Солі (3-r-2-оксо-2н-[1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-6-іл-сульфаніл)алкілкарбонових кислот, що проявляють протиішемічну, ноотропну, протисудомну та актопротекторну активність

Солі (3-R-2-oкco-2Н-[1,2,4]триазино[2,3с]хіназолін-6-ілсульфаніл)алкілкарбонових кислот, що проявляють протиішемічну, ноотропну, протисудомну та актопротекторну активність, формули II: R Даний винахід відноситься до біологічно активних сполук і може бути використаний у фармації та медицині з метою створення нових лікарських засобів, що проявляють протиішемічну, протисудомну та актопротекторну активність. Заміщені (3-оксо-3,4-дигідро-2Н[1,2,4]триазино[4,3-с]хіназолін-4-іл)-оцтової кислоти, що проявляють антиоксидантну, протиішемічну, антигіпоксичну, антиамнестичну, ноотропну, протимікробну, протигрибкову та протиракову активність, було обрано за структурний аналог (Патент України на корисну модель №40484, МПК(2009), C07D 253/00. (3-Оксо-3,4-дигідро-2Н[1,2,4]тріазино[4,3-с]хіназолін-4-іл)оцтової кислоти. // Коваленко С.І., Кривошей О.В., Карпенко О.Б. (UA). - Заявл. 17.11.2008; Опубл. 10.04.2009. Бюл. №7; Синтез, фізико-хімічні властивості та протиракова активність амідів (3-оксо-3,4-дигідро2Н-[1,2,4]тріазино[4,3-с]хіназолін-4-іл)оцтової кислоти / О.В. Кривошей, С.І. Коваленко // Мед. хімія. - 2008. - Т. 10, №4. - С. 109-117; Синтез, фізикохімічні властивості та протимікробна активність іліденгідразидів (3-оксо-3,4-дигідро-2Н[1,2,4]тріазино[4,3-с]хіназолін-4-іл)-оцтової кислоти / О.В. Кривошей, С.І. Коваленко, О.З. Комаровська-Порохнявець // Запорож. мед. журн. - 2008. №4. - С. 121-125; Похідні [1,2,4]тріазино[2,3-с]- і [1,2,4]-тріазино[4,3-с]-хіназолінів перспективні сполуки з антиоксидантною та ноотропною дією / В.В. Галиця, О.Ю. Воско-бойнік, О.В. Кривошей, І.Ф. O N S N (13) , II для яких R означає метил-, хлорометил-, бромоетил-, бензил-, фенетил-, феніл, 4-фторфеніл, 4метилфеніл, 4-етилфеніл, 4-ізопропілфеніл, 4бутилфеніл, 3,4-диметилфеніл, 4-метоксифеніл, 4+ етоксифеніл, Х означає літій, натрій, калій, амоній, алкіламоній, діалкіламоній, піролідиній, піперидиній, піперазиній, морфоліній та їх Nалкілзаміщені; n означає 1, 2, 3, 4, 5, 6. 96186 X+ C2 N (11) (CH2 )n O N UA O (19) R 3 Беленічев, С.І. Коваленко, О.В. Карпенко // Мед. хімія. - 2007. - Т. 9, №2. - С. 50-54), формули: Найбільш близькими до сполук, що заявляються є 2,6-дизаміщені 3,4,6,7тетрагідро[1,2,4]тріазино[4,3-с]хіназолінів, які проявляють фармакологічну активність на центральну нервову систему (Pat. USA 3,919,216. C07D 253/08. 6-(Alkyl)-3,4,6,7-tetrahydro-1,2,4triazinoquinazolines / Trepanier D.L., Sunder S. (USA); The Dow Chemical Company (USA); Заявл. 04.11.1974; Опубл. 11.11.1975 // Chem. Abstr. 1975. - Vol. 84. - 121903; Pat. USA 3,919,220. C07D 253/08. 6-(Phenyl and substituted phenyl)tetrahydro1,2,4-triazinoquinazolines / Trepanier D.L., Sunder S. (USA); The Dow Chemical Company (USA); Заявл. 04.11.1974; Опубл. 11.11.1975 // Chem. Abstr. 1975. - Vol. 84. - 121907; Pat. USA 3,922,274. C07D 253/08. 6-(Phenyl and substituted phenyl)tetrahydro1,2,4-triazinoquinazolines / Trepanier D.L., Sunder S. (USA); The Dow Chemical Company (USA); Заявл. 04.11.1974; Опубл. 11.11.1975 // Chem. Abstr. 1975. - Vol. 84. - 595927; Pat. USA 3,919,219. C07D 253/08. 6-Pyridyl-tetrahydro-1,2,4triazinoquinazolines / Trepanier D.L., Sunder S. (USA); The Dow Chemical Company (USA); Заявл. 04.11.1974; Опубл. 11.11.1975 // Chem.Abstr. 1975. - Vol. 84. - 121906), формули І: Спільною суттєвою ознакою прототипу та винаходу, є те, що прототип та винахід відносяться до 6-заміщених [1,2,4]тріазинохіназолінів. Проте прототип, по-перше, по відношенню до винаходу є гідрованим структурним ізомером, а саме 3,4,6,7тетрагідро[1,2,4]тріазино[4,3-с]хіназоліном, а не [1,2,4]тріазино[2,3-с]хіназоліном; по-друге, в положенні 6 містить аклільні, арильні, гетерильну функціональну групи, а не карбоксіалкілмеркаптогрупу. Таким чином, в основу винаходу поставлена задача створення нових біологічно активних сполук, які будуть проявляти фармакологічну активність як структурного аналога - заміщених (3-оксо 96186 4 3,4-дигідро-2Н-[1,2,4]тріазино-[4,3-с]хіназолін-4іл)оцтової кислоти, так і прототипу - 2,6дизаміщених-3,4,6,7-тетрагідро[1,2,4]тріазино[4,3с]хіназолінів, тобто впливати на центральну нервову систему та проявляти протиішемічну, ноотропну, протисудом-ну, актопротекторну активності. У відповідності з цим у винаході пропонуються нові сполуки солі (3-R-2-оксо-2Н[1,2,4]тріазино[2,3-с]хіназолін-6ілсульфаніл)алкілкарбонових кислот, що проявляють протиішемічну, ноотропну, протисудомну та актопротекторну активність, формули II: для яких R позначає метил-, хлорометил-, бромометил-, бензил-, фенетил-, феніл, 4фторфеніл, 4-метилфеніл, 4-етилфеніл, 4ізопропілфеніл, 4-бутилфеніл, 3,4-диметилфеніл, + 4-метоксифеніл, 4-етоксифеніл-, Х позначає літій, натрій, калій, амоній, алкіламоній, діалкіламоній, піролідиній, піперідиній, піперазиній, морфоліній та їх N-алкілзаміщені; n позначає 1, 2, 3, 4, 5, 6. Винахід ілюструється прикладами отримання сполук формули II, що заявляються. Приклад 1 До 0,01 Μ (3-R-2-оксо-2Н-[1,2,4]тріазино[2,3с]хіназолін-6-ілсульфаніл)алкілкарбонової кислоти в 30 мл етанолу додають еквімолекулярну кількість водних розчинів відповідної неорганічної основи (амоніак, літію карбонат, натрій(калій) гідроксиди, натрій гідрокарбонат, калію карбонат) і кип'ятять протягом 0,5-1,5 години. Реакційну суміш фільтрується у гарячому вигляді, з фільтрату видаляють розчинник під вакуумом. Осад сушать. Натрієва сіль (3-метил-2-оксо-2Н[1,2,4]тріазино[2,3-с]хіназолін-6ілсульфаніл)оцтової кислоти (1.1). Вихід 92,6 %, Т. -1 пл. 243-245 °C; ІЧ-спектри (см ): 3392, 2927, 1651, 1581, 1557, 1495, 1469, 1380, 1344, 1320, 1283, 1262, 1213, 1176, 1152, 1124, 1102, 1073, 1043, 959, 914, 858, 841, 771, 702, 635. Емпірична формула: C13H9NaN4О3S; Вирахувано: С, 48.15; Н, 2.80; N, 17.28; S, 9.89; Знайдено: С, 48.15; Н, 2.84; N, 17.29; S, 9.90. Натрієва сіль (3-бензил-2-оксо-2Н[1,2,4]тріазино[2,3-с]хіназолін-6ілсульфаніл)оцтової кислоти (1.2). Вихід 95,3 %, Т. -1 пл. 180-182 °C; ІЧ-спектри (см ): 3392, 2927, 1651, 1581, 1557, 1495, 1469, 1380, 1344, 1320, 1283, 1262, 1213, 1176, 1152, 1124, 1102, 1073, 1043, 959, 914, 858, 841, 771, 702, 635. Емпірична формула: C19H13NaN4О3S; Вирахувано: С, 57.00; Н, 3.27; N, 13.99; S, 8.01; Знайдено: С, 57.02; Н, 3.27; N, 14.01; S, 8.03. Натрієва сіль (3-феніл-2-оксо-2Н[1,2,4]тріазино[2,3-с]хіназолін-6ілсульфаніл)оцтової кислоти (1.3). Вихід 94,3 %, Т. -1 пл. 276-287 °C; ІЧ-спектри (см ): 3393, 1658, 1583, 5 1562, 1502, 1486, 1466, 1444, 1384, 1342, 1313, 1284, 1265, 1243, 1204, 1185, 1138, 1106, 1080, 1023, 1002, 990, 943, 922, 853, 813, 784, 770, 690, 656, 625. Емпірична формула: C18H11NaN4О3S; Вирахувано: С, 55.96; Н, 2.87; N, 14.50; S, 8.30; Знайдено: С, 55.94; Н, 2.84; N, 14.50; S, 8.28. Натрієва сіль (3-(4-метилфеніл)-2-оксо-2Н[1,2,4]тріазино[2,3-с]хіназолін-6ілсульфаніл)оцтової кислоти (1.4). Вихід 94,4 %, Т. -1 пл. 304-306 °C; ІЧ-спектри (см ): 2984, 2923, 2854, 1659, 1584, 1559, 1495, 1467, 1394, 1344, 1313, 1280, 1265, 1244, 1188, 1139, 1107, 1079, 1019, 995, 964, 944, 916, 873, 849, 835, 795, 769, 711, 688, 642, 630. Емпірична формула: C19H13NaN4O3S; Вирахувано: С, 57.00; Н, 3.27; N, 13.99; S, 8.01; Знайдено: С, 57.02; Н, 3.27; N, 14.01; S, 8.03. Натрієва сіль (3-(4-метоксифеніл)-2-оксо-2Н[1,2,4]тріазино[2,3-с]хіназолін-6іпсульфаніл)оцтової кислоти (1.5). Вихід 82,0 %, Т. -1 пл. 288-290 °C; ІЧ-спектри (см ): 3606, 3398, 3191, 3081, 3011, 2934, 2845, 1645, 1581, 1562, 1539, 1490, 1466, 1421, 1406, 1393, 1342, 1318, 1288, 1271, 1257, 1215, 1175, 1165, 1140, 1114, 1078, 1026, 991, 943, 913, 841, 810, 789, 774, 724, 690, 666, 644, 627. Емпірична формула: C19H13NaN4O4S; Вирахувано: С, 57.00; Η, 3.27; Ν, 13.99; S, 8.01; Знайдено: С, 57.02; Η, 3.27; Ν, 14.01; S, 8.03. Натрієва сіль (3-(3,4-диметилфеніл)-2-оксо2Н-[1,2,4]тріазино[2,3-с]хіназолін-6ілсульфаніл)оцтової кислоти (1.6). Вихід 75,4 %, Т. -1 пл. 276-260 °C; ІЧ-спектри (см ): 2981, 2919, 2853, 1658, 1650, 1632, 1583, 1563, 1556, 1503, 1492, 1469, 1453, 1390, 1341, 1319, 1280, 1264, 1246, 1206, 1131, 1107, 1082, 1025, 988, 956, 918, 906, 877, 842, 772, 710, 688, 639. Емпірична формула: C20H15NaN4О3S; Вирахувано: С, 57.97; Н, 3.65; N, 13.52; S, 7.74; Знайдено: С, 57.96; Н, 3.65; N, 13.50; S, 7.73. Калійна сіль 2-(3-метил-2-оксо-2Н[1,2,4]тріазино[2,3-с]хіназолін-6ілсульфаніл)пропанової кислоти (1.7). Вихід -1 87,6 %, Т. пл. 183-185 °C; ІЧ-спектри (см ): 3387, 2947, 2645, 2544, 1657, 1578, 1567, 1547, 1498, 1463, 1389, 1354, 1347, 1320, 1283, 1267, 1213, 1171, 1156, 1138, 1124, 1102, 1083, 1043, 959, 954, 915, 858, 841, 776, 712, 638. Емпірична формула: C14H11KN4O3S; Вирахувано: С, 47.44; Н, 3.13; N, 15.81; S, 9.05; Знайдено: С, 47.45; Н, 3.14; N, 15.83; S, 9.04. Натрієва сіль (3-бензил-2-оксо-2Н[1,2,4]тріазино[2,3-с]хіназолін-6ілсульфаніл)пропанової кислоти (1.8). Вихід -1 65,4 %, Т. пл. 244-246 °C; ІЧ-спектри (см ): 3322, 3060, 3023, 2963, 2917, 2873, 2848, 1649, 1604, 1584, 1569, 1531, 1479, 1467, 1451, 1434, 1393, 1373, 1347, 1294, 1271, 1236, 1212, 1171, 1148, 1123, 1066, 1031, 1020, 1000, 948, 926, 863, 841, 818, 764, 750, 692, 642. Емпірична формула: C20H15NaN4O3S; Вирахувано: С, 57.97; Н, 3.65; N, 13.52; S, 7.74; Знайдено: С, 57.96; Н, 3.65; N, 13.55; S, 7.77. Калійна сіль 2-(3-феніл-2-оксо-2Н[1,2,4]тріазино[2,3-с]хіназолін-6 96186 6 ілсульфаніл)бутанової кислоти (1.9). Вихід 87,6 %, -1 Т. пл. 132-134 °C; ІЧ-спектри (см ): 3386, 3255, 3195, 3056, 3000, 2917, 2848, 1659, 1612, 1601, 1574, 1522, 1476, 1440, 1412, 1391, 1372, 1351, 1337, 1300, 1285, 1268, 1244, 1159, 1117, 1086, 1070, 1044, 983, 933, 853, 828, 789, 777, 738, 711, 699, 685, 638, 605. Емпірична формула: C20H15KN4O3S; Вирахувано: С, 55.80; Η, 3.51; Ν, 13.01; S, 7.45; Знайдено: С, 55.81; Η, 3.52; Ν, 13.03; S, 7.44. Приклад 2 До 0,01 Μ (3-R-2-оксо-2H-[1,2,4]тріазино[2,3с]хіназолін-6-ілсульфаніл)алкілкарбонової кислоти в 20 мл етанолу додають 0,1 Μ відповідної органічної основи (алкіламіни, діалкіламіни, піролідин, піперідин, піперазин, піперазин, морфолін та їх Nалкілзаміщені) і кип'ятять протягом 0,5-1,5 години. Реакційну суміш фільтрують у гарячому вигляді, з фільтрату частково (до 5 мл) видаляють розчинник під вакуумом. Осад що утворився, відфільтровують, сушать. 2-Етаноламмонієва сіль (3-метил-2-оксо-2Н[1,2,4]тріазино[2,3-с]хіназолін-6ілсульфаніл)оцтової кислоти (2.1). Вихід 54,4 %, Т. -1 пл. 196-198 °C; ІЧ-спектри (см ): 3191, 3068, 2995, 2971, 2915, 2827, 2745, 2650, 2527, 2463, 2026, 1650, 1598, 1583, 1556, 1501, 1468, 1420, 1387, 1361, 1340, 1312, 1280, 1264, 1225, 1206, 1158, 1141, 1106, 1070, 1044, 1031, 979, 956, 915, 877, 841, 816, 793, 778, 688, 666, 635, 606. Емпірична формула: C15H17N5O4S; Вирахувано: С, 49.58; Н, 4.72; N, 19.27; S, 8.82; Знайдено: С, 49.56; Н, 4.73; N, 19.29; S, 8.81. 2-Етаноламмонієва сіль (3-феніл-2-оксо-2Н[1,2,4]тріазино[2,3-с]хіназолін-6ілсульфаніл)оцтової кислоти (2.2). Вихід 82,4 %, Т. -1 пл. 180-182 °C; ІЧ-спектри (см ): 3369, 3060, 3022, 2933, 2879, 2815, 2730, 2074, 1643, 1579, 1559, 1501, 1485, 1466, 1446, 1379, 1340, 1311, 1283, 1266, 1250, 1234, 1199, 1183, 1138, 1120, 1106, 1067, 1024, 1003, 990, 942, 912, 876, 838, 814, 772, 751, 688, 655, 623. Емпірична формула: C20H19N5O4S; Вирахувано: С, 56.46; Н, 4.50; N, 16.46; S, 7.54; Знайдено: С, 56.49; Н, 4.52; N, 16.47; S, 7.56. Бензилламмонієва сіль (3-метил-2-оксо-2Н[1,2,4]тріазино[2,3-с]хіназолін-6ілсульфаніл)оцтової кислоти (2.3). Вихід 75,7 %, Т. -1 пл. 189-191 °C; ІЧ-спектри (см ): 3043, 2935, 2734, 2624, 2095, 1669, 1649, 1606, 1588, 1556, 1508, 1469, 1421, 1383, 1361, 1339, 1319, 1283, 1262, 1212, 1137, 1067, 1042, 992, 955, 933, 894, 861, 775, 752, 700, 693, 667, 631, 605. Емпірична формула: C20H19N5O3S; Вирахувано: С, 58.87; Н, 4.68; N, 17.10; S, 7.83; Знайдено: С, 58.88; Н, 4.70; N, 17.12; S, 7.86. Піперідинієва сіль (3-метил-2-оксо-2Н[1,2,4]тріазино[2,3-с]хіназолін-6ілсульфаніл)оцтової кислоти (2.4). Вихід 77,4 %, Т. -1 пл. 200-203 °C; ІЧ-спектри (см ): 3043, 2995, 2945, 2854, 2721, 2669, 2634, 2527, 2443, 2379, 2351, 2316, 1713, 1657, 1582, 1556, 1503, 1466, 1376, 1362, 1337, 1321, 1289, 1257, 1217, 1206, 1170, 1134, 1082, 1041, 953, 923, 904, 881, 775, 769, 697, 688, 667, 629, 608. Емпірична формула: 7 96186 C18H21N5O3S; Вирахувано: С, 55.80; Н, 5.46; N, 18.07; S, 8.28; Знайдено: С, 55.84; Н, 5.47; N, 18.08; S, 8.29. Метиламмонієва сіль 2-(3-метил-2-оксо-2Н[1,2,4]тріазино[2,3-с]хіназолін-6ілсульфаніл)бутанової кислоти (2.5). Вихід 69,7 %, -1 Т. пл. 174-176 °C; ІЧ-спектри (см ): 3386, 3255, 3195, 3056, 3000, 2917, 2848, 1659, 1612, 1601, 1574, 1522, 1476, 1440, 1412, 1391, 1372, 1351, 1337, 1300, 1285, 1268, 1244, 1159, 1117, 1086, 1070, 1044, 983, 933, 853, 828, 789, 777, 738, 711, 699, 685, 638, 605. Емпірична формула: C16H19N5O3S; Вирахувано: С, 53.17; Н, 5.30; N, 19.38; S, 8.87; Знайдено: С, 53.18; Н, 5.32; N, 19.37; S, 8.86. Морфолінієва сіль 4-(3-метил-2-оксо-2Н[1,2,4]тріазино[2,3-с]-хіназолін-6ілсульфаніл)бутанової кислоти (2.6). Вихід 72,1 %, -1 Т. пл. 165-167 °C; ІЧ-спектри (см ): 3180, 3117, 3065, 3021, 2960, 2905, 2835, 1680, 1624, 1600, 1551, 1522, 1508, 1485, 1432, 1390, 1360, 1344, 1304, 1259, 1202, 1174, 1147, 1118, 1105, 1076, 1007, 941, 868, 851, 814, 786, 772, 752, 724, 706, 693, 680, 628, 614. Емпірична формула: C19H23N5O4S; Вирахувано: С, 54.66; Н, 5.55; N, 16.77; S, 7.68; Знайдено: С, 54.64; Н, 5.53; N, 16.77; S, 7.66. Фармакологічна активність синтезованих сполук ілюструється прикладами. 8 Приклад 3 Актопротекторну дію досліджуваних речовин оцінювали за тривалістю (у хвилинах) плавання щурів у воді 38-40 °C, з додаванням навантаження (10 % від маси тіла), до появи ознак повної втоми (занурювання, опускання на дно). (Головенко М.Я., Громов Л.О. Доклінічне вивчення специфічної активності потенційних протисудомних препаратів: Методичні рекомендації. - К.: Авіцена, 2003. - 26 с.). Динаміку відносно інтактної групи тварин виражали у %. Сполуки (1.1-1.3, 1.8, 2.3, 2.4), що вивчалися вводилися тваринам у вигляді водних розчинів одноразово внутрішньоочеревинно за 4050 хв до початку дослідження у початкових дозах 10 мг/кг. Для найбільш активної сполуки 2.3 та референс-препарату бемітилу вивчали дозозалежний ефект. Статистичну обробку цифрових даних проводили методом варіаційної статистики з використанням t-критерію Стюдента. ЕД50 - ефективну дозу, яка збільшувала тривалість плавальної проби на 50 % відносно контролю, розраховували графічним методом за Литчфілдом-Уілкоксоном (Беленький Μ.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.: Госмедиздат, 1963. - 152 с.). Вірогідними рахували зміни при р