диметиламінобутирової кисвластивості, наприклад стимулює утворення антилоти [Plant.Physiol., 1987, 84, 781; Coll. Czech. тіл [US 5569457], захоплює гідроксильні радикали Chem .Comm., 1930, 2, 712.], який починають з [US 5965615] тощо. гамма-диметиламінобутирової кислоти, ацетилхОскільки запобігання дефіциту карнітину потлориду та ізобутанолу. Кватернізацію диметиламіребує великих доз GBB (до 20 мг/кг щодня), важнової групи в цьому способі здійснюють метилйоливо розробити зручні та ефективні способи синдидом у присутності гідрокарбонату калію в тезу цієї речовини з фармакологічно прийнятним метанольному розчині. Ізобутилтриметиламонійрівнем чистоти (99,5 % і вище). бутиратйодид потім екстрагують хлороформом і Відомий ряд способів синтезу GBB. Вони багідролізують соляною кислотою, видаляючи неорзуються або на обміні галогеном у складних ефіганічні речовини за допомогою Ag2O та іонообмінрах гамма-галобутирової кислоти за допомогою ної смоли. Цей спосіб не підходить для промислотриметиламіну, або на метилуванні гаммавого застосування, оскільки він тривалий, дорогий амінобутирової або гамма-диметиламінобутирової та неефективний. кислоти. Третя група способів синтезу GBB базуВ іншому способі синтезу GBB з гаммається на дегідратації карнітину з наступною гідроамінобутирової кислоти [Zeitschr.Biol., 1927, 86, генізацією [Can.J. Chem.54 (1976), 3310-3311; 187] застосовують метилування диметилсульфаSynthesis,1981,468]. том. Однак не ясно, як отримувати високочистий На жаль, більшість відомих способів синтезу гідрат GBB з солей, утворюваних в цьому способі. GBB передбачає отримання його у вигляді солі Ще один спосіб синтезу GBB [ЕР 284292] баGBB, а не в гідратній формі. Однак синтезування зується на алкілуванні двох еквівалентів триметиGBB високої чистоти є життєво важливим для розламіну складним ефіром гамма-бромомасляної робки парентеральних композицій, оскільки солі кислоти в ацетоні та наступному гідролізі отримаGBB, особливо з домішками складних ефірів, не ного в результаті броміду етилового ефіру тримепідходять для приготування парентеральних комтиламінобутанової кислоти при рН 12-12,5 надлипозицій. Це пов'язано з токсичністю складних ефішком гідроксиду калію у водному етанолі. Синтез рів GBB, яку можна порівняти з токсичністю ацетиGBB потребує 3-4 днів. Продукт реакції виділяють лхоліну. Рекристалізація солей GBB зі спиртів після нейтралізації реакційної суміші 20 %-ною завжди супроводжується утворенням високотоксисірчаною кислотою та випарювання. чного складного ефіру GBB. Крім того, слід зазнаНа жаль, очищення кінцевого продукту не опичити, що аспекти чистоти солей GBB належним сане і не охарактеризоване. Продукт, отриманий чином не обговорювалися в літературі. при подальшому синтезі, описано як добре розЗапропонований L. Andersom, Th. Kuehler та чинний у хлороформі (220,3 г продукту розчинилоM. Nilsson спосіб синтезу гідрохлориду GBB ся у 300 г хлороформу). Слід зазначити, що гідра[Synthesis,1981,46], застосовуваний у біотехнолоти GBB практично не розчиняються у хлороформі. гії, базувався на метилуванні N,NЗастосування цього способу синтезу GBB фармадиметиламінобутирової кислоти О-метил-N,N[цевтичного рівня чистоти ускладнюється іншим дициклогексилізосечовиною. На жаль, під впливом фактом, а саме - відфільтровування KBr з метаносоляної кислоти відбувається розкладання промільного розчину GBB не забезпечує повного видажної сполуки до GBB, тому GBB, який утворюється лення KBr. в значній кількості (68-78 %), виділяють тільки у Aksnes et al., [J. Chem. Soc, 1959, 103] описали вигляді гідрохлориду. Недоліком цього способу є синтез складного метилового ефіру GBB з низьвартість алкілуючої речовини, яку слід спеціально ким, 20 %, виходом шляхом кип'ятіння метилсинтезувати з N,N-дициклогексилкарбодііміду. Інгамма-хлорбутирату з триметиламіном у спирті. шим недоліком є використання 10 %-го надлишку Цю проміжну сполуку можна розглядати як найалкілуючої речовини, яка створює додаткові пробільш зручний синтон для синтезу дигідрату GBB. блеми у промисловому застосуванні, пов'язані з Однак низький вихід кінцевого продукту у цьому утилізацією відходів виробництва. Спосіб синтезу способі ускладнює застосування його у промислогамма-N,N-диметиламінобутирової кислоти з Nвому масштабі. метилпіролідону є неефективним. Загальний вихід Аналогічна схема синтезу GBB була запропоз N-метилпіролідону в цьому способі становить нована у пат. США № 5087745, використаному як 5 96008 6 прототип даного винаходу. Згідно з цим патентом лей. У відповідності із загальними принципами триметиламін алкілують складним ефіром гаммарозчинності очікували, що NaCl або KСl, які є пракхлорбутирової кислоти в етанолі під тиском в автично нерозчинними у спирті, осядуть, коли протоклаві, складний ефір гідролізують 30 %-ною дукт типу GBB, що містить такі солі, розчиниться у NaOH і більшу частину NaCl відокремлюють фільрозчиннику, в якому NaCl або KСl не розчиняютьтруванням, решту видаляють електродіалізом. ся. Однак це не так у випадку із сумішшю GBB та Розрахунковий вихід в цьому способі (без добунеорганічних солей, як NaCl або KСl, оскільки GBB вання продукту та очищення) становить 80 %, і явно утворює досить стабільні і розчинні подвійні кінцевий продукт отримують, як припускають, з солі з цими неорганічними солями. Тому ще більш чистотою 99,5 %. Однак очищення та кристалізанесподіваним було те, що ці аддукти руйнувалися ція в згаданому патенті не описані, і вихід продукту СО2 або SO2 і неорганічні солі можна було відообчислений після повної дегідратації GBB. кремлювати від GBB простим фільтруванням, як Головним недоліком цього способу є те, що описано в даному винаході. добування GBB у вигляді внутрішньої солі (моногіТаким чином, запропонований спосіб має знадрату або дигідрату) та очищення електродіалізом чну перевагу порівняно з відомими способами, не можна здійснювати на стандартному обладоскільки для очищення не потрібні ані електродіананні хімічних лабораторій, оскільки електродіаліз ліз, ані іоно-обмінна смола. Ця особливість робить потребує спеціального устаткування, а масштаб масштабування простішим, а добування GBB виробництва потребує експериментального регунабагато легшим і ефективним, ніж у відомих сполювання параметрів електродіалізу, наприклад собах, що є значною технологічною перевагою густини струму та швидкості потоку, мембрани запропонованого способу. швидко зношуються і створюють технічні труднощі Як вихідний матеріал для цього способу припри заміні, електроди мають бути спеціального йнятним є будь-який здатний легко гідролізуватися виготовлення (титанові з платиновим покриттям). складний ефір 3-триметиламінобутанової кислоти Можливий супровідний електроліз води з утворену вигляді солі, зокрема метиловий, етиловий, проням вибухонебезпечних газів у приміщенні. піловий або бензиловий складний ефір. В цьому З огляду на викладене вище завданням даноспособі можна використовувати солі складних го винаходу є розробкаспособу синтезу внутрішефірів 3-триметиламінобутанової кислоти, наприньої солі GBB із солей, отриманих за допомогою клад галіди, метилсульфати, гідрогенсульфати, складних ефірів гамма-галобутирової кислоти, сульфати, фосфати, тозилати та трифлати. Для який би був безпечним і зручним, який можна було відокремлення солей можна використовувати такі б здійснювати на стандартному обладнанні (в реарозчинники, які не розчиняють солей, утворених кторах) хімічних лабораторій з високим виходом і під час нейтралізації та лужного гідролізу, а також високою чистотою кінцевого продукту і який можна комбінації таких розчинників. Особливо зручними у було б застосовувати у промисловому масштабі. використанні є такі розчинники, як метанол, етаАвтори несподівано виявили, що в результаті нол, пропанол, пропанол-2. При необхідності можобробки реакційної суміші після лужного гідролізу, на застосовувати такі розчинники, як ацетон, меа саме - суміші внутрішньої солі гідроксиду 3тилетилкетон або інші відповідні розчинники та їхні кapбoкси-N,N,N-триметил-1-пропанамонію та некомбінації. органічних солей, діоксидом вуглецю або діоксиЯк основні омилювальні речовини можна видом сірки в етанольному розчині, подвійні солі користовувати оксиди, гідроксиди, карбонати, біруйнуються, а неорганічні солі повністю відокремкарбонати або сильні органічні основи натрію, калюються простою фільтрацією. лію, літію, цезію, кальцію або магнію. Синтез Це було повною несподіванкою, оскільки всі гамма-бутиробетаїну (GBB) згідно з одним варіанспроби відокремити неорганічні солі від GBB осатом даного винаходу показаний у наступній схемі дженням спиртами без обробки СО2 або SO2 не реакції: мали успіху, відокремлювали не більше 92 % со 7 Описуваний спосіб ілюструється, але не обмежується наступними прикладами. Приклад 1 Гідроксид калію (20 кг) розчиняли у 96 %-ному етанолі (170 л) і охолоджували до 20±2 °C. Додавали хлорид (30 кг) складного метилового ефіру 3триметиламінобутанової кислоти та енергійно перемішували впродовж 1-3 годин при 18-23 °C до повного омилення (хроматографічний контроль). Реакційну суміш охолоджували до 2-5 °C, утримували 30-60 хвилин і осад KСl відфільтровували. Осад (KСl,10,7 кг, 92 %) промивали етанолом (3×20 л). Фільтрати об'єднували і при 20±5 °C насичували діоксидом вуглецю до рН -8-8,5 (вимірювали рН-метром), енергійно перемішуючи та охолоджуючи. Реакційну масу охолоджували до 15-18 °C, і осад відфільтровували. Осад промивали шляхом суспендування в етанолі (4×20 л). Фільтрати об'єднували та випаровували у вакуумі при 45-50 °C. Залишок розчиняли в абсолютному пропанолі-2 (50 л) і випаровували у вакуумі. Цю процедуру повторювали, доки вміст води у видаленому пропанолі-2 не ставав менше 2 %. Сухий залишок розчиняли в абсолютному пропанолі-2 (300 л), утримували при 1-3 °C упродовж 10-12 годин, і осад неорганічних солей (-250 г) відфільтровували. Фільтрат концентрували у вакуумі при 4550 °C, видаляючи приблизно 280 л пропанолу-2. Додавали, помішуючи, ацетон (100 л). Реакційну масу охолоджували до 25 °C і утримували приблизно 3-5 годин. Осад відфільтровували, промивали сухим ацетоном (20 л) і висушували у вакуумі при 35-40 °C. Отримували внутрішню сіль гідроксиду 3карбокси-N,N,N-триметил-1-пропанамонію (19,421,0 кг) з чистотою 99,5 % і вище. Кількість кристалізаційної води (1 або 2 молекули) у кристалічному продукті залежить від умов висушування. При необхідності продукт можна рекристалізувати з пропанолу-2. Приклад 2 Гідроксид калію (20 кг) розчиняли у 96 %-ному етанолі (170 л) і охолоджували до 20±2 °C. Додавали хлорид (30 кг) складного метилового ефіру 3триметиламонійбутанової кислоти та енергійно перемішували при 18-23 °C до повного омилення (хроматографічний контроль). Реакційну суміш охолоджували до 2-5 °C, утримували 30 хвилин і осад KСl відфільтровували. Осад (KСl,10,7 кг, ~92 %) промивали етанолом (3×20 л). Фільтрати об'єднували і при 20±5 °C насичували діоксидом 96008 8 сірки до рН 8-8,5 (вимірювали рН-метром), енергійно перемішуючи та охолоджуючи. Реакційну масу охолоджували до 15-18 °C, осад відфільтровували і промивали шляхом суспендування в етанолі (4×20 л). Фільтрати об'єднували та випаровували у вакуумі при 45-50 °C. Залишок розчиняли в абсолютному пропанолі-2 (50 л) і концентрували у вакуумі. Цю процедуру повторювали, доки вміст води у видаленому пропанолі-2 не ставав менше 2 %. Сухий залишок розчиняли в абсолютному пропанолі-2 (300 л), утримували при 1-3 °C упродовж 10-12 годин. Осад неорганічних солей (~420 г) відфільтровували, і фільтрат концентрували у вакуумі при 4550 °C, видаляючи приблизно 280 л пропанолу-2. До залишку додавали ацетон (100 л), помішуючи. Реакційну масу охолоджували до 2-5 °C і утримували приблизно 3-5 годин. Осад відфільтровували, промивали сухим ацетоном (20 л) і висушували у вакуумі при 35-40 °C. Отримували внутрішню сіль гідроксиду 3-карбокси-N,N,N-триметил-1пропанамонію (19,0-20,5 кг) з чистотою 99,5 % і вище. Кількість кристалізаційної води (1 або 2 молекули) у кристалічному продукті залежить від умов висушування. При необхідності продукт можна рекристалізувати з пропанолу-2. Приклад 3 Гідроксид калію (20 кг) розчиняли у 96 %-ному етанолі (170 л) і охолоджували до 20±2 °C. Додавали хлорид (30 кг) складного метилового ефіру 3триметиламонійбутанової кислоти та енергійно перемішували при 18-23 °C до повного омилення (хроматографічний контроль). Реакційну суміш охолоджували до 2-5 °C, утримували 30 хвилин і при 20±5 °C насичували діоксидом вуглецю, енергійно перемішуючи та охолоджуючи. Реакційну масу охолоджували до 15-18 °C, і осад відфільтровували. Осад промивали шляхом суспендування в етанолі (4×30 л). Фільтрати об'єднували та випаровували у вакуумі при 45-50 °C. Залишок розчиняли в абсолютному пропанолі-2 (50 л) і концентрували у вакуумі. Цю процедуру повторювали, доки вміст води у видаленому пропанолі-2 не ставав менше 2 %. Сухий залишок розчиняли в абсолютному пропанолі-2 (300 л), утримували при 1-3 °C упродовж 10-12 годин, і осад неорганічних солей (230 г) відфільтровували. Фільтрат концентрували в роторному випарнику при 45-50 °C у водяній бані, видаляючи приблизно 280 л пропанолу-2, і додавали ацетон (100 л). Реакційну масу охолоджували до 2-5 °C і утриму 9 96008 10 вали приблизно 3-5 годин. Осад відфільтровували, рат концентрували у вакуумі при 45-50 °C, видапромивали сухим ацетоном (20 л) і висушували у ляючи приблизно 280 л пропанолу-2, і додавали, вакуумі при 35-40 °C. Отримували внутрішню сіль помішуючи, ацетон (100 л). Реакційну масу охологідроксиду 3-карбокси-N,N,N-триметил-1джували до 2-5 °C і утримували приблизно 3-5 пропанамонію (19,7-20,8 кг) з чистотою 99,5 % і годин. Осад відфільтровували, промивали сухим вище. Кількість кристалізаційної води (1 або 2 моацетоном (20 л) і висушували у вакуумі при 35лекули) у кристалічному продукті залежить від 40 °C. Отримували внутрішню сіль гідроксиду 3умов висушування. При необхідності продукт можкарбокси-N,N,N-триметил-1-пропанамонію (19,1на рекристалізувати з пропанолу-2. 20,0 кг) з чистотою 99,5 % і вище. Кількість кристаПриклад 4 лізаційної води (1 або 2 молекули) у кристалічному Гідроксид калію (20 кг) розчиняли у 96 %-ному продукті залежить від умов висушування. При неетанолі (170 л) і охолоджували до 20±2 °C. Додаобхідності продукт можна рекристалізувати з провали хлорид (30 кг) складного метилового ефіру 3панолу-2. триметиламонійбутанової кислоти та енергійно Приклад 6 перемішували при 18-23 °C до повного омилення Гідроксид калію (20 кг) розчиняли у 96 %-ному (хроматографічний контроль). Реакційну суміш етанолі (170 л) і охолоджували до 20±2 °C. Додаохолоджували до 2-5 °C і при 20±5 °C насичували вали хлорид (30 кг) складного метилового ефіру 3діоксидом сірки до рН ~8-8,5 (вимірювали рНтриметиламонійбутанової кислоти та енергійно метром), енергійно перемішуючи та охолоджуючи. перемішували при 18-23 °C до повного омилення Реакційну масу охолоджували до 15-18 °C, (хроматографічний контроль). Реакційну суміш осад відфільтровували і промивали шляхом суохолоджували до 2-5 °C, утримували 30 хвилин і спендування в етанолі (4×30 л). Фільтрати об'єдосад KСl відфільтровували. Осад (KСl,10,7 кг, нували та випаровували у вакуумі при 45-50 °C. 92 %) промивали етанолом (3×20 л). Фільтрати Залишок розчиняли в абсолютному пропанолі-2 об'єднували і при 20±5 °C насичували діоксидом (50 л) і концентрували у вакуумі. Цю процедуру сірки до рН 8-8,5 (вимірювали рН-метром), енерповторювали, доки вміст води у видаленому прогійно перемішуючи та охолоджуючи. панолі-2 не ставав менше 2 %. Сухий залишок Реакційну масу охолоджували до 15-18 °C, розчиняли в абсолютному пропанолі-2 (300 л), осад відфільтровували і промивали шляхом суутримували при 1-3 °C упродовж 10-12 годин. спендування в етанолі (4×20 л). Фільтрати об'єдОсад неорганічних солей відфільтровували, і фінували та випаровували у вакуумі при 45-50 °C. льтрат концентрували у вакуумі при 45-50 °C, виЗалишок розчиняли в абсолютному пропанолі-2 даляючи приблизно 280 л пропанолу-2. Реакційну (50 л) і концентрували у вакуумі. Цю процедуру масу охолоджували до 2-5 °C і утримували прибповторювали, доки вміст води у видаленому пролизно 3-5 годин. Осад відфільтровували, промипанолі-2 не ставав менше 2 %. Сухий залишок вали сухим ацетоном (20 л) і висушували у вакуумі розчиняли в абсолютному пропанолі-2 (300 л), при 35-40 °C. Отримували внутрішню сіль гідрокутримували при 1-3 °C упродовж 10-12 годин і сиду 3-карбокси-N,N,N-триметил-1-пропанамонію осад неорганічних солей відфільтровували. Фільт(19,3-20,9 кг) з чистотою 99,5 % і вище. Кількість рат концентрували у вакуумі при 45-50 °C, видакристалізаційної води (1 або 2 молекули) у кристаляючи приблизно 280 л пропанолу-2, і додавали лічному продукті залежить від умов висушування. ацетон (100 л), помішуючи. Реакційну масу охолоПри необхідності продукт можна рекристалізувати джували до 2-5 °C і утримували приблизно 3-5 з пропанолу-2. годин. Осад відфільтровували, промивали сухим Приклад 5 ацетоном (20 л) і висушували у вакуумі при 35Гідроксид натрію (14,258 кг) розчиняли у 96 %40 °C. Отримували внутрішню сіль гідроксиду 3ному етанолі та охолоджували до 20±2 °C. Додакарбокси-N,N,N-триметил-1-пропанамонію (19,4вали хлорид (30 кг) складного метилового ефіру 321,0 кг) з чистотою 99,5 % і вище. Кількість кристатриметиламонійбутанової кислоти та енергійно лізаційної води (1 або 2 молекули) у кристалічному перемішували впродовж 1-3 годин при 18-23 °C до продукті залежить від умов висушування. При неповного омилення (хроматографічний контроль). обхідності продукт можна рекристалізувати з проРеакційну суміш охолоджували до 2-5 °C, утримупанолу-2. вали 30-60 хвилин і осад NaCl відфільтровували. Приклад 7 Осад промивали етанолом (3×20 л). Фільтрати Гідроксид калію (49,264 кг) розчиняли у 96 %об'єднували і при 20±5 °C насичували діоксидом ному етанолі та охолоджували до 20±2 °C. Додавуглецю до рН 8-8,5 (вимірювали рН-метром), вали хлорид (30 кг) складного метилового ефіру 3енергійно перемішуючи та охолоджуючи. триметиламонійбутанової кислоти та енергійно Реакційну масу охолоджували до 15-18 °C, перемішували при 18-23 °C до повного омилення осад відфільтровували і промивали шляхом су(хроматографічний контроль). Реакційну суміш спендування в етанолі (4×20 л). Фільтрати об'єдохолоджували до 2-5 °C, утримували 30-60 хвинували та випаровували у вакуумі при 45-50 °C. лин, неорганічний осад відфільтровували і промиЗалишок розчиняли в абсолютному пропанолі-2 вали етанолом (3×20 л). Фільтрати об'єднували і (50 л) і концентрували у вакуумі. Цю процедуру при 20±5 °C насичували діоксидом вуглецю до рН повторювали, доки вміст води у видаленому про~8-8,5 (вимірювали рН-метром), енергійно перепанолі-2 не ставав менше 2 %. Сухий залишок мішуючи та охолоджуючи. розчиняли в абсолютному пропанолі-2 (300 л), Реакційну масу охолоджували до 15-18 °C, утримували при 1-3 °C упродовж 10-12 годин, і осад відфільтровували і промивали шляхом суосад неорганічних солей відфільтровували. Фільтспендування в етанолі (4 × 20 л). Фільтрати об'єд 11 96008 12 нували та випаровували у вакуумі при 45-50 °C. вали етанолом (3×20 л), фільтрати об'єднували і Залишок розчиняли в абсолютному пропанолі-2 при 20±5 °C насичували діоксидом вуглецю до рН (50 л) і концентрували у вакуумі. Цю процедуру 8-8,5 (вимірювали рН-метром), енергійно переміповторювали, доки вміст води у видаленому прошуючи та охолоджуючи. панолі-2 не ставав менше 2 %. Сухий залишок Реакційну масу охолоджували до 15-18 °C, розчиняли в абсолютному пропанолі-2 (300 л), осад відфільтровували і промивали шляхом суутримували при 1-3 °C упродовж 10-12 годин і спендування в етанолі (4×20 л). Фільтрати об'єдосад неорганічних солей відфільтровували. Фільтнували та випаровували у вакуумі при 45-50 °C. рат концентрували у вакуумі, видаляючи приблизЗалишок розчиняли в абсолютному пропанолі-2 но 280 л пропанолу-2. Залишок обробляли ацето(50 л) і концентрували у вакуумі. Цю процедуру ном (100 л). охолоджували до 2-5 °C і утримували повторювали, доки вміст води у видаленому провпродовж ~3-5 годин. Осад відфільтровували, панолі-2 не ставав менше 2 %. Сухий залишок промивали сухим ацетоном (20 л) і висушували у розчиняли в абсолютному пропанолі-2 (300 л) і вакуумі при 35-40 °C. Отримували внутрішню сіль утримували при 1-3 °C упродовж 10-12 годин. гідроксиду 3-карбокси-N,N,N-триметил-1Осад неорганічних солей відфільтровували, і фіпропанамонію (19,6-21,3 кг) з чистотою 99,5 % і льтрат концентрували у вакуумі, видаляючи прибвище. Кількість кристалізаційної води (1 або 2 молизно 280 л пропанолу-2. Залишок обробляли лекули) у кристалічному продукті залежить від ацетоном (100 л), охолоджували до 2-5 °C і утриумов висушування. При необхідності продукт можмували впродовж ~3-5 годин. Осад відфільтровуна рекристалізувати з пропанолу-2. вали, промивали сухим ацетоном (20 л) і висушуПриклад 8 вали у вакуумі при 35-40 °C. Отримували Гідроксид калію (10 кг) розчиняли у 96 %-ному внутрішню сіль гідроксиду 3-карбокси-N,N,Nетанолі (170 л) і охолоджували до 20±2 °C. Додатриметил-1-пропанамонію (19,5-21,05 кг) з чистовали хлорид (30 кг) складного метилового ефіру 3тою 99,5 % і вище. Кількість кристалізаційної води триметиламонійбутанової кислоти та енергійно (1 або 2 молекули) у кристалічному продукті залеперемішували впродовж 1-3 годин при 18-23 °C до жить від умов висушування. При необхідності проповного омилення (хроматографічний контроль). дукт можна рекристалізувати з пропанолу-2. Реакційну суміш охолоджували до 2-5 °C, утримували 30 хвилин і відфільтровували. Осад проми Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601