Спосіб одержання соліфенацину

1. Спосіб одержання (1S)-(3R)-1азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 3,4-дигідро-1-феніл2(1Н)-ізохінолінкарбоксилату (соліфенацину) або його фармацевтично прийнятних солей високої оптичної чистоти, який відрізняється тим, що неочищену основу соліфенацину перетворюють на кислий тартрат, який потім необов'язково перетворюють на іншу фармацевтично прийнятну сіль або основу соліфенацину. 2. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що основу соліфенацину перетворюють на кислий тартрат шляхом дії L-винної кислоти, а потім виділяють кристалічний кислий соліфенацин тартрат. 3. Спосіб за пунктом 2, який відрізняється тим, що кислий соліфенацин тартрат додатково повторно кристалізують з полярного розчинника або суміші полярних розчинників, переважно, з групи С1-С4 спиртів, або їх комбінації з водою. C2 2 96974 1 3 Іншим способом одержання, що описаний у патенті, є реакція 1-феніл-1,2,3,4-тетрагідро-2ізохінолін карбоніл хлориду формули IV з 3хінуклідолом формули V у диметилформаміді, з одержанням 1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 3,4дигідро-1-феніл-2(1Н)-ізохінолінкарбоксилату формули VI. У ЕР 0 801 067, або WO 9620194 опубліковано іншу версію, де 3-(R)-хінуклідил алкіл карбонат реагує з 1-феніл-1,2,3,4-тетрагідро-2-ізохіноліном з одержанням соліфенацину. Неочищений соліфенацин, одержаний за допомогою одного з наведених вище способів одержання, потім виділяють як гідрохлорид або оксалат, та протягом їх кристалізації відбувається очищення з вихідних матеріалів, що не прореагували, та утворюються бічні продукти. Проте, ефект очищення, викликаний перетворенням цих солей, незначний. Для досягнення ступеню чистоти, придатного для одержання кінцевого продукту, соліфенацин сукцинату, що застосовують для одержання медикаментів, кристалізація НСІ або оксалату має бути повторена декілька разів, що, природно, зменшує вихід. Даний винахід забезпечує новий спосіб одержання оптично чистого (1S)-(3R)-1азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 3,4-дигідро-1-феніл-2(1 Н)-ізохінолінкарбоксилату (соліфенацину) або його фармацевтично прийнятних солей, що полягає в одержанні кислого соліфенацин тартрату в кристалічній формі. Даний винахід засновано на виключному ефекті очищення у результаті перетворення неочищеної основи на кислий тартрат шляхом дії L-винної кислоти та наступного виділення кристалічного кислого соліфенацин тартрату. Спосіб за даним винаходом може бути застосований для очищення соліфенацину, одержаного будь-яким відомим способом одержання, зокрема, для очищення соліфенацину, одержаного шляхом реакції (1S)-алкіл 1-феніл-1,2,3,4-тетрагідро-2ізохінолінкарбоксилату з 3-(R)-хінуклідолом, де каталізатором є не-нуклеофільна основа. Кислий соліфенацин тартрат ще не було одержано та характеризовано. Кристалічний кислий соліфенацин тартрат являє собою стійку сіль, що може бути перетворена на іншу фармацевтично прийнятну сіль соліфенацину, наприклад, сукцинат, або може бути застосована безпосередньо для одержання медикаменту. Цю сіль було охарактеризовано за допомогою рентгенівської спектроскопії, диференційної скануючої калориметрії, інфрачервоної та CP-MAS 13 С ЯМР спектроскопії. Спосіб за даним винаходом може бути реалізований, наприклад, наступним чином: Реакційну суміш з неочищеним соліфенацином, що був одержаний будь-яким відомим способом (див. вище) охолоджували після досягнення перетворення та до суміші додавали воду. Після відділення органічної фази водний шар промивали 96974 4 іншою порцією органічного розчинника. Поєднані органічні екстракти промивали водою, сольовим розчином та, остаточно, ще раз водою. Органічний шар потім випаровували до сухого залишку. Після такого очищення у реакційній суміші все ще залишалися деякі домішки, такі, як (1R)-(3Р)-1азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 3,4-дигідро-1-феніл2(1Н)-ізохінолінкарбоксилат, (1S)-(3S)-1азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 3,4-дигідро-1-феніл2(1Н)-ізохінолінкарбоксилат та 1(S)-феніл-1,2,3,4тетрагідроізохінолін. Оскільки очищення соліфенацину шляхом його кристалізації у формі НСІ солі або оксалату виявилося малоефективним, було здійснено спробу знайти більш придатний спосіб очищення неочищеного соліфенацину. Було доведено, що більш прийнятним є перетворення основи соліфенацину на сукцинат шляхом дії бурштинової кислоти. Проте, найкращій ефект очищення був досягнутий перетворенням неочищеної основи соліфенацину на кристалічну кислу тартратну сіль шляхом дії L-винної кислоти. Кристалічну форму кислого тартрату (1S)-(3R)1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 3,4-дигідро-1-феніл2(1Н)-ізохінолінкарбоксилату було охарактеризовано за допомогою дифракційної рентгенівської спектроскопії (сигнали при 3,9, 11,6, 12,1, 13,9, 17,8, 19,5 та 24,5 ± 0,2 градусах 2), ІЧ та CP-MAS 13 С ЯМР спектроскопії та диференційної скануючої калориметрії (1 пік при 200,0 °С) (Фігури 1 - 4). Було доведено, що цей спосіб є найбільш ефективним способом одержання соліфенацину, та включає: одержання основи соліфенацину шляхом реакції (1S)-алкіл 1-феніл-1,2,3,4-тетрагідро-2ізохінолінкарбоксилату з 3-(R)-хінуклідолом, де каталізатором є ненуклеофільна основа (Схема 1), з наступним виділенням неочищеної основи та остаточним очищенням, що полягає у перетворенні основи соліфенацин на кислий тартрат шляхом дії L-винної кислоти у полярному розчиннику або суміші полярних розчинників, та виділенні кристалічного кислого соліфенацин тартрату. Чиста сіль кислого соліфенацин тартрату, одержана таким чином, може бути перетворена на фармацевтичний загальновживаний соліфенацин сукцинат, або може бути безпосередньо використана для одержання медикаменту. Не-нуклеофільна основа являє собою основу зі значно зниженою здатністю до нуклеофільного заміщення. Це, в основному, випадок стерично утруднених алкоголятів або амінів, літієвих сполук або групи сполук під назвою фосфазени, зокрема, наприклад, трет-бутоксид калію, трет-бутоксид натрію, трет-бутиллітій, LDA, K-HMDS, DBU, DBN, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпіридин, P1-t-Bu основа, ВЕМР, ВТРР та P2-t-Bu основи з трет-бутоксидом калію та натрію, або трет-амілат калію є особливо придатними. З групи полярних розчинників для 5 96974 одержання та виділення кислого тартрату найбільш придатним є застосування С1-С4 спиртів, їх сумішей та, можливо, їх комбінацій з водою. Соліфенацин тартрат може бути, альтернативно, одержаний таким способом, за яким L-винну кислоту додають безпосередньо до органічної фази, що містить неочищену основу соліфенацину, тобто, без попереднього виділення основи, наприклад, таким чином, що еквівалент насиченого розчину L-винної кислоти у спирті додають до розчину сирої основи у неполярному розчиннику. Кислий соліфенацин тартрат осаджують, вакуумують, а потім кристалізують звичайним способом. На Фігурі 1 представлено порошкову (XRPD) дифракційну рентгенограму кислого (1S)-(3R)-1азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 3,4-дигідро-1-феніл2(1Н)-ізохінолінкарбоксилат тартрату. На Фігурі 2 представлено ІЧ спектр кислого (1S)-(3R)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 3,4-дигідро-1феніл-2(1Н)-ізохінолінкарбоксилат тартрату. 13 На Фігурі 3 представлено CP-MAS С ЯМР спектр кислого (1S)-(3R)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3Заряд(%) 3 години (%) Партія Chin tBOK перетв. R,R S,S 9-142 9-143 9-144 9-145 9-146 9-148 120 110 110 130 120 130 20 10 20 20 30 10 6 ил 3,4-дигідро-1-феніл-2(1Н)-ізохінолінкарбоксилат тартрату. На Фігурі 4 представлено криву диференційної скануючої калориметрії кислого (1S)-(3R)-1азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 3,4-дигідро-1-феніл2(1Н)-ізохінолінкарбоксилат тартрату. ПРИКЛАДИ Загальна процедура прикладів 1-6 3(R)-Хінуклідол (0,1 - 0,15 ммоль) додавали до розчину 1(S)-етил 1-феніл-1,2,3,4-тетрагідро-2ізохінолінкарбоксилату (0,1 ммоль) у толуолі (25 мл). Після нагрівання 90 °С та повного розчинення обох вихідних речовин, трет-бутанолят калію (0 0,05 ммоль) додавали до суміші при безперервному перемішуванні, а утворену у результаті тонкодисперсну суспензію нагрівали до кипіння. Азеотропну суміш толуол - спирт поступово видаляли із суміші шляхом відгонки. Реакцію закінчували після досягнення відповідного перетворення. Хід реакції (перетворення речовин) контролювали за допомогою газової хроматографії. Оптичну чистоту продукту визначали за допомогою капілярного електрофорезу. 4 години (%) Перетв R,R S,S 5 годин 6 годин 10 годин перетв. R,R перетв R,R перетв. R,R (%) S,S (%) S,S (%) S,S 96,1 1,77 1,97 55,5 2,07 2,27 97,1 2,27 2,27 51,3 0,21 0,50 78,20 1,32 0,78 87,45 1,82 0,95 95,9 5,12 1,42 96,1 5,13 1,51 96,80 5,12 2,33 87,5 2,15 0,78 96 4,56 1,38 34,5 0,00 0,00 64,9 0,40 0,48 76,5 0,58 0,75 Результати аналізів продуктів, одержаних відповідно до прикладів 1-6, наведено у таблиці. Приклад 7: 4 г основи соліфенацину, одержаної відповідно до процедури 6, що містила 4,5 % (1R)-(3R)-1азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 3,4-дигідро-1-феніл2(1Н)-ізохінолінкарбоксилату, 1,4% (1S)-(3S)-1азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 3,4-дигідро-1-феніл2(1Н)-ізохінолінкарбоксилату та 4,0 % 1(S)-феніл1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну розчиняли у 30 мл метилетилкетону. Еквівалент 3М розчину соляної кислоти у метанолі додавали до розчину, та суміш залишали вільно кристалізуватися при кімнатній температурі. Після вакуумування та промивання, 42% одержували соліфенацин гідрохлориду, що містив 1,7 % (1R)-(3R)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 3,4-дигідро-1 -феніл-2(1Н)-ізохінолінкарбоксилат гідрохлориду, 0,6 % (1S)-(3S)-1азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 3,4-дигідро-1-феніл2(1Н)-ізохінолінкарбоксилат гідрохлориду та 1,3 % 1(S)-феніл-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін гідрохлориду. При кристалізації продукту з метилетилкетону одержували 58 % соліфенацин гідрохлориду, що містив 0,9 % (1R)-(3R)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 3,4-дигідро-1-феніл-2(1Н)-ізохінолінкарбоксилат гідрохлориду, 0,4 % (1S)-(3S)-1азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 3,4-дигідро-1-феніл2(1Н)-ізохінолінкарбоксилат гідрохлориду та 0,7% 1(S)-феніл-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін гідрохлориду. Після другої кристалізації з метилетилкетону, одержували 63 % соліфенацин гідрохлориду, що містив 0,4 % кислого (1R)-(3R)-1азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 3,4-дигідро-1-феніл2(1Н)-ізохінолінкарбоксилату, 0,18 % кислого (1S)(3S)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 3,4-дигідро-1феніл-2(1Н)-ізохінолінкарбоксилату та 0,3% кислого 1(S)-феніл-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну. Приклад 8: 3(R)-Хінуклідол (44,3 ммоль) додавали до розчину 1(S)-етил 1-феніл-1,2,3,4-тетрагідро-2ізохінолінкарбоксилату (36,7 ммоль) у 250 мл толуолу. Після нагрівання до 90 °С та повного розчинення обох вихідних речовин до суміші додавали трет-амілат калію (7,4 ммоль) при безперервному перемішуванні, та одержану у результаті суспензію нагрівали до кипіння. Азеотропну суміш толуол - спирт поступово видаляли із суміші шляхом відгонки. Реакцію припиняли через 3 години, коли перетворення досягало 96% відповідно до даних газової хроматографії. Воду (100 мл) додавали до суміші, та перемішували суміш при лабораторній температурі протягом 30 хвилин. Після відділення шару толуолу у сепараторі, водний шар промивали толуолом (2х 100 мл). Поєднані органічні екстракти додатково екстрагували 150 мл розведеної соляної кислоти (6,1 ммоль), а шар толуолу потім промивали водою (2х 50мл). Потім, водні екстракти підлуговували карбонатом калію (10,9 ммоль) та екстрагували толуолом (3х 100 мл). Органічні екстракти промивали 100 мл води, 50 мл сольового розчину, 50 мл води та випаровували у роторному вакуумному випарнику. 7 Одержували 12,7 грамів основи соліфенацину, що містила такі домішки (аналіз за допомогою капілярного електрофорезу). 3.2% (1R)-(3R)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 3,4дигідро-1-феніл-2(1Н)-ізохінолінкарбоксилату, 1,1% (1S)-(3S)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 3,4дигідро-1-феніл-2(1Н)-ізохінолінкарбоксилату та 6,0 % 1(S)-феніл-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну. Приклад 9: Половину основи соліфенацину, яку одержували відповідно до процедури 8, розчиняли у 50 мл суміші метанол:2-пропанол (1:1), додавали еквівалент L-винної кислоти у суміші метанол:2пропанол (1:1), та залишали суміш вільно кристалізуватися при кімнатній температурі. Після вакуумування та промивання, одержували 79 % кислого соліфенацин тартрату, що містив 1,1 % кислого (1R)-(3R)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 3,4-дигідро-1феніл-2(1Н)-ізохінолінкарбоксилат тартрату, 0,6 % кислого (1S)-(3S)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-їл 3,4дигідро-1-феніл-2(1Н)-ізохінолінкарбоксилат тартрату та не містив 1(S)-феніл -1,2,3,4тетрагідроізохіноліну. При кристалізації продукту із суміші метанол:2-пропанол (3:4) одержували 94 % кислого соліфенацин тартрату, що містив 0,6% кислого (1R)-(3R)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 3,4дигідро-1-феніл-2(1Н)-ізохінолінкарбоксилат тартрату та 0,4 % кислого (1S)-(3S)-1азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 3,4-дигідро-1-феніл2(1Н)-ізохінолінкарбоксилат тартрату. Після другої кристалізації з етанолу одержували 89% кислого соліфенацин тартрату, що не містив будь-яких домішок, що детектуються. Продукт характеризу 96974 8 ють за допомогою таких аналітичних способів: рентгенівська спектроскопія, інфрачервона та CP13 MAS С ЯМР спектроскопія, та диференційна скануюча калориметрія. Приклад 10: Іншу половину основи соліфенацину, що одержували відповідно до процедури 8, розчиняли у 15 мл 2-пропанолу, додавали еквівалент бурштинової кислоти у 55 мл 2-пропанолу, та залишали суміш вільно кристалізуватися при кімнатній температурі. Після вакуумування та промивання, одержували 66% соліфенацин сукцинату, що містив 1,0% (1R)-(3R)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 3,4дигідро-1-феніл-2(1Н)-ізохінолінкарбоксилат сукцинату, 0,7 % (1S)-(3S)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 3,4-дигідро-1-феніл-2(1Н)-ізохінолінкарбоксилат сукцинату та 0,3 % 1(S)-феніл-1,2,3,4тетрагідроізохіноліну. При кристалізації продукту з 2-пропанолу одержували 86% соліфенацин сукцинату, що містив 0,41% (1R)-(3R)-1азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 3,4-дигідро-1-феніл2(1Н)-ізохінолінкарбоксилат сукцинату, 0,35 % (1S)-(3S)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 3,4-дигідро-1феніл-2(1Н)-ізохінолінкарбоксилат сукцинату та 0,1 % 1(S)-феніл-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну. Після проведення другої кристалізації з 2-пропанолу було одержано 89% соліфенацин сукцинату, що містив 0,17 % (1R)-(3R)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил 3,4-дигідро-1-феніл-2(1Н)-ізохінолінкарбоксилат сукцинату, 0,33 % (1S)-(3S)-1-азабіцикло[2.2.2]окт3-ил 3,4-дигідро-1-феніл-2(1Н)ізохінолінкарбоксилат сукцинату та 0,07 % 1(S)феніл-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну. 9 96974 10 11 Комп’ютерна верстка І. Скворцова 96974 Підписне 12 Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601