Сполуки і фармацевтичні композиції для лікування вірусних інфекцій

1. Сполука формули 2 3 O HO 96975 або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомерна, таутомерна або поліморфна форма. 5. Сполука за п. 1, що має формули: O O S P 4 R1 HN , , , O NH2 N N Ry N Ry S O O P CH3 Ra S N O O Ra Rb OR2 OR3 або , 2 3 2 3 в яких кожний з R і R незалежно є Н, або R і R є зв'язаними, утворюючи циклічну групу за допомогою алкільного, ефірного або карбаматного зв'язу a b ку; R є заміщеним алкілом, і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил; або її фармацевтично прийнятна сіль, стереоізомерна, таутомерна або поліморфна форма. у 6. Сполука за п. 5, в якій R є гідроксіалкілом або аміноалкілом. a b 7. Сполука за п. 5, в якій R та R незалежно являють собою водень, бензил або заміщений бензил. у 8. Сполука за п. 5, в якій R вибирають з групи, що складається з алкілу і гідроксіалкілу. O P CH3 N N O N O N O NH O N O Rb OR2 OR3 у 9. Сполука за п. 5, в якій R являє собою С(СН3)2СН2ОН. 2 3 10. Сполука за п. 5, в якій кожний з R і R являє а b у собою водень, R є воднем, R є бензилом, і R являє собою -С(СН3)2СН2ОН. 1 11. Сполука за п. 1, в якій R вибирають з рибавірину, вірамідину, валопіцитабіну, PSI-6130 і МК0608. 1 12. Сполука за п. 1, в якій R вибирають з резиквімоду і целгосивіру. 1 13. Сполука за п. 1, в якій R вибирають з ламівудину, ентекавіру, телбівудину, рацивіру, емтрицитабіну, клевудину, амдоксовіру, валторцитабіну, тенофовіру і адефовіру. 14. Сполука, вибрана з: , 5 96975 6 O HO N O H3C S O P H3 C O O NH O HO O S O P N O O CH3 NH N N O NH2 NH OH OH , або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер. 17. Композиція за п. 15, що являє собою рецептуру для перорального прийому. 18. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-14 для лікування організму-хазяїна, інфікованого флавівірусом. 19. Застосування за п. 18, в якому вірусом є вірус гепатиту С. 20. Застосування за п. 18, в якому організмомхазяїном є людина. 21. Застосування за п. 18, в якому сполука має формулу: 23. Застосування за п. 18, в якому зазначену сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер вводять у комбінації або чергуванні з другим противірусним засобом, який вибирають з групи, що складається з інтерферону, рибавірину, інтерлейкіну, інгібітора протеази NS3, інгібітора цистеїн-протеази, фенантренхінону, похідного тіазолідину, тіазолідину, бензаніліду, інгібітора гелікази, інгібітора полімерази, нуклеотидного аналога, гліотоксину, церуленіну, антисмислового олігодезоксинуклеотиду фосфоротіоату, інгібітора IRES-залежної трансляції і рибозиму. 24. Застосування за п. 23, в якому зазначену сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер вводять у комбінації або чергуванні з другим противірусним засобом, який вибирають з групи, що складається з пегільованого інтерферону-альфа 2а, інтерферону альфакон-1, інтерферону природного походження, альбуферону, інтерферону-бета 1а, інтерферону омега, інтерферону альфа, інтерферону гамма, інтерферону тау, інтерферону дельта та інтерферону γ-1b. 25. Сполука за п. 5, яка має формулу: O HO O S O P O N O P O O O CH3 O NH N NH2 NH OH OH NH N NH2 NH OH OH CH3 N N N O O S O HO N CH3 OH HO , 15. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-14, фармацевтично прийнятний наповнювач, носій або розріджувач. 16. Композиція за п. 15, в якій сполука має формулу: NH N O , або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер. 26. Сполука за п. 5, яка має формулу: NH2 або HO NH2 HO S O O P S N O O O CH3 N O N O O O P O O OH N O NH OH NH CH3 OH OH , або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер. 22. Застосування за п. 18, в якому при зазначеному введенні істотна кількість зазначеної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі або стереоізомеру направлено надходить у печінку зазначеного організму-хазяїна. , або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер. 27. Застосування сполуки за п. 25 або 26 для лікування організму-хазяїна, інфікованого вірусом гепатиту С. 28. Застосування за п. 27 для лікування організмухазяїна, інфікованого вірусом гепатиту С. 29. Застосування за п. 28, в якому організмомхазяїном є людина. 7 Дана патентна заявка встановлює пріоритет 1) попередньої заявки США № 60/877944, зареєстрованої 28 грудня 2006 року; 2) попередньої заявки США № 60/936290, зареєстрованої 18 червня 2007 року; і 3) попередні заявки США № 60/985891, зареєстрованої 6 листопада 2007 року. Розкриття згаданих вище заявок включені у даний винахід як посилання у всій їх повноті. Даний винахід стосується сполук, способів і фармацевтичних композицій для застосування у лікуванні вірусних інфекцій, що включають в себе вірусні інфекції гепатит C і гепатит B, у організмухазяїна, який має потребу у лікуванні. У конкретному варіанті здійснення розглядаються нуклеозидні сполуки фосфорамідатів або фосфонамідатів, що забезпечують концентрацію препарату у печінці. Віруси сімейства Flaviviridae Сімейство вірусів Flaviviridae містить щонайменше три різних роди: пестивіруси (pestivirus), що викликають хвороби великої рогатої худоби і свиней, флавівіруси (flavivirus), що є первинною причиною таких хвороб, як гарячка денге і жовта гарячка; і гепацивіруси (hepacivirus), єдиним представником яких є HCV. Рід флавівірусів включає в себе більше 68 членів, які підрозділяються на групи на основі серологічного споріднення (Calisher et al., J. Gen. Virol, 1993, 70, 37-43). Клінічні симптоми різні і включають в себе гарячку, енцефаліт і геморагічну гарячку (Fields Virology, Editors: Fields, B.N., Knipe, D.M., and Howley, P.M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, Chapter 31, 931-959). Флавівіруси, пов'язані з хворобами людини, що викликають глобальну стурбованість, включають в себе віруси геморагічної гарячки денге (DHF), вірус жовтої гарячки, синдром шоку і вірус японського енцефаліту (Halstead, S.B., Rev. Infect. Dis., 1984, 6, 251-264; Halstead, S.B., Science, 239:476-481, 1988; Monath, T.P., New Eng. J. Med., 1988, 319, 641-643). Рід пестивірусів включає в себе вірус бичачої вірусної діареї (BVDV), класичний вірус гарячки свиней (CSFV, також називаний вірусом холери свиней) і вірус граничної хвороби овець (BDV) (Moennig, V. et al Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98). Пестивірусні інфекції домашньої худоби (великої рогатої худоби, свиней і овець) приносять значні економічні втрати в усьому світі. Вірус BVDV викликає вірусну діарею великої рогатої худоби і у великій мірі впливає на економіку тваринництва (Meyers, G. and Thiel, H.- J., Advances in Virus Research, 1996, 47, 53-118; Moennig V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98). На відміну від пестивірусів тварин, пестивіруси людини не були так широко вивчені. Разом з тим, серологічні обстеження вказують на значне поширення пестивірусів у людей. Pestiviruses і hepaciviruses являють собою близько споріднені групи вірусів у сімействі Flaviviridae. Інші близько споріднені віруси у цьому сімействі включають в себе GB-вірус A, GB Авірусоподібні агенти, GB-вірус B і GB-вірус C (та 96975 8 кож називаний G-вірусом гепатиту, HGV). Група гепацивірусів (гепатит C вірус; HCV) складається з множини близько споріднених, але генотипічно розрізнюваних вірусів, що інфікують людей. Існує близько 6 генотипів і більше 50 підтипів HCV. Завдяки подібності пестивірусів і гепацивірусів, у поєднанні зі слабкою здатністю гепацивірусів до ефективного росту у клітинній культурі, вірус бичачої вірусної діареї (BVDV) часто використовують як замісник для вивчення вірусу HCV. Генетична організація пестивірусів і гепацивірусів є дуже подібною. Ці плюс-ниткові РНК-віруси мають єдину велику відкриту рамку зчитування (ORF), що кодує усі вірусні білки, необхідні для реплікації вірусу. Ці білки експресуються як поліпротеїни, що спів-трансляційно і пост-трансляційно процесуються як клітинними, так і вірускодованими протеїназами, для одержання зрілих вірусних білків. Вірусні білки, що відповідають за реплікацію вірусного геному РНК, розташовані поблизу карбокси-кінця. Дві третини ORF називають неструктурними білками (NS). Генетична організація і процесування поліпротеїну з ділянки неструктурного білка ORF у пестивірусів і гепацивірусів є дуже подібними. І у пестивірусів, і у гепацивірусів зрілі неструктурні білки (NS) складаються з p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A і NS5B, у порядку послідовності від аміно-кінця кодуючої ділянки неструктурного білка до карбокси-кінця ORF. NS білки пестивірусів і гепацивірусів мають спільні області послідовностей, які характерні для деяких функцій білка. Наприклад, білки NS3 обох груп вірусів мають мотиви амінокислотної послідовності серинових протеїназ і геліказ (Gorbalenya et al (1988) Nature 333:22; Bazan and Fletterick (1989) Virology 171:637-639; Gorbalenya et al (1989) Nucleic Acid Res. 17.3889-3897). Аналогічно, білки NS5B пестивірусів і гепацивірусів мають мотиви, характерні для РНК-направлених РНК-полімераз (Koonin, E.V. and Dolja, V.V. (1993); Crit. Rev. Biochem. Molec. Biol. 28:375-430). Фактично, у життєвому циклі вірусів ролі і функції NS білків пестивірусів і гепацивірусів є прямо аналогічними. В обох випадках серинова протеїназа NS3 відповідає за весь протеолітичний процесинг попередників поліпротеїну, розташованих нижче її положення в ORF (Wiskerchen and Collett (1991) Virology 184:341-350; Bartenschlager et al (1993) J. Virol. 67:3835-3844; Eckart et al (1993) Biochem. Biophys. Res. Comm. 192:399-406; Grakoui et al (1993) J. Virol. 67:2832-2843; Grakoui et al (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:1058310587; Hijikata et al (1993) J. Virol. 67:4665-4675; Tome et al (1993) J. Virol. 67:4017-4026). В обох випадках білок NS4A діє як кофактор з сериновою протеазою NS3 (Bartenschlager et al (1994) J. Virol. 68:5045-5055; Failla et al (1994) J. Virol. 68:37533760; Lin et al (1994) 68:8147-8157; Xu et al (1997) J. Virol. 71:5312-5322). Білок NS3 обох вірусів також функціонує як геліказа (Kim et al (1995) Biochem. Biophys. Res. Comm. 215: 160-166; Jin and Peterson (1995; Arch. Biochem. Biophys., 9 323:47-53; Warrener and Collett (1995) J. Virol. 69:1720-1726). Нарешті, білки NS5B пестивірусів і гепацивірусів мають прогнозовану дію РНКнаправленої РНК-полімерази (Behrens et al (1996) EMBO J. 15:12-22; Lchmann et al (1997) J. Virol. 71:8416-8428; Yuan et al (1997) Biochem. Biophys. Res. Comm. 232:231-235; Hagedorn, PCT WO 97/12033; патенти США US №№ 5981247; 6248589 і 6461845, Zhong et al (1998) J. Virol. 72.9365-9369). Вірус гепатиту C Вірус гепатиту C (HCV) є основною причиною хронічного захворювання печінки в усьому світі. (Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32:98-112, 2000). Вірус HCV викликає вірусну інфекцію, що повільно розвивається, і є головною причиною цирозу печінки і гепатоцелюлярної карциноми (Di Besceglie, A. M. and Bacon, B.R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Boyer, N. et al. J. Hepatol. 32:98-112, 2000). Близько 170 мільйонів людей в усьому світі інфіковані вірусом HCV (Boyer, N. et al J. Hepatol. 32:98112, 2000). Цироз печінки, що викликається хронічним інфекційним гепатитом C, щорічно у США є причиною 8000-12000 летальних кінців, і HCVінфекція являє собою основне показання для трансплантації печінки. Відомо, що HCV викликає щонайменше 80% випадків посттрансфузійного гепатиту і значний відсоток випадків спорадичного гострого гепатиту. Раніше доведено, що HCV також залучений до багатьох випадків "ідіопатичного" хронічного гепатиту, "криптогенного" цирозу печінки і, ймовірно, гепатоцелюлярної карциноми, що не пов'язані з іншими вірусами гепатиту, такими як вірус гепатиту B (HBV). Серед здорових людей невеликий відсоток, що відрізняється в залежності від географічних та інших епідеміологічних факторів, вказує на хронічне носійство HCV. Кількість може значно перевищувати цифри для HBV, хоча інформація є попередньою; залишається неясним число таких людей, які мають субклінічне хронічне захворювання печінки. (The Merck Manual, ch. 69, p. 901, th 16 ed., (1992)). HCV являє собою оболонковий вірус, що містить позитивний смисловий одноланцюжковий геном РНК розміром близько 9,4 т.п.н. Вірусний геном складається з 5' нетрансльованої області (UTR), довгої відкритої рамки зчитування, що кодує поліпротеїновий попередник розміром близько 3011 амінокислот, і короткої області 3' UTR. Область 5' UTR являє собою найбільш висококонсервативну частину геному HCV і є важливою для ініціації і контролю трансляції поліпротеїну. Трансляція геному HCV ініціюється кеп-незалежним механізмом, відомим як внутрішній вхід рибосом. Цей механізм охоплює зв'язування рибосом з послідовністю РНК, називаною ділянкою внутрішнього входу рибосом (IRES). Нещодавно було виявлено, що структура псевдовузла РНК є важливим структурним елементом ділянки IRES у вірусу HCV. Вірусні структурні білки включають в себе нуклеокапсидний білок серцевини (C) і два оболонкових глікопротеїни, E1 і E2. HCV також кодує дві протеїнази: цинк-залежну металопротеїназу, що кодує NS2-NS3 область, і серинову протеїназу, що кодує область NS3. Зазначені протеїнази необхідні для 96975 10 розщеплення деяких областей попередника поліпротеїну у зрілі пептиди. Карбоксильна половина неструктурного білка 5, а саме NS5B, містить РНКзалежну РНК-полімеразу. Функція інших неструктурних білків, NS4A і NS4B, і частини NS5A (амінокінцева половина неструктурного білка 5) залишається невідомою. Сучасні противірусні дослідження у великій мірі направлені на розробку поліпшених способів лікування хронічних HCV-інфекцій у людей (Di Besceglie, A.M. and Bacon, B.R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999)). У світлі того, що інфекція HCV досягла епідемічного рівня в усьому світі і має трагічні наслідки для інфікованого хворого, існує серйозна потреба у забезпеченні нових ефективних фармацевтичних засобів для лікування гепатиту C, які при цьому мають низьку токсичність для організму-хазяїна. Додатково, враховуючи зростаючу загрозу інших флавівірусних інфекцій, залишається велика потреба у забезпеченні нових ефективних фармацевтичних засобів, які мають низьку токсичність для організму-хазяїна. Гепатит B Вірусний гепатит B досяг епідемічного рівня в усьому світі. Після інкубаційного періоду тривалістю від двох до шести місяців, протягом яких організм не знає про інфекцію, інфікування HBV може привести до розвитку гострого гепатиту і ураження печінки, що викликають біль у животі, жовтяницю і підвищення рівня вмісту у крові деяких ферментів. Вірус HBV може викликати швидкоплинний гепатит, швидко прогресуючу, часто летальну форму хвороби, при якій відбувається масивне руйнування часток печінки. Результатом гострого вірусного гепатиту звичайно є видужання хворих. Разом з тим, у деяких хворих зберігаються високі рівні у крові вірусного антигену протягом тривалого, або невизначеного періоду, що викликає хронічну інфекцію. Хронічні інфекції можуть приводити до хронічного персистуючого гепатиту. Найбільша частота хворих, інфікованих хронічним персистуючим HBV, зустрічається у країнах, що розвиваються. Хронічний персистуючий гепатит може викликати виснаження, цироз печінки і гепатоцелюлярну карциному, первинний рак печінки. У західних промислово розвинутих країнах у групи високого ризику з інфекції HBV входять особи, які мають контакт з носіями HBV або зі зразками їх крові. Епідеміологія HBV фактично дуже подібна до епідеміології синдрому набутого імунодефіциту, що здійснює свій внесок у причини поширеності HBVінфекції у хворих СНІДом або ВІЛ-асоційованими інфекціями. При цьому HBV є більш контагіозним, ніж ВІЛ. Сприятливий прогноз дає щоденне введення α-інтерферону, білка, створеного генноінженерною технологією. Також для імунізації пацієнтів проти HBV розроблена вакцина, одержана з людської сироватки. Вакцини були одержані способом генної інженерії. Вакцина проявила ефективність, але разом з тим її виробництво має ряд проблем, оскільки одержання людської сироватки від хронічних носіїв обмежене, і процедура очищення є тривалою і дорогою. Додатково, для га 11 рантії безпеки кожну партію вакцини, виготовлену з різної сироватки, необхідно перевіряти на шимпанзе. Крім того, вакцина не ефективна у пацієнтів, вже інфікованих вірусом. Важливим етапом у схемі дії пуринових і піримідинових нуклеозидів проти вірусних хвороб і, зокрема, проти HBV і HCV, є їх метаболічна активація клітинними кіназами, для одержання моно-, ди- і три-похідних фосфату. Біологічно активним видом багатьох нуклеозидів є трифосфатна форма, що інгібує вірусну ДНК-полімеразу, РНКполімеразу або зворотну транскриптазу, або приводить до термінації ланцюга. У світлі того, що інфікування вірусами гепатиту B і C досягло епідемічного рівня в усьому світі і має дуже тяжкі наслідки для інфікованого хворого, існує серйозна необхідність забезпечення нових ефективних фармацевтичних засобів для лікування людей, заражених вірусом, які при цьому мають низьку токсичність для організму-хазяїна. У цьому зв'язку залишається потреба в ефективних способах лікування інфекцій HCV і HBV. У даному винаході розглянуті фосфорамідатні і фосфонамідатні сполуки ряду терапевтичних засобів, а також способи їх виготовлення і використання при лікуванні ряду патологій, що включають в себе захворювання печінки. Зазначені сполуки можна використовувати у деяких варіантах здійснення для забезпечення концентрації терапевтичного засобу у печінці. В одному варіанті здійснення сполука являє собою S-півалоїл-2тіоетилфосфорамідат, S-півалоїл-2тіоетилфосфонамідат, S-гідроксипівалоїл-2тіоетилфосфорамідат або S-гідроксипівалоїл-2тіоетилфосфонамідат. У даному винаході розглянуті фосфорамідатні і фосфонамідатні сполуки ряду терапевтичних засобів. Використовуваний у даному винаході термін "фосфорамідатна або фосфонамідатна сполука терапевтичного засобу" включає в себе терапевтичну речовину, дериватизовану для включення в неї фосфорамідатної або фосфонамідатної групи. Терапевтичний засіб, наприклад, являє собою противірусний засіб, що включає в себе, або був дериватизований, щоб включати в себе реакційно-здатну групу, таку як гідроксильна група, для приєднання фосфорамідатної або фосфонамідатної групи. Такі терапевтичні засоби включають в себе без обмеження нуклеозиди і аналоги нуклеозидів, що включають в себе нециклічні нуклеозиди. У деяких варіантах здійснення також розглядаються фосфорамідати нуклеотидів і аналогів нуклеотидів, такі як фосфорамідати 1',2',3'-розгалужених і 4'-розгалужених нуклеозидів. Такі сполуки можна вводити в ефективній кількості для лікування захворювань печінки, у число яких входять інфекційні хвороби, такі як інфекції гепатиту B і гепатиту C, що включають в себе резистентні штами їх вірусів. У деяких варіантах здійснення, без обмеження якою-небудь теорією, можливе одержання вихідного лікарського засобу шляхом селективного метаболізму фосфорамідатної або фосфонамідатної сполуки у печінці, і таким чином, вихідного лікарського засобу, здатного до накопичення у печінці 96975 12 організму-хазяїна. Шляхом селективного направленого транспорту і активації сполук у печінці можна зменшувати потенційне небажане поширення активної сполуки у шлунково-кишковому тракті. Крім того, можна збільшувати терапевтичну кількість активної сполуки у ділянці печінки, ураженій інфекцією. У деяких варіантах здійснення препарат 5'монофосфату або фосфонату вихідного нуклеозиду (або нуклеозидного похідного) створюється шляхом метаболізму фосфорамідатної або фосфонамідатної сполуки у печінці, що дає можливість утворення і накопичення монофосфату або фосфонату у печінці організму-хазяїна. Таким чином, у деяких варіантах здійснення, фосфорамідат ефективно забезпечує стійкий фосфат на нуклеозиді або нуклеозидному аналогу. У деяких варіантах здійснення, коли для активації сполуки необхідне її трифосфорилування, перевагу дає усунення необхідності початкового етапу фосфорилування і полегшення утворення більш зрілої форми активного трифосфату, що інгібує фермент-мішень і може підвищувати загальну активність нуклеозиду або нуклеозидного аналога. Без обмеження якою-небудь теорією, в одному варіанті здійснення розглянутий фосфорамідат нуклеозиду, такого як 2'-C-метил-рибонуклеозиду, який після перорального введення селективно концентрується у печінці і метаболізується клітинами печінки, з одержанням 5'-монофосфату, який можна ензиматично перетворити в активну форму 5'-трифосфату, що інгібує HCV-полімеразу. Таким чином, існує можливість зменшити терапевтичні дози у порівнянні з введенням вихідної нуклеозидної молекули. Таким чином, у деяких варіантах здійснення, після перорального введення описуваних у даному винаході фосфорамідатних і фосфонамідатних сполук, для одержання терапевтичного ефекту перевагу дає концентрація у клітинах інфікованої ділянки печінки зазначених сполук і перетворення їх у фосфат або фосфонат у клітинах печінки, і потім їх необов'язкове додаткове фосфорилування. Оскільки зазначені способи дозволяють накопичувати у печінці організму-хазяїна фосфорамідатні або фосфонамідатні сполуки, розкриті у даному винаході, зазначені способи можуть бути корисними, наприклад, для лікування і/або профілактики хвороб або патології печінки, таких як гепатит B або C. У деяких варіантах здійснення у даному винаході розглядаються сполуки, корисні для профілактики і лікування флавівірусних інфекцій та інших пов'язаних з ними станів, таких як стани з позитивними анти-флавівірусними антитілами і флавівірус-позитивні стани, хронічне запалення печінки, викликане HCV, цирозом печінки, фіброзом, гострим гепатитом, швидкоплинним гепатитом, хронічним персистуючим гепатитом і виснаженням. Ці сполуки або рецептури можна також використовувати з метою профілактики для запобігання або уповільнення розвитку клінічного прояву хвороби у людей, які є позитивними на анти-флавівірусні антитіла або флавівірус-антиген, або у людей, які 13 контактували з флавівірусом. В одному конкретному варіанті здійснення флавівірус являє собою вірус гепатиту C. У деяких варіантах здійснення зазначену сполуку використовують для лікування інфекції будь-яким вірусом, що реплікується за допомогою РНК-залежної РНК-полімерази. Також розглядається спосіб лікування флавівірусної інфекції у організму-хазяїна, що включає в себе людину, що включає в себе введення ефективної кількості розглянутої у даному винаході сполуки, яку вводять єдиним або у комбінації або чергуванні з іншим анти-флавівірусним засобом, необов'язково у фармацевтично прийнятному носії. У деяких варіантах здійснення даного винаходу розглядається спосіб лікування і/або профілактики інфекцій гепатиту B та інших пов'язаних з ним станів, таких як стани з позитивними анти-HBV антитілами і HBV-позитивними станами, хронічне запалення печінки, викликане HBV, фіброзом, цирозом печінки, гострим гепатитом, швидкоплинним гепатитом, хронічним персистуючим гепатитом і виснаженням. У деяких варіантах здійснення можна виготовляти фосфорамідатні або фосфонамідатні сполуки ряду фармацевтичних засобів і терапевтично застосовувати їх відповідно до даного винаходу для збільшення доставки лікарського засобу у печінку. В одному варіанті здійснення сполука являє собою похідне S-ацил-2-тіоетилфосфорамідату або Sацил-2-тіоетилфосфонамідату, наприклад, похідне S-півалоїл-2-тіоетилфосфорамідату або Sгідроксипівалоїл-2-тіоетилфосфонамідату. Розглянуті у даному винаході фосфорамідатні або фосфонамідатні сполуки, а також їх солі і композиції, що містять зазначені сполуки, є корисними для лікування захворювань печінки, таких як інфекції HBV і/або HCV. В одному варіанті здійснення, сполука відповідно до даного винаходу являє собою сполуку формули I: або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, стереоізомерну, таутомерну або поліморфну форму, в якій a X являє собою Z є O або S; кожний з W незалежно є O або S; y u R і R кожний незалежно являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, арил, алкіларил, циклоалкіл, циклоалкеніл, аміно, аміноалкіл, гідроксіалкіл, алкокси, гетероцикліл або гетероарил, всі з яких необов'язково заміщуються; а b R та R вибирають наступним чином: а b i) R та R кожний незалежно являє собою водень, алкіл, карбоксіалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіарилалкіл, ацилоксіалкіл, амінокарбонілалкіл, алкоксикарбонілалкіл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, 96975 14 арил, гетероарил або гетероцикліл, всі з яких необов'язково заміщуються; або а b ii) R та R разом з атомом азоту, на який вони заміщені, утворюють гетероциклічне або гетероарильне кільце, що має від 3 до 7 членів; n дорівнює від 0 до 3; n2 дорівнює 1-4; і 1 R є функціональною групою, одержуваною видаленням водню з гідроксигрупи противірусного препарату. В іншому варіанті здійснення a X являє собою W w Z є O, S, NH або NR , при цьому R , наприклад, являє собою алкіл, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, алкіларил, циклоалкіл, циклоалкеніл, аміно, аміноалкіл, алкокси, гетероцикліл або гетероарил, всі з яких необов'язково заміщуються; W w кожний з W є O, S, NH або NR , де R , наприклад, являє собою алкіл, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, алкіларил, циклоалкіл, циклоалкеніл, аміно, аміноалкіл, алкокси, гетероцикліл або гетероарил, всі з яких необов'язково заміщуються; y u R і R кожний незалежно являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, арил, алкіларил, циклоалкіл, циклоалкеніл, аміно, аміноалкіл, алкокси, гетероцикліл або гетероарил, всі з яких необов'язково заміщуються; а b R та R вибирають наступним чином: а b i) R та R кожний незалежно являє собою водень, алкіл, карбоксіалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіарилалкіл, ацилоксіалкіл, амінокарбонілалкіл, алкоксикарбонілалкіл, арил, алкіларил, циклоалкіл, гетероарил або гетероцикліл, всі з яких необов'язково заміщуються; або а b ii) R та R разом з атомом азоту, на який вони заміщені, утворюють гетероциклічне або гетероарильне кільце, що має від 3 до 7 членів; n дорівнює від 0 до 3; n2 дорівнює 1-4; і 1 R такий, як зазначено вище. Фахівцям у даній галузі техніки відомо, що сполуки формули I можна конструювати або виготовляти шляхом реакції, наприклад, по гідроксигрупі зазначеного противірусного препарату, наприклад, за допомогою конденсації або дегідратування. Для зручності, в описі даного винаходу, коли замісники, такі як наведені як прик1 лад R , зазначені як лікарський препарат, фахівцям у даній галузі техніки буде очевидно, що сполука, наприклад, формули I, містить похідне, наприклад, радикал противірусного препарату. Такі похідні можна виготовити, наприклад, шляхом видалення водневого радикалу з гідроксигрупи препарату, наприклад, у реакції дегідратації. Якщо доцільно, деякі похідні можна виготовляти модифікацією фосфату або фосфонату противірусного препарату, для одержання сполуки формули I. 1 У деяких варіантах здійснення формули I R являє собою нуклеозид, що містить циклічний або нециклічний цукор або його аналог. 15 96975 1 У деяких варіантах здійснення R являє собою противірусний нуклеозидний аналог, придатний для лікування вірусної HCV-інфекції, який вибирають з рибавірину, вірамідину, 2'-C-метилцитидину, 2'-C-метилгуанозину, валопіцитабіну (NМ-283), МК0608 і PSI-6130. 1 У деяких варіантах здійснення R являє собою противірусний нуклеозидний аналог, придатний для лікування вірусної HBV-інфекції, який вибирають з ламівудину (EPIVIR-HBV, Зефікс або Гептодин), адефовіру, ентекавіру (Бараклуд), телбівудину (Тизека, Себіво), емтрицитабіну (FTC), клевудину (L-FMAU), віреду (Тенофовір), торцитабіну, валторцитабіну (моновал Ld), амдоксовіру (DAPD) і RCV (Рацивір). 1 У деяких варіантах здійснення R являє собою ненуклеозидну противірусну сполуку, придатну для лікування вірусної HBV-інфекції, що вибирається з резиквімоду або целгосивіру. У деяких варіантах здійснення, відповідно до y формули I, R являє собою заміщений алкіл, наа b приклад, гідроксіалкіл або аміноалкіл; і R та R кожний незалежно являє собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або y бензил. В іншому варіанті здійснення R являє соC C C C бою OR , -C(R )3 або -NHR , де кожний R незалежно являє собою алкіл, заміщений алкіл, арил або заміщений арил, наприклад, гідрокси- або аміа b но-заміщений алкіл або арил; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або бензил. У додаа b тковому варіанті здійснення R та R незалежно являють собою бензил або заміщений алкіл. У y додатковому варіанті здійснення R вибирають з групи, що складається з алкілу і гідроксіалкілу. У y деяких варіантах здійснення R є -C(CH3)2CH2OH. У деяких варіантах здійснення сполуки, розглянуті у даному винаході, вибирають таким чином, 1 що R не є 3'-азидо-2',3'-дидезокситимідином. В іншому варіанті здійснення сполука, розглянута у даному винаході, є сполукою формули ІІа або IIb: 16 а b i) R та R кожний незалежно являє собою водень, алкіл, карбоксіалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіарилалкіл, ацилоксіалкіл, амінокарбонілалкіл, алкоксикарбонілалкіл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл, всі з яких необов'язково заміщуються; або а b ii) R та R разом з атомом азоту, на який вони заміщені, утворюють гетероциклічне або гетероарильне кільце, що має від 3 до 7 членів; і 1 R є противірусним препаратом (відповідно до 1 використання у даному винаході, де R являє собою противірусний препарат, у цьому варіанті здійснення в нього включена функціональна група, одержувана видаленням водню з гідроксигрупи противірусного препарату), таким як нуклеозид або нуклеозидний аналог. У деяких варіантах здійснення, відповідно до y формули IIа або IIb, R є заміщеним алкілом, наа приклад, гідроксіалкілом або аміноалкілом; і R та b R кожний незалежно являє собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл y або бензил. В іншому варіанті здійснення R являє C C C C собою -OR , -C(R )3 або -NHR , де кожний R незалежно являє собою алкіл, заміщений алкіл, арил або заміщений арил, наприклад, гідрокси- або аміа b но-заміщений алкіл або арил; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або бензил. У додаа b тковому варіанті здійснення R та R незалежно являють собою бензил або заміщений алкіл. У y додатковому варіанті здійснення R вибирають з групи, що складається з алкілу і гідроксіалкілу. У y деяких варіантах здійснення R є -C(CH3)2CH2OH. В іншому варіанті здійснення сполука відповідно до даного винаходу є сполукою, що має формули: або а або її фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, стереоізомерною, таутомерною або поліморфною формою, в якій: y R являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, арил, алкіларил, циклоалкіл, циклоалкеніл, аміно, аміноалкіл, гідроксіалкіл, гетероцикліл або гетероарил, всі з яких необов'язково заміщуються; а b R та R вибирають наступним чином: b y в яких R , R і R такі, як описані у формулі I, і 2 3 в яких R і R кожний незалежно являє собою H, лінійний, розгалужений або циклічний алкіл; ацил (що включає в себе нижчий ацил); СО-алкіл, СО-арил, СО-алкоксіалкіл, CО-арилоксіалкіл, СОзаміщений арил, складний ефір сульфонату, такий як алкіл- або арилалкілсульфоніл, що включає в себе метансульфоніл і бензил, в якому фенільна група необов'язково заміщується; алкілсульфоніл, арилсульфоніл, арилалкілсульфоніл, ліпід, такий як фосфоліпід; амінокислота; і амінокислотний 17 96975 залишок, вуглевод; пептид; холестерин; або іншу фармацевтично прийнятну відхідну групу, що зда2 3 тна дати сполуку, в яких R і/або R незалежно є H, 2 3 наприклад, при введенні in vivo; або R і R з'єднують для утворення циклічної групи за допомогою алкільного, ефірного або карбаматного зв'язку; і де L кожний R незалежно являє собою H, карбаміл, лінійний, розгалужений або циклічний алкіл; ацил (що включає в себе нижчий ацил); СО-алкіл, СОарил, СО-алкоксіалкіл, CО-арилоксіалкіл, СОзаміщений арил, складний ефір сульфонату, такий як алкіл- або арилалкілсульфоніл, що включає в себе метансульфоніл і бензил, в якому фенільна група необов'язково заміщується; алкілсульфоніл, арилсульфоніл, арилалкілсульфоніл, ліпід, такий як фосфоліпід; амінокислоту; амінокислотний залишок, або вуглевод. У деяких варіантах здійснен2 ня, відповідно до цього параграфа, кожний з R і 3 y R є H; R є заміщеним алкілом, наприклад, гідрока b сіалкілом або аміноалкілом; і R та R кожний незалежно являє собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або бензил. В 2 3 y іншому варіанті здійснення кожний з R і R є H; R C C C являє собою -OR , -C(R )3 або -NHR , де кожний C R незалежно являє собою алкіл, заміщений алкіл, арил або заміщений арил, наприклад, гідроксиа b або аміно-заміщений алкіл або арил; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або бензил. У додатковому варіанті здійснення кожний з 2 3 а b R і R є H; R та R незалежно являють собою бензил або заміщений алкіл. У додатковому варіа2 3 y нті здійснення кожний з R і R є H; R вибирають з групи, що складається з алкілу і гідроксіалкілу. У 2 3 деяких варіантах здійснення кожний з R і R є H; y R являє собою -C(CH3)2CH2OH. У деяких варіантах здійснення, відповідно до цього параграфа, 2 3 а b кожний з R і R є воднем, R є воднем, Rє -СН2y С6Н5, і R є -C(CH3)2CH2OH. В іншому варіанті здійснення сполука відповідно до даного винаходу є сполукою, що має формули: 18 а b або аміноалкілом; і R та R кожний незалежно являє собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідроксиабо аміно-заміщений алкіл або бензил. В іншому y C C варіанті здійснення R являє собою -OR , -C(R )3 C C або -NHR , де кожний R незалежно являє собою алкіл, заміщений алкіл, арил або заміщений арил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл а b або арил; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або амінозаміщений алкіл або бензил. У додатковому варіаа b нті здійснення R та R незалежно є бензилом або заміщеним алкілом. У додатковому варіанті здійсy нення R вибирають з групи, що складається з алкілу і гідроксіалкілу. У деяких варіантах здійсy нення R являє собою -C(CH3)2CH2OH. У деяких варіантах здійснення, відповідно до цього параг2 3 а b рафа, кожний з R і R є воднем, R є воднем, R є y -СН2-С6Н5, і R є -C(CH3)2CH2OH. У деяких варіана тах здійснення, відповідно до цього параграфа, R b y є воднем, R є -СН2-С6Н5, і R є -C(CH3)2CH2OH. В одному варіанті здійснення нуклеозиди, які можна дериватизувати з метою включення фосфорамідату або фосфонамідату, наприклад, у 5'положенні, включають в себе: Приклади нуклеозидних сполук фосфорамідату або фосфонамідату включають в себе: і В одному варіанті здійснення нуклеозиди, які можна дериватизувати з метою включення фосфорамідату або фосфонамідату, наприклад, у 5'положенні, включають в себе: а b y в яких опис R , R і R наведений у формулі I. R вибирають з групи, що складається з водню, d алкілу і алкокси. У деяких варіантах здійснення R є воднем, метилом або метокси. У деяких варіанy тах здійснення, відповідно до цього параграфа, R є заміщеним алкілом, наприклад, гідроксіалкілом d і 19 96975 20 В одному варіанті здійснення нуклеозидні фосфорамідатні або фосфонамідатні сполуки включають в себе: і і В одному варіанті здійснення нуклеозиди, які можна дериватизувати з метою включення фосфорамідату або фосфонамідату, наприклад, у 5'положенні, включають в себе: і В одному варіанті здійснення нуклеозидні фосфорамідатні або фосфонамідатні сполуки включають в себе: В одному аспекті сполуки, описані у даному винаході, надаються або вводяться у комбінації з другим терапевтичним засобом, наприклад, з засобом, придатним для лікування або профілактики HBV- і/або HCV-інфекцій. Приклади терапевтичних засобів докладно описані у наведених нижче розділах. В іншому аспекті надані фармацевтичні композиції, монолітні лікарські форми і набори, придатні для лікування або профілактики захворювань, таких як HBV- і/або HCV-інфекції, що містять терапевтично або профілактично ефективну кількість сполуки, описаної у даному винаході, наприклад, сполуки з формулами I, IIа або IIb, і терапевтично або профілактично ефективну кількість другого препарату, наприклад, засобу, корисного для лікування або профілактики інфекцій HBV і/або HCV. У деяких варіантах здійснення розглядається спосіб лікування захворювання печінки, що включає в себе введення людині, яка потребує такого лікування, ефективної кількості фосфорамідатного або фосфонамідатного похідного нуклеозиду або нуклеозидного аналога, в якому необов'язково похідне являє собою S-півалоїл-2тіоетилфосфорамідатне або S-півалоїл-2тіоетилфосфонамідатне похідне. Похідне необов'язково вибирають зі сполук, розкритих у даному винаході. У деяких варіантах здійснення до даного винаходу належать: (a) сполуки відповідно до даного винаходу, наприклад, сполуки з формулами I, ІІа або IIb, і їх фармацевтично прийнятні солі і композиції; (b) сполуки відповідно до даного винаходу, наприклад, сполуки з формулами I, ІІа або IIb, і їх фармацевтично прийнятні солі і композиції для використання у лікуванні і/або профілактиці захворювання печінки, що включає в себе флавівірусну інфекцію, особливо у людей з діагнозом флавіві 21 русної інфекції або таких, які мають ризик інфікування гепатитом C; (c) способи виготовлення сполук, описаних у даному винаході, наприклад, сполук з формулами I, ІІа або IIb, як більш докладно розглянуто нижче; (d) фармацевтичні рецептури, що містять сполуку відповідно до даного винаходу, наприклад, сполуку з формулою I, ІІа або IIb, і її фармацевтично прийнятну сіль, разом з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем; (e) фармацевтичні рецептури, що містять сполуку відповідно до даного винаходу, наприклад, сполуку з формулою I, ІІа або IIb, або її фармацевтично прийнятну сіль разом з одним або більше іншими ефективними засобами проти вірусу HCV, необов'язково у фармацевтично прийнятному носії або розріджувачі; (f) спосіб лікування і/або профілактики організму-хазяїна, інфікованого флавівірусом, що включає в себе введення ефективної кількості сполуки відповідно до даного винаходу, наприклад, сполуки з формулою I, ІІа або IIb, її фармацевтично прийнятної солі або композиції; (g) спосіб лікування і/або профілактики організму-хазяїна, інфікованого флавівірусом, що включає в себе введення ефективної кількості сполуки відповідно до даного винаходу, наприклад, сполуки формули I, ІІа або IIb, її фармацевтично прийнятної солі або композиції у комбінації і/або чергуванні з одним або більше ефективними засобами проти вірусу HCV; (h) сполуки відповідно до даного винаходу, наприклад, сполуки формули I, ІІа або IIb, і їх фармацевтично прийнятні солі або композиції для використання у лікуванні і/або профілактиці HBVінфекції, особливо у людей з діагнозом HBVінфекції або таких, які мають ризик інфікування гепатитом В; (і) фармацевтичні рецептури, що містять сполуку відповідно до даного винаходу, наприклад, сполуку формули I, ІІа або IIb, або її фармацевтично прийнятну сіль разом з одним або більше іншими ефективними засобами проти вірусу HВV, необов'язково у фармацевтично прийнятному носії або розріджувачі; (j) спосіб лікування і/або профілактики інфекційного гепатиту B та інших пов'язаних з ним станів, таких як стани з позитивними анти-HBV антитілами і HBV-позитивні стани, хронічне запалення печінки, викликане HBV, фіброзом, цирозом печінки, гострим гепатитом, швидкоплинним гепатитом, хронічним персистуючим гепатитом і виснаженням, що включає в себе введення ефективної кількості сполуки відповідно до даного винаходу, наприклад, сполуки формули I, IIа або IIb, або її фармацевтично прийнятної солі або композиції; (k) спосіб профілактики для запобігання або уповільнення розвитку клінічних симптомів захворювання у людей, позитивних на анти-HBV антитіла або HBV-антиген, або у людей, які контактували з HBV. Флавівіруси, що піддаються лікуванню, наприклад, загалом описані у літературі: Fields Virology, Editors: Fields, B.N., Knipe, D.M. and Howley, P.M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 96975 22 Chapter 31, 1996. У конкретному варіанті здійснення винаходу Flaviviridae представлені HCV. У додатковому варіанті здійснення Flaviviridae є флавівірусом або пестивірусом. Конкретні флавівіруси включають в себе без обмеження: Absettarov, Alfuy, Apoi, Aroa, Bagaza, Banzi, Bouboui, Bussuquara, Cacipacore, Carey Island, Dakar bat, денге 1, денге 2, денге 3, денге 4, Edge Hill, Entebbe bat, Gadgets Gully, Hanzalova, Hypr, Ilheus, ізраїльський вірус менінгоенцефаліту індичок, японського енцефаліту, Jugra, Jutiapa, Kadam, Karshi, Kedougou, Kokobera, Koutango, Kumlinge, Kunjin, вірус Кьясанурської лісової хвороби, Langat, хвороби Louping, Meaban, Modoc, вірус лейкоенцефаліту Монтана міотіс, енцефаліту долини Мюррей, Naranjal, Negishi, Ntaya, вірус омської геморагічної гарячки, Phnom-Penh bat, Powassan, Rio Bravo, Rocio, Royal Farm, вірус російського весняного-літнього енцефаліту, Saboya, енцефаліту St.Louis, Sal Vieja, San Perlita, Saumarez Reef, Sepik, Sokuluk, Spondweni, Stratford, Tembusu, Tyuleniy, Uganda S, Usutu, Wesselsbron, вірус Західного Нілу, Яунде, жовтої гарячки і Zika. Пестивіруси, що піддаються лікуванню, наприклад, описані загалом у літературі: Fields Virology, Editors: Fields, B.N., Knipe, D.M., and Howley, P.M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, Chapter 33, 1996. Конкретні пестивіруси включають в себе без обмеження: вірус бичачої вірусної діареї ("BVDV"), класичний вірус гарячки свиней ("CSFV", також називаний вірусом холери свиней) і вірус граничної хвороби ("BDV"). Фіг. 1 зображує елімінацію NM108 гідроксиSATE фосфорамідату (B299) після інкубації з НАДФН (відновленим нікотинамідаденіндинуклеотидфосфатом) і без НАДФН у печінці мавпи S9. Фіг. 2 зображує елімінацію NМ107 гідроксиSATE фосфорамідату (B102) після інкубації з НАДФН і без НАДФН у печінці мавпи S9. Даний винахід стосується сполук, композицій і способів, придатних для лікування захворювань печінки, таких як інфекція HBV і/або HCV у суб'єкта. Додатково забезпечуються лікарські форми, корисні для зазначених способів. Визначення Наведені нижче терміни, що стосуються сполук даного винаходу, мають наступні значення, якщо не зазначено інакше. Використовуваний у даному винаході термін "алкіл", якщо інакше не зазначено, включає в себе насичений прямий, розгалужений або циклічний, первинний, вторинний або третинний вуглеводень, звичайно від C1 до C10, і зокрема, включає в себе метил, CF3, CCl3, CFCl2, CF2Cl, етил, CH2CF3, CF2CF3, пропіл, ізопропіл, циклопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, циклопентил, ізопентил, неопентил, гексил, ізогексил, циклогексил, циклогексилметил, 3-метилпентил, 2,2диметилбутил і 2,3-диметилбутил. Термін включає в себе як заміщені, так і незаміщені алкільні групи, і зокрема, включає в себе галогенізовані алкільні групи, і більш конкретно, фторовані алкільні групи. Необмежувальні приклади функціональних груп, якими можна заміщувати алкільну групу, вибира 23 ють з групи, що складається з галогену (фтор, хлор, бром або йод), гідроксилу, аміно, алкіламіно, ариламіно, алкокси, арилокси, нітро, ціано, сульфонової кислоти, сульфату, фосфонової кислоти, фосфату або фосфонату, як незахищених, так і захищених за необхідності, як відомо фахівцям у даній галузі техніки, наприклад, відповідно до теорії Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991, включеної у даний винахід як посилання. Використовуваний у даному винаході термін "нижчий алкіл", якщо не зазначено інакше, включає в себе C1-C4 насичену, пряму, розгалужену, або, якщо підходить, циклічну (наприклад, циклопропільну) алкільну групу, що включає в себе і заміщені, і незаміщені функціональні групи. Термін "алкілен" включає в себе двовалентні насичені аліфатичні вуглеводневі групи, які мають, зокрема, до 11 атомів вуглецю і, більш конкретно, від 1 до 6 атомів вуглецю, що можуть мати прямий або розгалужений ланцюг. Як приклади зазначеного наведені такі групи як метилен (-СН2-), етилен (СН2СН2-), ізомери пропілену (наприклад, CH2CH2CH2- і -CH(CH3)CH2-) і тому подібні. Термін "алкеніл" включає в себе одновалентні олефіново ненасичені вуглеводневі групи, які у деяких варіантах здійснення мають до 11 атомів вуглецю, від 2 до 8 атомів вуглецю або від 2 до 6 атомів вуглецю, що можуть мати прямий або розгалужений ланцюг і мають щонайменше 1 або від 1 до 2 ділянок олефінової ненасиченості. Приклади алкенільних груп включають в себе етеніл (СН2=СН2), н-пропеніл (-СН2СН=СН2), ізопропеніл (C(CH3)=CH2), вініл і заміщений вініл, і тому подібні. Термін "алкенілен" включає в себе двовалентні олефіново ненасичені вуглеводневі групи, які у деяких варіантах здійснення мають до 11 атомів вуглецю або від 2 до 6 атомів вуглецю, що можуть мати прямий або розгалужений ланцюг і мають щонайменше 1 або від 1 до 2 ділянок олефінової ненасиченості. Зазначений термін включає в себе як приклади таких груп етенілен (-СН=СН-), ізомери пропенілену (наприклад, -CH=CHCH2- і C(CH3)=CH-, і -CH=C(CH3)-) і тому подібне. Термін "алкініл" включає в себе ацетиленово ненасичені вуглеводневі групи, які у деяких варіантах здійснення мають до 11 атомів вуглецю або від 2 до 6 атомів вуглецю, що можуть мати прямий або розгалужений ланцюг і мають щонайменше 1 або від 1 до 2 ділянок алкінілової ненасиченості. Необмежувальні приклади алкінільних груп включають в себе ацетиленові, етиніл (-ССН), пропаргіл (-СН2ССН), і тому подібне. Використовуваний у даному винаході термін "арил", якщо не зазначено інакше, включає в себе феніл, біфеніл або нафтил, і переважно, феніл. Термін включає в себе і заміщені, і незаміщені функціональні групи. Арильну групу можна заміщувати будь-якою описаною функціональних групою, що включає в себе без обмеження одну або більше функціональних груп, які вибирають з групи, що складається з галогену (фтор, хлор, бром або йод), алкілу, галоалкілу, гідроксилу, аміно, алкіламіно, ариламіно, алкокси, арилокси, нітро, ціано, сульфонової кислоти, сульфату, фосфоно 96975 24 вої кислоти, фосфату або фосфонату, як незахищеної, так і захищеної за необхідності, як відомо фахівцям у даній галузі техніки, наприклад, відповідно до керівництва Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991. Термін "алкокси" включає в себе групу -OR, в якій R є алкілом. Конкретні алкокси групи включають в себе, як приклад, метокси, етокси, нпропокси, ізопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси, 1,2диметилбутокси і тому подібне. Термін "алкоксикарбоніл" включає в себе радикал -C(O)-алкокси, де визначення алкокси наведене у даному винаході. Термін "аміно" включає в себе радикал -NH2. Термін "карбоксил" включає в себе радикал C(O)ОН. Термін "алкіламіно" або "ариламіно" включає в себе аміногрупу, що має один або два, відповідно, алкільних або арильних замісники. Якщо у даній заявці конкретно не зазначено інакше, коли придатна функціональна група являє собою алкіл, переважним є нижчий алкіл. Аналогічно, якщо придатна функціональна група являє собою алкіл або нижчий алкіл, переважним є незаміщений алкіл або нижчий алкіл. Терміни "галоген" або "гало" включають в себе хлор, бром, фтор або йод. "Моноалкіламіно" включає в себе групу алкілNR', в якій R' вибирають з водню і алкілу. "Тіоалкокси" включає в себе групу -SR, де R є алкілом. Використовуваний у даному винаході термін "захищений", якщо не зазначено інакше, стосується групи, яку додають до атомів кисню, азоту або фосфору, щоб запобігти їх подальшій реакції, або з іншими цілями. Велика різноманітність кисневих і азотних захисних груп відома фахівцям у галузі техніки органічного синтезу. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" включає в себе будь-яку сіль сполуки даного винаходу, яка зберігає її біологічні властивості і яка не є токсичною або іншим способом небажаною для фармацевтичного використання. Такі солі можна одержувати з ряду органічних і неорганічних протиіонів, загальновідомих у даній галузі техніки. Такі солі включають в себе: (1) кислотно-адитивні солі, утворені органічними або неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана, азотна, фосфорна, сульфамова, оцтова, трифтороцтова, трихлороцтова, пропіонова, капронова, циклопентилпропіонова, гліколева, глутарова, піровиноградна, молочна, малонова, бурштинова, сорбінова, аскорбінова, яблучна, малеїнова, фумарова, виннокам’яна, лимонна, бензойна, 3-(4-гідроксибензоїл)бензойна, пікринова, корична, мигдалева, фталева, лауринова, метансульфонова, етансульфонова, 1,2-етандисульфонова, 2-гідроксіетансульфонова, бензолсульфонова, 4-хлорбензолсульфонова, 2нафталінсульфонова, 4-толуолсульфонова, камфорна, камфоросульфонова, 4метилбіцикло[2,2,2]-окт-2-ен-1-карбонова, глюкогептонова, 3-фенілпропіонова, триметилоцтова, 25 трет-бутилоцтова, лаурилсірчана, глюконова, бензойна, глутамінова, гідроксинафтойна, саліцилова, стеаринова, циклогексилсульфамова, хінна, муконова кислота і тому подібні кислоти; або (2) солі, утворені у присутності кислого протону у вихідній сполуці, при цьому він або (a) заміщений іоном металу, наприклад, іоном лужного металу, іоном лужноземельного металу або іоном алюмінію, або гідроокису лужного металу або лужноноземельного металу, такого як натрій, калій, кальцій, магній, алюміній, літій, цинк і гідроокис барію, аміак або (b) координує з органічною основою, такою як аліфатичні, ациклічні або ароматичні органічні аміни, наприклад, аміак, метиламін, диметиламін, діетиламін, піколін, етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, етилендіамін, лізин, аргінін, орнітин, холін, N,N'-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, діетаноламін, прокаїн, N-бензилфенетиламін, Nметилглюкамінпіперазин, трис(гідроксиметил)амінометан, гідроокис тетраметиламонію і тому подібне. Солі додатково включають в себе, винятково як приклад, солі натрію, калію, кальцію, магнію, амонію, тетраалкіламонію і т.п., і якщо сполука містить основні функціональні групи, солі нетоксичних органічних або неорганічних кислот, такі як гідрогаліди, наприклад, гідрохлорид і гідробромід, сульфат, фосфат, сульфамат, нітрат, ацетат, трифторацетат, трихлорацетат, пропіонат, гексаноат, циклопентилпропіонат, гліколят, глутарат, піруват, лактат, малонат, сукцинат, сорбат, аскорбат, малат, малеат, фумарат, тартрат, сіль лимонної кислоти, бензоат, 3-(4гідроксибензоїл)бензоат, пікрат, цинамат, манделат, фталат, лаурат, метансульфонат (месилат), етансульфонат, 1,2-етандисульфонат, 2гідроксіетансульфонат, бензолсульфонат (бесилат), 4-хлорбензолсульфонат, 2нафталінсульфонат, 4-толуолсульфонат, камфорат, камфорсульфонат, 4-метилбіцикло[2,2,2]-окт2-ен-1-карбоксилат, глюкогептонат, 3фенілпропіонат, триметилацетат, третбутилацетат, лаурилсульфат, глюконат, бензоат, глутамат, гідроксинафтоат, саліцилат, стеарат, циклогексилсульфамат, сіль хінної кислоти, муконат і тому подібне. Термін "алкарил" або "алкіларил" включає в себе арилзаміщену групу з алкільним замісником. Терміни «аралкіл» або «арилалкіл» охоплюють алкільну групу з арильним замісником. Термін "пуринова" або "піримідинова" основа 6 включає в себе без обмеження аденін, N 6 алкілпурини, N -ацилпурини (в яких ацил являє собою C(O) (алкіл, арил, алкіларил або арилал6 6 6 кіл)), N -бензилпурин, N -галопурин, N -вінілпурин, 66 6 N ацетиленовий пурин, N -ацилпурин, N6 6 гідроксіалкілпурин, N -алкіламінопурин, N2 2 тіоалкілпурин, N -алкілпурини, N -алкіл-6тіопурини, тимін, цитозин, 5-фторцитозин, 5метилцитозин, 6-азапіримідин, що включає в себе 6-азацитозин, 2- і/або 4-меркаптопіримідин, урацил, 5-галоурацил, що включає в себе 55 5 фтороурацил, C -алкілпіримідини, C5 5 бензилпіримідини, C -галопіримідини, C5 5 вінілпіримідин, C -ацетиленовий піримідин, C 96975 26 5 5 ацилпіримідин, C -гідроксіалкілпурин, C5 5 амідопіримідин, C -ціанопіримідин, C6 5 йодопіримідин, C -йодопіримідин, C -Br6 5 вінілпіримідин, C -Br-вінілпіримідин, C5 2 нітропіримідин, C -амінопіримідин, N -алкілпурини, 2 N -алкіл-6-тіопурини, 5-азацитидиніл, 5азаурациліл, триазолопіридиніл, імідазолопіридиніл, піролопіримідиніл і піразолопіримідиніл. Пуринові основи включають в себе без обмеження, гуанін, аденін, гіпоксантин, 7-деазагуанін, 7деазааденін, 2,6-діамінопурин і 6-хлорпурин. Якщо це необхідно або бажано, кисневі і азотні функціональні групи в основі можуть бути захищені. Придатні захисні групи відомі фахівцям у даній галузі техніки і включають в себе триметилсиліл, диметилгексилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл і третбутилдифенілсиліл, тритил, алкільні групи і ацильні групи, такі як ацетил і пропіоніл, метансульфоніл і п-толуолсульфоніл. Термін "ацил" або "O-зв'язаний складний ефір" включає в себе групу, що має формулу C(O)R', в якій R' являє собою прямий, розгалужений або циклічний алкіл (що включає в себе нижчий алкіл), карбоксильний залишок амінокислоти, арил, що включає в себе феніл, алкарил, арилалкіл, що включає в себе бензил, алкоксіалкіл, що включає в себе метоксиметил, арилоксіалкіл, такий як феноксиметил; або заміщений алкіл (що включає в себе нижчий алкіл), арил, що включає в себе феніл, необов'язково заміщений хлор, бром, фтор, йод, C1-C4 алкіл або C1-C4алкокси, складний ефір сульфонат, такий як алкіл або арилалкіл сульфоніл, що включає в себе метансульфоніл, складний ефір моно-, ди- або трифосфату, тритил або монометокси-тритил, заміщений бензил, алкарил, арилалкіл, що включає в себе бензил, алкоксіалкіл, що включає в себе метоксиметил, арилоксіалкіл, такий як феноксиметил. Арильні групи у складних ефірах оптимально містять фенільну групу. Зокрема, ацильні групи включають в себе ацетил, трифторацетил, метилацетил, циклопропілацетил, пропіонул, бутирил, гексаноїл, гептаноїл, октаноїл, нео-гептаноїл, фенілацетил, 2-ацетокси-2фенілацетил, дифенілацетил, α-метокси-αтрифторметилфенілацетил, бромацетил, 2нітробензолацетил, 4-хлорбензолацетил, 2-хлор2,2-дифенілацетил, 2-хлор-2-фенілацетил, триметилацетил, хлордифторацетил, перфторацетил, фторацетил, бромдифторацетил, метоксіацетил, 2-тіофенацетил, хлорсульфонілацетил, 3метоксифенілацетил, феноксіацетил, третбутилацетил, трихлорацетил, монохлорацетил, дихлорацетил, 7H-додекафторгептаноїл, перфторгептаноїл, 7H-додекафторгептаноїл, 7хлордодекафторгептаноїл, 7хлордодекафторгептаноїл, 7Hдодекафторгептаноїл, 7H-додекафторгептаноїл, нонафтор-3,6-діоксагептаноїл, нонафтор-3,6діоксагептаноїл, перфторгептаноїл, метоксибензоїл, метил-3-аміно-5-фенілтіофен-2-карбоксил, 3,6дихлор-2-метоксибензоїл, 4-(1,1,2,2тетрафторетокси)бензоїл, 2-бромпропіонїл, омегаамінокаприл, деканоїл, н-пентадеканоїл, стеарил, 3-циклопентилпропіоніл, 1-бензолкарбоксил, Oацетилманделіл, ацетилпівалоїл, 1 27 адамантанкарбоксил, циклогексанкарбоксил, 2,6піридиндикарбоксил, циклопропанкарбоксил, циклобутанкарбоксил, перфторциклогексилкарбоксил, 4-метилбензоїл, хлорметилізоксазолілкарбоніл, перфторциклогексилкарбоксил, кротоніл, 1-метил1H-індазол-3-карбоніл, 2-пропеніл, ізовалерил, 1піролідинкарбоніл, 4-фенілбензоїл. Термін "амінокислота" включає в себе α, β, γ або δ амінокислоти природного і синтетичного походження, і включає в себе без обмеження, амінокислоти, що виявляються у білках, тобто у гліцині, аланіні, валіні, лейцині, ізолейцині, метіоніні, фенілаланіні, триптофані, проліні, серині, треоніні, цистеїні, тирозині, аспарагіні, глутаміні, аспартаті, глутаматі, лізині, аргініні і гістидині. У переважному варіанті здійснення амінокислота знаходиться в Lконфігурації. Альтернативно, амінокислота може бути похідною аланілу, валінілу, лейцинілу, ізолейцинілу, пролінілу, фенілаланінілу, триптофанілу, метіонінілу, гліцинілу, серинілу, треонінілу, цистеїнілу, тирозинілу, аспарагінілу, глутамінілу, аспартоїлу, глутароїлу, лізинілу, аргінінілу, гістидинілу, β-аланілу, β-валінілу, β-лейцинілу, βізолейцинілу, β-пролінілу, β-фенілаланінілу, βтриптофанілу, β-метіонінілу, β-гліцинілу, βсеринілу, β-треонінілу, β-цистеїнілу, β-тирозинілу, β-аспарагінілу, β-глутамінілу, β-аспартоїлу, βглутароїлу, β-лізинілу, β-аргінінілу або βгістидинілу. Використовуване у даному винаході поняття «по суті не містить» або «по суті відсутня» відносно нуклеозидної композиції, включає в себе нуклеозидну композицію, яка включає в себе визначений енантіомер зазначеного нуклеозиду у кількості щонайменше 85% або 90% ваги, переважно 95%, 98%, 99% або 100% ваги. У переважному варіанті здійснення, зазначені сполуки, що стосуються способів і сполук даного винаходу, по суті не містять енантіомерів. Аналогічно, термін "виділена", що стосується нуклеозидної композиції, включає в себе нуклеозидну композицію, яка включає в себе щонайменше від 85%, 90%, 95%, 98%, 99% до 100% ваги нуклеозиду, і у процентній кількості, що залишилася, інші хімічні види або енантіомери. Термін "сольват" включає в себе сполуку відповідно до даного винаходу або її сіль і додатково включає в себе стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника, зв'язаного нековалентними міжмолекулярними силами. Якщо розчинником є вода, то сольват являє собою гідрат. Термін "організм-хазяїн", використовуваний у даному винаході, включає в себе будь-який одноклітинний або багатоклітинний організм, в якому може реплікуватися вірус, і включає в себе клітинні лінії і тварин, і переважно, людину. Альтернативно, організм-хазяїн може нести частину вірусного геному флавівірусу, на реплікацію або функції якого можуть впливати сполуки даного винаходу. Термін «організм-хазяїн», зокрема, включає в себе інфіковані клітини, клітини, трансфіквані повним геномом або частиною геному флавівірусу і тварин, зокрема, приматів (які включають шимпанзе) і людей. У більшості випадків застосування даного винаходу у тварин організмом-хазяїном є хвора 96975 28 людина. Разом з тим, за деякими ознаками, застосування у ветеринарії (наприклад, у шимпанзе) очевидно передбачено відповідно до даного винаходу. Використовувані у даному винаході терміни "суб'єкт" і "хворий/пацієнт" використані поперемінно. Терміни "суб'єкт" і "суб'єкти" стосуються тварин, таких як ссавці, що включають в себе неприматів (наприклад, корова, свиня, кінь, кішка, собака, щур і миша) і приматів (наприклад, мавпа, така як мавпа cynomolgous, шимпанзе і людина) і, наприклад, людину. В одному варіанті здійснення суб'єкт є резистентним або несприйнятливим до поточного лікування гепатиту C. В іншому варіанті здійснення суб'єктом є сільськогосподарська тварина (наприклад, кінь, корова, свиня і т.д.) або домашня тварина (наприклад, собака або кішка). В одному варіанті здійснення суб'єктом є людина. Використовувані у даному винаході поняття "терапевтичний засіб" і "терапевтичні засоби" стосуються будь-якого засобу (засобів), який можна застосовувати для лікування або профілактики захворювання або одного, або більше його симптомів. У деяких варіантах здійснення термін "терапевтичний засіб" включає в себе сполуку відповідно до даного винаходу. В одному варіанті здійснення терапевтичний засіб являє собою засіб, який відомий як корисний, або застосовувався, або застосовується у даний час для лікування або профілактики захворювання або одного, або більше його симптомів. Поняття "терапевтично ефективна кількість" включає в себе кількість сполуки або композиції, яка при введенні суб'єкту для лікування хвороби є достатньою для здійснення такого лікування хвороби. "Терапевтично ефективна кількість" може варіювати в залежності, серед іншого, від виду сполуки, захворювання і ступеню його тяжкості, і від віку, ваги і т.д. суб'єкта, який піддається лікуванню. Поняття "лікування" або "процес лікування" будь-якого захворювання або порушення стосується, в одному варіанті здійснення, поліпшення стану суб'єкта при захворюванні або порушенні у суб'єкта. В іншому варіанті здійснення "лікування" або "процес лікування" включає в себе поліпшення щонайменше одного фізичного параметра, який суб'єкт самостійно може не розпізнавати. Ще в одному варіанті здійснення "лікування" або "процес лікування" включає в себе зміну захворювання або порушення, як фізичну (наприклад, стабілізація видимого симптому), так і фізіологічну (наприклад, стабілізація фізичного параметра), або обидві зазначених зміни. Ще в одному варіанті здійснення "лікування" або "процес лікування" включає в себе відстрочку початку захворювання або порушення. Використовувані у даному винаході поняття "профілактичний засіб" і "профілактичні засоби" стосуються будь-якого засобу (засобів), який можна застосовувати для профілактики захворювання або одного, або більше його симптомів. У деяких варіантах здійснення поняття "профілактичний засіб" включає в себе сполуку відповідно до даного винаходу. У деяких інших варіантах здійснення 29 поняття "профілактичний засіб" не стосується сполуки, розглянутої у даному винаході. Наприклад, профілактичний засіб являє собою засіб, який відомий як корисний, або застосовувався, або застосовується у даний час для профілактики або стримування початку, розвитку, прогресування і/або тяжкості захворювання. Використовуваний у даному винаході вираз "профілактично ефективна кількість" включає в себе кількість ліків (наприклад, профілактичного засобу), якої досить для запобігання або зменшення розвитку, рецидиву або початку одного або більше симптомів, пов'язаних із захворюванням, або для збільшення або поліпшення профілактичного ефекту (ефектів) інших ліків (наприклад, іншого профілактичного засобу). Сполуки Фосфорамідатні і фосфонамідатні сполуки ряду терапевтичних засобів можна виготовляти, використовуючи способи, доступні у даній галузі техніки і розкриті у даному винаході. Такі сполуки можна використовувати у деяких варіантах здійснення для збільшення доставки лікарського препарату у печінку. В одному варіанті здійснення сполука являє собою S-ацил-2тіоетилфосфорамідатне або S-ацил-2тіоетилфосфонамідатне похідне, наприклад, Sпівалоїл-2-тіоетилфосфорамідат, S'гідроксипівалоїл-2-тіоетилфосфорамідат, Sпівалоїл-2-тіоетилфосфонамідат або Sгідроксипівалоїл-2-тіоетилфосфонамідат. Терапевтичні засоби, які можна дериватизувати до форми сполуки, включають в себе противірусний засіб, що включає в себе, або був дериватизований, щоб включати в себе реакційно-здатну групу для приєднання фосфорамідатної або фосфонамідатної функціональної групи, і включають в себе без обмеження нуклеозиди і нуклеозидні аналоги, які включають у себе нециклічні нуклеозиди. Терапевтичні засоби, які можна дериватизувати до форми сполуки, також включають в себе противірусний засіб, який включає в себе, або був дериватизований, щоб включати в себе фосфатну або фосфонатну групи, які можна дериватизувати для утворення фосфорамідатної або фосфонамідатної функціональної групи, і включають в себе без обмеження нуклеозиди і нуклеозидні аналоги, які включають в себе нециклічні нуклеозиди. Нуклеозиди, які можна дериватизувати, вклю1 чають в себе будь-які з R , розкриті у даному винаході. Приклади нуклеозидів, які можна дериватизувати для включення у них фосфорамідату або фосфонамідату, наприклад, у 5', 3' або 2' положеннях, включають в себе: Приклади фосфорамідатних або фосфонамідатних нуклеозидних сполук включають в себе: 96975 30 і Фосфорамідатні або фосфонамідатні сполуки інших нуклеозидів і нуклеозидних аналогів, описаних у даному винаході і відомих у даній галузі техніки, можна створювати відповідно до опису даного винаходу і використовувати для лікування захворювань печінки. Фосфорамідатна або фосфонамідатна функціональна група може знаходитися, наприклад, у 5'-положенні. В одному варіанті здійснення у даному винаході розглядаються сполуки, а також їх солі і композиції, що містять зазначені сполуки, які корисні для лікування захворювань печінки, таких як інфекції HBV і/або HCV. В одному варіанті здійснення, фосфорамідатна або фосфонамідатна сполука відповідно до даного винаходу являє собою сполуку формули IIa або IIb: або або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, стереоізомерну, таутомерну або поліморфну форму, в якій: y R являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, аміно, гетероцикліл або гетероарил, всі з яких необов'язково заміщуються; а b R та R вибирають наступним чином: а b i) R та R кожний незалежно являє собою водень, алкіл, карбоксіалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіарилалкіл, ацилоксіалкіл, амінокарбонілалкіл, алкоксикарбонілалкіл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, гетероарил або гетероцикліл, всі з яких необов'язково заміщуються; або а b ii) R та R разом з атомом азоту, на який вони заміщені, утворюють гетероциклічне або гетероарильне кільце, що має від 3 до 7 членів; і 1 R є противірусним препаратом (який включає в себе функціональну групу, одержувану видаленням водню з гідроксигрупи противірусного препарату). У деяких варіантах здійснення сполуку форy мули IIa або IIb вибирають з умовою, що, якщо R 31 96975 32 1 є трет-бутилом або гідрокси-трет-бутилом, тоді R не є 3'-азидо-2',3'-дидезокситимідином. 1 а b y У деяких варіантах здійснення R , R , R і R необов'язково заміщені одним або більше замісниками, як зазначено у розділі визначень. У деяких варіантах здійснення сполуки мають y формулу IIa або IIb, в якій R являє собою алкіл, алкеніл, алкініл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, аміно, гетероцикліл або гетероарил; а b R та R кожний незалежно являє собою водень, алкіл, карбоксіалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіарилалкіл, ацилоксіалкіл, амінокарбонілалкіл, алкоксикарбонілалкіл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, гетероарил або гетероцикліл, всі з яких необов'язково заміщені; і 1 R є противірусним препаратом (що має на увазі включення в нього функціональної групи, одержуваної видаленням водню з гідроксигрупи противірусного препарату). 1 В одному варіанті здійснення, R є нуклеозидом, що містить циклічний або нециклічний цукор або його аналог, що включає в себе будь-який нуклеозид або його аналог, описаний у даному винаході або відомий у даній галузі техніки. Нижче наведені приклади нуклеозидних лікарських засобів, придатних для лікування гепатиту C, які можна дериватизувати відповідно до даного винаходу: Найменування PSI-6130 МК-0608 7-фтор-МК-0608 NM108 Структура Рибавірин Вірамідин Далі наведені приклади ненуклеозидних лікарських засобів, які можна дериватизувати відповідно до даного винаходу: Найменування Структура Резиквімод Валопіцитабін (NM283) Целгосивір 2`-Cметилцитидин (NM107) Гліотоксин Нижче наведені приклади нуклеозидних лікарських засобів, придатних для лікування гепатиту В, які можна дериватизувати відповідно до даного винаходу: 33 Найменування Ламівудин або 3ТС або Епівір® Ентекавір Телбівудин або L-dt 96975 34 Структура Адефовір або РМЕА L-цитидин Приклади фосфорамідатних або фосфонамідатних сполук ацикловиру, L-ddА або D-ddА, які можна вводити для лікування гепатиту B, показані нижче: Рацивір Емтрицитабін або (-)FTC Якщо нуклеозидний аналог вже включає в себе фосфонат, зазначена фосфонатна група може бути включена у фосфонамідатну функціональну групу, показану у формулах даного винаходу, і далі як приклад показаний фосфонамідат адефовіру: Клевудин або LFMAU Амдоксовір Валторцитабін Таким чином, у деяких варіантах здійснення сполуки формули ІІа показані нижче: з функціональною групою: одержують з лікарського препарату, що являє собою нециклічний нуклеозид фосфонату, тобто: Торцитабін (LdС) Тенофовір або РМРА являє собою, наприклад, PMEA (9-[2(фосфонметокси)етил]аденін (адефовір). У деяких варіантах здійснення, відповідно до y формули IIа або IIb, R являє собою заміщений а алкіл, наприклад, гідроксіалкіл або аміноалкіл; і R b та R незалежно являють собою водень, алкіл, 35 заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл y або бензил. В іншому варіанті здійснення R являє C C C C собою -OR , -C(R )3 або -NHR , де кожний з R незалежно є алкілом, заміщеним алкілом, арилом або заміщеним арилом, наприклад, гідрокси- або а b аміно-заміщеним алкілом або арилом; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або бензил. а b У додатковому варіанті здійснення R та R незалежно являють собою бензил або заміщений y алкіл. У додатковому варіанті здійснення R вибирають з групи, що складається з алкілу і гідроксіаy лкілу. У деяких варіантах здійснення R являє собою -C(CH3)2CH2OH. У деяких варіантах здійснення, відповідно до цього параграфа, кож2 3 а b ний з R і R є воднем, R є воднем, R являє соy бою -ch2-c6h5, і R являє собою -C(CH3)2CH2OH. y В одному варіанті здійснення R є алкілом або y гідроксіалкілом. В одному варіанті здійснення R являє собою метил, трет-бутил, гідрокси-третбутил або гідроксіетил. У деяких варіантах здійсy нення R являє собою -C(CH3)2CH2OH. а В одному варіанті здійснення кожний з R та b R незалежно являє собою водень, алкіл, карбоксіалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіарилалкіл, ацилоксіалкіл, амінокарбонілалкіл, алкоксикарбонілалкіл, арил або арилалкіл, в яких алкільні групи можна додатково заміщувати одним або більше замісниками. В одному варіанті здійснення щонайменше а b один з R або R не є воднем. В одному варіанті а b здійснення кожний з R та R незалежно є воднем, метилом або бензилом. y У деяких варіантах здійснення R являє собою а b -C(CH3)2CH2OH і кожний з R та R незалежно є воднем, метилом або бензилом. У деяких варіанy тах здійснення R являє собою -C(CH3)2CH2OH, і а b R є воднем і R є бензилом. В іншому варіанті здійснення сполука відповідно до даного винаходу є сполукою формули: 1 y де R і R визначені у формулі IIа або IIb. У деяких варіантах здійснення у формулах IIIa, b, c або d: y R являє собою заміщений алкіл, наприклад, гідроксіалкіл або аміноалкіл; і y в іншому варіанті здійснення, R являє собою C C C C OR , -C(R )3 або -NHR , де кожний з R незалежно являє собою алкіл, заміщений алкіл, арил або заміщений арил, наприклад, гідрокси- або аміноа b заміщений алкіл або арил; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, 96975 36 бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл, або гідрокси-, аміно-, алкіл-, галоалкіл- або трифторметилзаміщений бензил. У деяких варіантах здійснення а b R та R разом з атомом азоту, на який вони заміщені, утворюють гетероциклічне або гетероарильне кільце, що має від 3 до 7 членів. y В одному варіанті здійснення R є алкілом або y гідроксіалкілом. В одному варіанті здійснення R являє собою метил, трет-бутил, гідрокси-третбутил або гідроксіетил. В одному варіанті здійсy нення R є -C(CH3)2CH2OH. У деяких варіантах здійснення, відповідно до y формули IIIa або IIIb, R є заміщеним алкілом, наприклад, гідроксіалкілом або аміноалкілом. В інy C шому варіанті здійснення R являє собою -or , C C C C(R )3 або -NHR , де кожний з R незалежно являє собою алкіл, заміщений алкіл, арил або заміщений арил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або арил. У додатковому варіанті здійснення y R вибирають з групи, що складається з алкілу і y гідроксіалкілу. У деяких варіантах здійснення R є C(CH3)2CH2OH. В іншому варіанті здійснення сполука відповідно до даного винаходу є сполукою формули: або 1 а b де R , R та R визначені, наприклад, як у формулі IIа або IIb. У деяких варіантах здійснення формули IVa або IVb: 1 R є противірусним препаратом, таким як нуклеозид або похідне нуклеозиду; і а b R та R кожний незалежно являє собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або амінозаміщений алкіл або гідрокси-, аміно-, алкіл-, галоалкіл- або трифторметил-заміщений бензил. У а b додаткових варіантах здійснення R та R незалежно є H, бензилом або заміщеним алкілом. У деа b яких варіантах здійснення R та R разом з атомом азоту, на який вони заміщені, утворюють гетероциклічне або гетероарильне кільце, що має від 3 до 7 членів. У деяких варіантах здійснення формули IVa або IVb: 1 R являє собою противірусний препарат, такий як нуклеозид або похідне нуклеозиду; і а b R та R кожний незалежно являє собою водень, алкіл, карбоксіалкіл, гідроксіалкіл, гідроксіарилалкіл, ацилоксіалкіл, амінокарбонілалкіл, алкоксикарбонілалкіл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, гетероарил або гетероцикліл, всі з яких необов'язково заміщені; і 37 96975 а де, в одному варіанті здійснення, один з R та b R є H, і інший являє собою алкіл, необов'язково заміщений арилом, бензилом або гетероарилом, кожний з яких необов'язково заміщений. В іншому варіанті здійснення сполука відповідно до даного винаходу є сполукою формули: 38 7109165; 7041817; 7034009; 7022828; 6852535 і 6849726 і патентній публікації США № US 2004/0209831. В іншому варіанті здійснення сполука відповідно до даного винаходу є сполукою формули: або 1 де R визначений у формулі IIа або IIb. 1 У деяких варіантах здійснення R є противірусним нуклеозидним аналогом, придатним для лікування вірусної інфекції HCV, що вибирається з наступного: рибавірин, вірамідин, 2'-Cметилцитидін, 2'-C-метилгуанозин, валопіцитабін (NМ283), МК-0608 і PSI-6130. Відповідно до засто1 сування у даному винаході, якщо R є нуклеозидним аналогом, таким як ацикловір, що безпосередньо включає в себе фосфонатну групу, то фосфонат може бути у формі фосфонамідату і мати формули, розкриті у даному винаході. Таким чином, наприклад, у формулі Va або Vb фрагмент 1 R P(O)O- одержують з нуклеозидного аналога, що включає в себе фосфонат. 1 У деяких варіантах здійснення R є противірусним нуклеозидним аналогом, придатним для лікування вірусної інфекції HBV, який вибирають з ламівудину (Епівір-HBV, Зефікс або Гептодин), адефовіру, ентекавіру (Бараклуд), телбівудину (Тизека, Себіво), емтрицитабіну (FTC), клевудину (L-FMAU), віреаду (Тенофовір), торцитабіну, валторцитабіну (моновал LdС), амдоксовіру (DAPD) і RCV (Рацивір). Додатково, приклади противірусних нуклеози1 дних аналогів, які можна використовувати як R , розкриті у міжнародних патентних публікаціях №№ WO 2005021568; WO 2006094347 і WO 2006093987 і патентній публікації США № US20050215510. 1 У деяких варіантах здійснення R є ненуклеозидним противірусним препаратом, придатним для лікування вірусної інфекції HBV, що вибирається з резиквімоду або целгосивіру. 1 В одному варіанті здійснення R являє собою імунодепресант, такий як комбретастатин A-4, мікофенолова кислота, пентостатин, неларабін або мітоксантрон. 1 В одному варіанті здійснення R являє собою противірусний препарат на основі інтерферуючої РНК (iРНК), що включає в себе противірусний препарат на основі короткої інтерферуючої РНК (siРНК). Такі сполуки описані у міжнародних патентних публікаціях №№ WO/03/070750 і WO 2005/012525, патентах США №№ 7176304; а b y де R , R і R такі, як описані у формулах IIa 2 3 або IIb, і де R і R кожний незалежно являє собою H; лінійний, розгалужений або циклічний алкіл; ацил (що включає в себе нижчий ацил); СО-алкіл, СО-арил, СО-алкоксіалкіл, CО-арилоксіалкіл, СОзаміщений арил, складний ефір сульфонату, такий як алкіл- або арилалкілсульфоніл, що включає в себе метансульфоніл і бензил, в якому фенільна група необов'язково заміщена; алкілсульфоніл, арилсульфоніл, аралкілсульфоніл, ліпід, такий як фосфоліпід; амінокислоту; і амінокислотний залишок, вуглевод; пептид; холестерин; або іншу фармацевтично прийнятну відхідну групу, що здатна 2 3 дати сполуку, де R і/або R , незалежно є H або фосфатом (що включає в себе моно-, ди- або трифосфат), наприклад, при введенні in vivo; або 2 3 R і R з'єднують для утворення циклічної групи за допомогою алкільного, ефірного або карбаматного L зв'язку. Кожний R незалежно являє собою H, карбаміл, лінійний, розгалужений або циклічний алкіл; ацил (що включає в себе нижчий ацил); СО-алкіл, СО-арил, СО-алкоксіалкіл, CО-арилоксіалкіл, СОзаміщений арил, складний ефір сульфонату, такий як алкіл- або арилалкілсульфоніл, що включає в себе метансульфоніл і бензил, в якому фенільна група необов'язково заміщується; алкілсульфоніл, арилсульфоніл, арилалкілсульфоніл, ліпід, такий як фосфоліпід; амінокислоту; амінокислотний залишок, або вуглевод. У деяких варіантах здійснен2 3 а b ня кожний з R і R є воднем; R є воднем, R явy ляє собою -ch2-c6h5, і R являє собою C(CH3)2CH2OH. У деяких варіантах здійснення, 2 3 відповідно до цього параграфа, кожний R і R явy ляє собою H; R є заміщеним алкілом, наприклад, а b гідроксіалкілом або аміноалкілом; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або бензил. В 2 3 y іншому варіанті здійснення кожний з R і R є H; R C C C являє собою -OR , -C(R )3 або -NHR , де кожний C R незалежно являє собою алкіл, заміщений алкіл, арил або заміщений арил, наприклад, гідроксиа b або аміно-заміщений алкіл або арил; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміще 39 96975 ний алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або бензил. У додатковому варіанті здійснення кожний з 2 3 а b R і R є H; R та R незалежно являють собою бензил або заміщений алкіл. У додатковому варіа2 3 y нті здійснення кожний з R і R є H; R вибирають з групи, що складається з алкілу і гідроксіалкілу. У 2 3 деяких варіантах здійснення кожний з R і R є H; y R являє собою C(CH3)2CH2OH. В іншому варіанті здійснення сполука відповідно до даного винаходу є сполукою, що має формули: 40 2 а а b y в яких опис R , R і R наведений у формулі IIa е L або IIb і R є воднем або алкілом. Кожний R незалежно являє собою H, карбаміл, лінійний, розгалужений або циклічний алкіл; ацил (що включає в себе нижчий ацил); СО-алкіл, СО-арил, СОалкоксіалкіл, CО-арилоксіалкіл, СО-заміщений арил, складний ефір сульфонату, такий як алкілабо арилалкілсульфоніл, що включає в себе метансульфоніл і бензил, в якому фенільна група необов'язково заміщена; алкілсульфоніл, арилсульфоніл, аралкілсульфоніл, ліпід, такий як фосфоліпід; амінокислоту; і амінокислотний залишок; або вуглевод. У деяких варіантах здійснення е а R є метилом, етилом або пропілом, R є воднем, b y R являє собою -ch2-c6h5, і R являє собою C(CH3)2CH2OH. У деяких варіантах здійснення, 2 3 відповідно до цього параграфа, кожний R і R явy ляє собою H; R є заміщеним алкілом, наприклад, а b гідроксіалкілом або аміноалкілом; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або бензил. В е іншому варіанті здійснення R є метилом, етилом 2 3 y або пропілом; кожний з R і R являє собою H; R C C C являє собою -OR , -C(R )3 або -NHR , де кожний з C R незалежно являє собою алкіл, заміщений алкіл, арил або заміщений арил, наприклад, гідроксиа b або аміно-заміщений алкіл або арил; і R та R незалежно є воднем, алкілом, заміщеним алкілом, бензилом або заміщеним бензилом, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщеним алкілом або бензие лом. В іншому варіанті здійснення R є метилом, 2 3 етилом або пропілом; кожний з R і R являє собою а b Н; R та R незалежно є бензилом або алкілом. У 2 3 додатковому варіанті здійснення кожний з R і R є y H; R вибирають з групи, що складається з алкілу і е гідроксіалкілау. У деяких варіантах здійснення R є 3 метилом, етилом або пропілом; кожний з R і R y являє собою H; R являє собою -C(CH3)2CH2OH. У деяких варіантах здійснення, відповідно до цього 1 параграфа, R вибраний з нуклеозидів, описаних в опублікованій патентній заявці США № US 2006/0111324 А1, зміст якої включений у даний винахід як посилання у всій повноті. В іншому варіанті здійснення сполука відповідно до даного винаходу є сполукою, що має формули: b y в яких опис R , R і R наведений у формулі IIa L або IIb. Кожний R незалежно являє собою H, карбаміл, лінійний, розгалужений або циклічний алкіл; ацил (що включає в себе нижчий ацил); СО-алкіл, СО-арил, СО-алкоксіалкіл, CО-арилоксіалкіл, СОзаміщений арил, складний ефір сульфонату, такий як алкіл- або арилалкілсульфоніл, що включає в себе метансульфоніл і бензил, в якому фенільна група необов'язково заміщена; алкілсульфоніл, арилсульфоніл, арилалкілсульфоніл, ліпід, такий як фосфоліпід; амінокислоту; і амінокислотний залишок; або вуглевод. У деяких варіантах здійсL нення, відповідно до цього параграфа, R є водy нем, R являє собою заміщений алкіл, наприклад, а b гідроксіалкіл або аміноалкіл; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або бензил. В інL y шому варіанті здійснення кожний R є воднем, R C C C являє собою -OR , -C(R )3 або -NHR , де кожний з C R незалежно являє собою алкіл, заміщений алкіл, арил або заміщений арил, наприклад, гідроксиа b або аміно-заміщений алкіл або арил; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або беL нзил. У додатковому варіанті здійснення кожний R а b є воднем; R та R незалежно являють собою бензил або заміщений алкіл. У додатковому варіанті y здійснення R вибирають з групи, що складається з алкілу і гідроксіалкілу. У деяких варіантах здійсL y нення кожний R є воднем і R являє собою C(CH3)2CH2OH. В іншому варіанті здійснення сполука відповідно до даного винаходу є сполукою, що має формули: 41 96975 42 а а b y в яких опис R , R і R наведений у формулі IIa L або IIb. Кожний R незалежно являє собою H, карбаміл, лінійний, розгалужений або циклічний алкіл; ацил (що включає в себе нижчий ацил); СО-алкіл, СО-арил, СО-алкоксіалкіл, CО-арилоксіалкіл, СОзаміщений арил, складний ефір сульфонату, такий як алкіл- або арилалкілсульфоніл, що включає в себе метансульфоніл і бензил, в якому фенільна група необов'язково заміщена; алкілсульфоніл, арилсульфоніл, арилалкілсульфоніл, ліпід, такий як фосфоліпід; амінокислоту; і амінокислотний залишок; або вуглевод. У деяких варіантах здійсL нення, відповідно до цього параграфа, кожний R є y воднем, R являє собою заміщений алкіл, наприа b клад, гідроксіалкіл або аміноалкіл; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або бензил. В L y іншому варіанті здійснення кожний R є воднем, R C C C являє собою -OR , -C(R )3 або -NHR , де кожний з C R незалежно являє собою алкіл, заміщений алкіл, арил або заміщений арил, наприклад, гідроксиа b або аміно-заміщений алкіл або арил; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або беL нзил. У додатковому варіанті здійснення кожний R а b є воднем; R та R незалежно являють собою бензил або заміщений алкіл. У додатковому варіанті y здійснення R вибирають з групи, що складається з алкілу і гідроксіалкілу. У деяких варіантах здійсL y нення кожний R є воднем і R являє собою C(CH3)2CH2OH. В іншому варіанті здійснення сполука відповідно до даного винаходу є сполукою, що має формули: b y в яких опис R , R і R наведений у формулі IIa L або IIb. Кожний R незалежно являє собою H, карбаміл, лінійний, розгалужений або циклічний алкіл; ацил (що включає в себе нижчий ацил); СО-алкіл, СО-арил, СО-алкоксіалкіл, CО-арилоксіалкіл, СОзаміщений арил, складний ефір сульфонату, такий як алкіл- або арилалкілсульфоніл, що включає в себе метансульфоніл і бензил, в якому фенільна група необов'язково заміщена; алкілсульфоніл, арилсульфоніл, арилалкілсульфоніл, ліпід, такий як фосфоліпід; амінокислоту; і амінокислотний залишок; або вуглевод. У деяких варіантах здійсL нення, відповідно до цього параграфа, кожний R є y воднем, R являє собою заміщений алкіл, наприа b клад, гідроксіалкіл або аміноалкіл; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або бензил. В L y іншому варіанті здійснення кожний R є воднем, R C C C являє собою -OR , -C(R )3 або -NHR , де кожний з C R незалежно являє собою алкіл, заміщений алкіл, арил або заміщений арил, наприклад, гідроксиа b або аміно-заміщений алкіл або арил; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або беL нзил. У додатковому варіанті здійснення кожний R а b є воднем; R та R незалежно являють собою бензил або заміщений алкіл. У додатковому варіанті y здійснення R вибирають з групи, що складається з алкілу і гідроксіалкілу. У деяких варіантах здійсL y нення кожний R є воднем і R являє собою C(CH3)2CH2OH. В іншому варіанті здійснення сполука відповідно до даного винаходу є сполукою, що має формули: 43 а b 96975 y в яких опис R , R і R наведений у формулі IIa L або IIb. Кожний R незалежно являє собою H, карбаміл, лінійний, розгалужений або циклічний алкіл; ацил (що включає в себе нижчий ацил); СО-алкіл, СО-арил, СО-алкоксіалкіл, CО-арилоксіалкіл, СОзаміщений арил, складний ефір сульфонату, такий як алкіл- або арилалкілсульфоніл, що включає в себе метансульфоніл і бензил, в якому фенільна група необов'язково заміщена; алкілсульфоніл, арилсульфоніл, арилалкілсульфоніл, ліпід, такий як фосфоліпід; амінокислоту; амінокислотний залишок; або вуглевод. У деяких варіантах здійсненL ня, відповідно до цього параграфа, кожний R є y воднем, R являє собою заміщений алкіл, наприа b клад, гідроксіалкіл або аміноалкіл; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або бензил. В L y іншому варіанті здійснення кожний R є воднем, R C C C являє собою -OR , -C(R )3 або -NHR , де кожний з C R незалежно являє собою алкіл, заміщений алкіл, арил або заміщений арил, наприклад, гідроксиа b або аміно-заміщений алкіл або арил; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або беL нзил. У додатковому варіанті здійснення кожний R а b є воднем, R та R незалежно являють собою бензил або заміщений алкіл. У додатковому варіанті y здійснення R вибирають з групи, що складається з алкілу і гідроксіалкілу. У деяких варіантах здійсL y нення кожний R є воднем і R являє собою C(CH3)2CH2OH. В іншому варіанті здійснення сполука відповідно до даного винаходу є сполукою, що має формули: 44 а b y в яких опис R , R і R наведений у формулі IIa L або IIb. Кожний R незалежно являє собою H, карбаміл, лінійний, розгалужений або циклічний алкіл; ацил (що включає в себе нижчий ацил); СО-алкіл, СО-арил, СО-алкоксіалкіл, CО-арилоксіалкіл, СОзаміщений арил, складний ефір сульфонату, такий як алкіл- або арилалкілсульфоніл, що включає в себе метансульфоніл і бензил, в якому фенільна група необов'язково заміщена; алкілсульфоніл, арилсульфоніл, арилалкілсульфоніл, ліпід, такий як фосфоліпід; амінокислоту; і амінокислотний залишок; або вуглевод. У деяких варіантах здійсL нення, відповідно до цього параграфа, кожний R є y воднем, R являє собою заміщений алкіл, наприа b клад, гідроксіалкіл або аміноалкіл; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або бензил. В L y іншому варіанті здійснення кожний R є воднем, R C C C являє собою -OR , -C(R )3 або -NHR , де кожний з C R незалежно являє собою алкіл, заміщений алкіл, арил або заміщений арил, наприклад, гідроксиа b або аміно-заміщений алкіл або арил; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або беL нзил. У додатковому варіанті здійснення кожний R а b є воднем; R та R незалежно являють собою бензил або заміщений алкіл. У додатковому варіанті y здійснення R вибирають з групи, що складається з алкілу і гідроксіалкілу. У деяких варіантах здійсL y нення кожний R є воднем і R являє собою C(CH3)2CH2OH. В іншому варіанті здійснення сполука відповідно до даного винаходу є сполукою, що має формули: 45 а b 96975 y в яких опис R , R і R наведений у формулі IIa L або IIb. Кожний R незалежно являє собою H, карбаміл, лінійний, розгалужений або циклічний алкіл; ацил (що включає в себе нижчий ацил); СО-алкіл, СО-арил, СО-алкоксіалкіл, CО-арилоксіалкіл, СОзаміщений арил, складний ефір сульфонату, такий як алкіл- або арилалкілсульфоніл, що включає в себе метансульфоніл і бензил, в якому фенільна група необов'язково заміщена; алкілсульфоніл, арилсульфоніл, арилалкілсульфоніл, ліпід, такий як фосфоліпід; амінокислоту; амінокислотний залишок; або вуглевод. У деяких варіантах здійсненL ня, відповідно до цього параграфа, кожний R є y воднем, R являє собою заміщений алкіл, наприа b клад, гідроксіалкіл або аміноалкіл; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або бензил. В L y іншому варіанті здійснення кожний R є воднем, R C C C являє собою -OR , -C(R )3 або -NHR , де кожний з C R незалежно являє собою алкіл, заміщений алкіл, арил або заміщений арил, наприклад, гідроксиа b або аміно-заміщений алкіл або арил; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або беL нзил. У додатковому варіанті здійснення кожний R а b є воднем, R та R незалежно являють собою бензил або заміщений алкіл. У додатковому варіанті y здійснення R вибирають з групи, що складається з алкілу і гідроксіалкілу. У деяких варіантах здійсL y нення кожний Rє воднем і R являє собою C(CH3)2CH2OH. В іншому варіанті здійснення сполука відповідно до даного винаходу є сполукою, що має формули: а b y в яких опис R , R і R наведений у формулі IIa L або IIb. Кожний R незалежно являє собою H, кар 46 баміл, лінійний, розгалужений або циклічний алкіл; ацил (що включає в себе нижчий ацил); СО-алкіл, СО-арил, СО-алкоксіалкіл, CО-арилоксіалкіл, СОзаміщений арил, складний ефір сульфонату, такий як алкіл- або арилалкілсульфоніл, що включає в себе метансульфоніл і бензил, в якому фенільна група необов'язково заміщена; алкілсульфоніл, арилсульфоніл, арилалкілсульфоніл, ліпід, такий як фосфоліпід; амінокислоту; амінокислотний залишок; або вуглевод. У деяких варіантах здійсненL ня, відповідно до цього параграфа, кожний R є y воднем, R являє собою заміщений алкіл, наприа b клад, гідроксіалкіл або аміноалкіл; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або бензил. В L y іншому варіанті здійснення кожний R є воднем, R C C C являє собою -OR , -C(R )3 або -NHR , де кожний з C R незалежно являє собою алкіл, заміщений алкіл, арил або заміщений арил, наприклад, гідроксиа b або аміно-заміщений алкіл або арил; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або беL нзил. У додатковому варіанті здійснення кожний R а b є воднем, R та R незалежно являють собою бензил або заміщений алкіл. У додатковому варіанті y здійснення R вибирають з групи, що складається з алкілу і гідроксіалкілу. У деяких варіантах здійсL y нення кожний R є воднем і R являє собою C(CH3)2CH2OH. У деяких варіантах здійснення 2-дезокси-2фтор-2-C-етиніл-β-D-нуклеозиди можна виготовляти і перетворювати у фосфорамідатні сполуки для потенціювання доставки активного монофосфату у печінку людини, ураженої HCV, наприклад, у сполуки, описані у даному винаході за допомогою прикладів. У деяких варіантах здійснення наводиться сполука наступної формули: або в якій: T=O, S, CH2, CH(гал) або CH(гал)2, S(O)n; n=1, 2; гал = галоген; R являє собою H, ацил (з нижчим лінійним і нелінійним алкілом від С1 до 6-, амінокислотою), монофосфат, дифосфат, трифосфат, проліки монофосфату, такі як (алкіл-O)2PO, (tBuSate-O)2PO, проліки циклічного монофосфату, фосфорамідатні проліки (ароматичний амін, амінокислота); X і Y незалежно являють собою H, ОН, O-алкіл (нижчий), O-ацил, F, NH2, NH-алкіл, N-діалкіл, NHацил, N-діацил або азидо; 47 96975 Z являє собою H, алкіл, алкеніл, алкініл, гідроксиметил, фторметил або азидо; W являє собою H, алкіл, алкеніл, алкініл, гідроксиметил, фторметил, азидо, карбонову кислоту, CO2-алкіл, ціано або карбоксамід; A являє собою H, алкіл, алкеніл, алкініл, гідроксиметил, фторметил, азидо, карбонову кислоту, CO2-алкіл, ціано або карбоксамід; і основа є модифікованою або природного походження. Зазначені сполуки необов'язково включають в себе атом хлору у 2'-положенні. В іншому варіанті здійснення сполука відповідно до даного винаходу є сполукою, що має формули: 48 В іншому варіанті здійснення сполука відповідно до даного винаходу є сполукою, що має формули: а а b y в яких опис R , R і R наведений у формулі IIa або IIb; A являє собою H, алкіл, алкеніл, алкініл, гідроксиметил, фторметил, азидо, карбонову кисb1 лоту, CO2-алкіл, ціано, або карбоксамід; і R є L гало, алкокси або галоалкілом. Кожний R незалежно являє собою H, карбаміл, лінійний, розгалужений або циклічний алкіл; ацил (що включає в себе нижчий ацил); СО-алкіл, СО-арил, СОалкоксіалкіл, CО-арилоксіалкіл, СО-заміщений арил, складний ефір сульфонату, такий як алкілабо арилалкілсульфоніл, що включає в себе метансульфоніл і бензил, в якому фенільна група необов'язково заміщена; алкілсульфоніл, арилсульфоніл, арилалкілсульфоніл, ліпід, такий як фосфоліпід; амінокислоту; амінокислотний залишок; або вуглевод. У деяких варіантах здійснення, L відповідно до цього параграфа, кожний R є водy нем, R являє собою заміщений алкіл, наприклад, а b гідроксіалкіл або аміноалкіл; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або бензил. В інL y шому варіанті здійснення кожний R є воднем, R C C C являє собою -OR , -C(R )3 або -NHR , де кожний з C R незалежно являє собою алкіл, заміщений алкіл, арил або заміщений арил, наприклад, гідроксиа b або аміно-заміщений алкіл або арил; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або беL нзил. У додатковому варіанті здійснення кожний R а b є воднем; R та R незалежно являють собою бензил або заміщений алкіл. У додатковому варіанті y здійснення R вибирають з групи, що складається з алкілу і гідроксіалкілу. У деяких варіантах здійсL y нення кожний R є воднем і R являє собою C(CH3)2CH2OH. b y в яких опис R , R і R наведений у формулі IIa а або IIb. У деяких варіантах здійснення R є водb y нем, R являє собою -ch2-c6h5 і R являє собою C(CH3)2CH2OH. У деяких варіантах здійснення, y відповідно до цього параграфа, R являє собою заміщений алкіл, тобто гідроксіалкіл або аміноала b кіл; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений y алкіл або бензил. В іншому варіанті здійснення R C C C являє собою -OR , -C(R )3 або -NHR , де кожний з C R незалежно являє собою алкіл, заміщений алкіл, арил або заміщений арил, наприклад, гідроксиа b або аміно-заміщений алкіл або арил; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або беа b нзил. У додатковому варіанті здійснення R та R незалежно являють собою бензил або заміщений y алкіл. У додатковому варіанті здійснення R вибирають з групи, що складається з алкілу і гідроксіаy лкілу. У деяких варіантах здійснення R являє собою -C(CH3)2CH2OH. В іншому варіанті здійснення сполука відповідно до даного винаходу є сполукою, що має формулу: а b y в якій X є галогеном, опис R , R і R наведе2 3 ний у формулі IIa або IIb і кожний з R і R незалежно являє собою H, лінійний, розгалужений або циклічний алкіл; ацил (що включає в себе нижчий ацил); СО-алкіл, СО-арил, СО-алкоксіалкіл, CОарилоксіалкіл, СО-заміщений арил, складний ефір сульфонату, такий як алкіл- або арилалкілсульфоніл, що включає в себе метансульфоніл і бензил, в якому фенільна група необов'язково заміщена; алкілсульфоніл, арилсульфоніл, аралкілсульфоніл, ліпід, такий як фосфоліпід; амінокислоту; і 49 96975 амінокислотний залишок, вуглевод; пептид; холестерин; або іншу фармацевтично прийнятну відхід2 ну групу, що здатна дати сполуку, в якій R і/або 3 R , незалежно є H або фосфатом (включаючи моно-, ди- і трифосфат), наприклад, при введенні in 2 3 vivo; або R і R з'єднують для утворення циклічної групи за допомогою алкільного, ефірного або карL баматного зв'язку. R являє собою водень або будь-яку ліпофільну групу, відому фахівцям у даній галузі техніки. У деяких варіантах здійснення 2 3 а кожний з R і R являє собою водень, R є воднем, b y R являє собою -ch2-c6h5 і R являє собою C(CH3)2CH2OH. У деяких варіантах здійснення зазначену ліпофільну групу вибирають з алкілу, алкенілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу і гетероарил-алкілу. У деяких варіантах здійснення, відповідно до цього параграфа, X є фтоL 2 3 ром, R є воднем, кожний з R і R являє собою H, y R являє собою заміщений алкіл, наприклад, гідроа b ксіалкіл або аміноалкіл; і R та R кожний незалежно являє собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або бензил. В інL шому варіанті здійснення X є фтором, R є вод2 3 y C нем, кожний з R і R є H, R являє собою -OR , C C C C(R )3 або -NHR , де кожний з R незалежно являє собою алкіл, заміщений алкіл, арил або заміщений арил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений а b алкіл або арил; і кожний з R та R незалежно являє собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або бензил. У додатковому L варіанті здійснення X є фтором, R є воднем, кож2 3 а b ний з R і R являє собою H, R та R кожний незалежно являє собою бензил або заміщений алкіл. У L додатковому варіанті здійснення X є фтором, R є 2 3 y воднем, кожний з R і R являє собою H, R вибирають з групи, що складається з алкілу і гідроксіалкілу. У деяких варіантах здійснення X є фтором, L 2 3 y R є воднем, кожний R і R являє собою H, R являє собою -C(CH3)2CH2OH. В іншому варіанті здійснення сполука відповідно до даного винаходу є сполукою, що має формулу: 50 алкіл або бензил. У додатковому варіанті здійса b нення R та R незалежно являють собою бензил або заміщений алкіл. У додатковому варіанті здійy снення R вибирають з групи, що складається з алкілу і гідроксіалкілу. У деяких варіантах здійса b y нення R є воднем, R являє собою -ch2-c6h5 і R являє собою -C(CH3)2CH2OH. В іншому варіанті здійснення сполука відповідно до даного винаходу є сполукою, що має формулу: а b y b y а в якій опис R , R і R наведений у формулі IIa y або IIb. У деяких варіантах здійснення R є заміщеним алкілом, наприклад, гідроксіалкілом або а b аміноалкілом; і R та R кожний незалежно являє собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або амінозаміщений алкіл або бензил. В іншому варіанті y C C здійснення R являє собою -OR , -C(R )3 або C C NHR , де кожний R незалежно являє собою алкіл, заміщений алкіл, арил або заміщений арил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або а b арил; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений а b y в якій опис R , R і R наведений у формулі IIa y або IIb. У деяких варіантах здійснення R є заміщеним алкілом, тобто гідроксіалкілом або аміноаа b лкілом; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або амінозаміщений алкіл або бензил. В іншому варіанті y C C здійснення R являє собою -OR , -C(R )3 або C C NHR , де кожний R незалежно являє собою алкіл, заміщений алкіл, арил або заміщений арил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або а b арил; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або бензил. У додатковому варіанті здійса b нення R та R незалежно являють собою бензил або заміщений алкіл. У додатковому варіанті здійy снення R вибирають з групи, що складається з алкілу і гідроксіалкілу. У деяких варіантах здійса b y нення R є воднем, R являє собою -ch2-c6h5 і R являє собою -C(CH3)2CH2OH. В іншому варіанті здійснення сполука відповідно до даного винаходу є сполукою, що має формулу: в якій опис R , R і R наведений у формулі IIa y або IIb. У деяких варіантах здійснення R є заміщеним алкілом, тобто гідроксіалкілом або аміноаа b лкілом; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або амінозаміщений алкіл або бензил. В іншому варіанті y C C здійснення R являє собою -OR , -C(R )3 або C C NHR , де кожний R незалежно являє собою алкіл, заміщений алкіл, арил або заміщений арил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або а b арил; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або бензил. У додатковому варіанті здійса b нення R та R незалежно являють собою бензил або заміщений алкіл. У додатковому варіанті здій 51 96975 y снення R вибирають з групи, що складається з алкілу і гідроксіалкілу. У деяких варіантах здійса b y нення R є воднем, R являє собою -ch2-c6h5 і R являє собою -C(CH3)2CH2OH. В іншому варіанті здійснення сполука відповідно до даного винаходу є сполукою, що має формулу: а b y в якій опис R , R і R наведений у формулі IIa y або IIb. У деяких варіантах здійснення R є заміщеним алкілом, тобто гідроксіалкілом або аміноаа b лкілом; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або амінозаміщений алкіл або бензил. В іншому варіанті y C C здійснення R являє собою -OR , -C(R )3 або C C NHR , де кожний R незалежно являє собою алкіл, заміщений алкіл, арил або заміщений арил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або а b арил; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або бензил. У додатковому варіанті здійса b нення R та R незалежно являють собою бензил або заміщений алкіл. У додатковому варіанті здійy снення R вибирають з групи, що складається з алкілу і гідроксіалкілу. У деяких варіантах здійса b y нення R є воднем, R являє собою -ch2-c6h5 і R являє собою -C(CH3)2CH2OH. В іншому варіанті здійснення сполука відповідно до даного винаходу є сполукою, що має формули: 52 лу і гетероарилалкілу. У деяких варіантах здійсy нення, відповідно до цього параграфа, R являє собою заміщений алкіл, наприклад, гідроксіалкіл а b або аміноалкіл; і R та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або амінозаміщений алкіл або бензил. В іншому варіанті y C C здійснення R являє собою -C(R )3 або -NHR , де C кожний R незалежно являє собою алкіл, заміщений алкіл, арил або заміщений арил, наприклад, а гідрокси- або аміно-заміщений алкіл або арил; і R b та R незалежно являють собою водень, алкіл, заміщений алкіл, бензил або заміщений бензил, наприклад, гідрокси- або аміно-заміщений алкіл а або бензил. У додатковому варіанті здійснення R b та R незалежно являють собою бензил або заміy щений алкіл. У додатковому варіанті здійснення R вибирають з групи, що складається з алкілу і гідy роксіалкілу. У деяких варіантах здійснення R являє собою -C(CH3)2CH2OH. В іншому варіанті здійснення сполука відповідно до даного винаходу є сполукою, що має формули: для яких варіанти здійснення описані вище. В іншому варіанті здійснення сполука відповідно до даного винаходу є сполукою, що має формули: або а b y в яких опис R , R і R наведений у формулі IIa L або IIb. R являє собою водень або будь-яку ліпофільну групу, відому фахівцям у даній галузі техніа b ки. У деяких варіантах здійснення R є воднем, R y являє собою -ch2-c6h5 і R являє собою C(CH3)2CH2OH. У деяких варіантах здійснення зазначена ліпофільна група вибрана з алкілу, алкенілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, арилалкі або 53 для яких варіанти здійснення описані вище. 1 В одному варіанті здійснення R є нуклеозидом природного походження. В одному варіанті 1 здійснення R являє собою 2'- або 3'-проліки біологічно активного 1', 2', 3' або 4'-C-розгалуженого β-D або β-L нуклеозиду. Поняття 1', 2', 3' або 4'-Cрозгалужений, використовуване у даному описі, включає в себе нуклеозид, що має додатковий замісник неприродного походження у зазначених 1', 2', 3' або 4'-положеннях (тобто, вуглець зв'язаний з чотирма неводневими замісниками). Термін 2'-проліки, використовуваний у даному винаході, включає в себе 1', 2', 3' або 4'-C-розгалужений β-D або β-L нуклеозид, що має біологічно розщеплювану функціональну групу у 2'-положенні, що включає в себе без обмеження ацил і, в одному варіанті здійснення, D- або L-амінокислоту природного або синтетичного походження і, в одному варіанті здійснення, L-амінокислоту. Поняття 3'проліки, використовуване у даному винаході, включає в себе 1', 2', 3' або 4'-C-розгалужений β-D або β-L нуклеозид, що має біологічно розщеплювану функціональну групу у 3'-положенні, що включає в себе без обмеження ацил і, в одному варіанті здійснення, D- або L-амінокислоту природного або синтетичного походження, в одному варіанті здійснення L-амінокислоту. В одному варіанті здійснення амінокислотою є валін. Приклади проліків (які можна надалі дериватизувати відповідно до даного винаходу, для включення у них фосфорамідатної або фосфонамідатної функціональної групи, наприклад, у 5' положеннях) включають в себе 2'-L-валінскладний ефір β-D-2'-C-метилцитидину; 2'-L-валінскладний ефір β-D-2'-C-метилтимідину; 2'-L-валінскладний ефір β-D-2'-C-метиладенозину; 2'-Lвалін-складний ефір β-D-2'-C-метилгуанозину; 2'-Lвалін-складний ефір β-D-2'-C-метил-5фторцитидину; 2'-L-валін-складний ефір β-D-2'-Cметилуридину; 2'-ацетил-складний ефір β-D-2'-Cметилцитидину; 2'-ацетил-складний ефір β-D-2'-Cметилтимідину; 2'-ацетил-складний ефір β-D-2'-Cметиладенозину; 2'-ацетил-складний ефір β-D-2'C-метилгуанозину; 2'-ацетил-складний ефір β-D-2'C-метил-5-фторцитидину; і 2'-складні ефіри β-D-2'C-метил-(цитидину, 5-фторцитидину, гуанозину, уридину, аденозину або тимідину), в яких (i) 2'складний ефір є складним ефіром амінокислоти; або (ii) 2'-складний ефір є складним ефіром алкілу або арилу. Додатковими прикладами проліків є 3'-L-валінскладний ефір β-D-2'-C-метилцитидину; 3'-L-валінскладний ефір β-D-2'-C-метилтимідину; 3'-L-валінскладний ефір β-D-2'-C-метиладенозину; 3'-Lвалін-складний ефір β-D-2'-C-метилгуанозину; 3'-Lвалін-складний ефір β-D-2'-C-метил-5фторцитидину; 3'-L-валін-складний ефір β-D-2'-Cметилуридину; 3'-ацетил-складний ефір β-D-2'-Cметилцитидину; 3'-ацетил-складний ефір β-D-2'-Cметилтимідину; 3'-ацетил-складний ефір β-D-2'-Cметиладенозину; 3'-ацетил-складний ефір β-D-2'C-метилгуанозину; 3'-ацетил-складний ефір β-D-2'C-метил-5-фторцитидину; і 3'-складні ефіри β-D-2'C-метил-(цитидину, 5-фторцитидину, гуанозину, уридину, аденозину або тимідину), в яких (i) 3' 96975 54 складний ефір є складним ефіром амінокислоти; або (ii) 3'-складний ефір є складним ефіром алкілу або арилу. Додаткові приклади проліків включають в себе 2',3'-L-дивалін-складний ефір β-D-2'-Cметилцитидину (дивал-2'-Me-L-dС); 2',3'-L-дивалінскладний ефір β-D-2'-C-метилтимідину; 2',3'-Lдивалін-складний ефір β-D-2'-C-метиладенозину; 2',3'-L-дивалін-складний ефір β-D-2'-Cметилгуанозину; 2',3'-L-дивалін-складний ефір β-D2'-C-метил-5-фторцитидину; 2',3'-L-дивалінскладний ефір β-D-2'-C-метилуридину; 2',3'діацетил-складний ефір β-D-2'-C-метилцитидину; 2',3'-діацетил-складний ефір β-D-2'-Cметилтимідину; 2',3'-діацетил складний ефір β-D2'-C-метиладенозину; 2',3'-діацетил-складний ефір β-D-2'-C-метилгуанозину; 2',3'-діацетил-складний ефір β-D-2'-C-метил-5-фторцитидину; і 2',3'-дискладні ефіри β-D-2'-C-метил-(цитидину, 5фторцитидину, гуанозину, уридину, аденозину або тимідину), в яких (i) 2'-складний ефір є складним ефіром амінокислоти і 3'-складний ефір є складним ефіром алкілу або арилу; (ii) обидва складних ефіри є складними ефірами амінокислоти; (iii) обидва складних ефіри незалежно є складними ефірами алкілу або арилу; або (iv) 2'-складний ефір є складним ефіром алкілу або арилу і 3'складний ефір є складним ефіром амінокислоти. 1 В одному варіанті здійснення R представлений формулами: в яких основою є пуринова або піримідинова основа природного або неприродного походження, як зазначено у даному винаході; 6 R являє собою водень, гідрокси, алкіл, алкеніл, алкініл, азидо, ціано, бромвініл, алкокси, ацилокси, алкоксикарбоніл, алкенілокси, гало, NO2 6a 6b або NR R ; 6a 6b кожний з R і R незалежно являє собою водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, ацил, арил, гетероарил або гетероцикліл; 7 9 8 10 R , R , R і R вибирають наступним чином: 7 9 7a i) кожний з R і R незалежно є воднем, OR , гідрокси, алкілом, алкенілом, алкінілом, азидо, ціано, бромвінілом, алкілоксикарбонілом, ацилок6a 6b си, гало, NO2 або NR R ; 8 10 ii) кожний з R і R незалежно є H, алкілом або гало; або 7 9 7 10 8 9 8 10 iii) кожний з R і R , R і R , R і R або R і R разом утворюють подвійний зв'язок; 7a R являє собою H; лінійний, розгалужений або циклічний алкіл; ацил (що включає в себе нижчий ацил); СО-алкіл, СО-арил, СО-алкоксіалкіл, CОарилоксіалкіл, СО-заміщений арил, складний ефір сульфонату, такий як алкіл- або арилалкілсульфоніл, що включає в себе метансульфоніл і бензил, в якому фенільна група необов'язково заміщена одним або більше замісниками, відповідно до опису арилу у розділі визначень даного винаходу; алкілсульфоніл, арилсульфоніл, арилалкілсуль 55 96975 фоніл, ліпід, що включає в себе фосфоліпід; амінокислоту; і амінокислотний залишок, вуглевод; пептид; холестерин; або іншу фармацевтично прийнятну відхідну групу, що здатна дати сполуку, 7а в якій R є H або фосфатом (що включає в себе моно, ди або трифосфат), наприклад, при введен7a ні in vivo; в якій в одному варіанті здійснення R не є фосфатом (що включає в себе моно-, ди- або трифосфат або стійкі фосфатні проліки), або дві 7a групи R з'єднані для утворення циклічної групи за допомогою алкільного, ефірного або карбаматного зв'язку; і X є O, S, SO2 або CH2. 1 В одному варіанті здійснення R має формулу: 56 піл і циклопропіл), нижчий алкіл, алкеніл, алкініл або циклоалкіл. У варіантах здійснення, описаних у даному 2 3 винаході, R і/або R можуть бути фармацевтично прийнятною відхідною групою, що здатна дати 2 3 сполуку, в якій R і/або R незалежно є H або фосфатом (що включає в себе моно-, ди- або трифосфат), наприклад, при введенні in vivo. 2 3 В іншому варіанті здійснення кожний з R і R незалежно є воднем або ацилом. В іншому варіан2 3 ті здійснення R і R є зв'язаними для утворення циклічної групи за допомогою алкільного, ефірного або карбаматного зв'язку. 1 В іншому варіанті здійснення R має формулу: 2 2 3 в якій кожний з R і R незалежно являє собою H; лінійний, розгалужений або циклічний алкіл; ацил (що включає в себе нижчий ацил); СО-алкіл, СО-арил, СО-алкоксіалкіл, CО-арилоксіалкіл, СОзаміщений арил, складний ефір сульфонату, такий як алкіл- або арилалкілсульфоніл, що включає в себе метансульфоніл і бензил, в якому фенільна група необов'язково заміщена; алкілсульфоніл, арилсульфоніл, арилалкілсульфоніл, ліпід, такий як фосфоліпід; амінокислоту; і амінокислотний залишок, вуглевод; пептид; холестерин; або іншу фармацевтично прийнятну відхідну групу, що зда2 3 тна дати сполуку, в якій R і/або R незалежно є H або фосфатом (що включає в себе моно-, ди- або трифосфат), наприклад, при введенні in vivo; або 2 3 R і R є з'єднаними для утворення циклічної групи за допомогою алкільного, ефірного або карбаматного зв'язку; 1 в якій Y є воднем, бромом, хлором, фтором, 4 4 4 5 йодом, CN, ОН, OR , NH2, NHR , NR R , SH або 4 SR ; 1 X являє собою лінійний, розгалужений або циклічний необов'язково заміщений алкіл, CH3, 3 CF3, C(Y )3, 2-Br-етил, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, 3 3 CF2CF3, C(Y )2C(Y )3, CH2OH, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, 4 COOH, COOR , COO-алкіл, COO-арил, cо-O4 4 алкоксіалкіл, CONH2, CONHR , CON(R )2, хлор, 4 4 бром, фтор, йод, CN, N3, ОН, OR , NH2, NHR , 4 5 5 NR R , SH або SR ; і 2 X являє собою H, лінійний, розгалужений або циклічний необов'язково заміщений алкіл, CH3, 3 CF3, C(Y )3, 2-Br-етил, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, 3 3 CF2CF3, C(Y )2C(Y )3, CH2OH, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, 4 COOH, COOR , COO-алкіл, COO-арил, cо-O4 4 алкоксіалкіл, CONH2, CONHR , CON(R )2, хлор, 4 4 бром, фтор, йод, CN, N3, ОН, OR , NH2, NHR , 4 5 5 NR R , SH або SR ; і 3 в якій кожний Y незалежно є H, F, Cl, Br або I; 4 5 кожний R і R незалежно являє собою водень, ацил (що включає в себе нижчий ацил), алкіл (що включає в себе без обмеження метил, етил, про 3 1 3 1 2 в якій визначення R , R , Y , Y , X і X відповідає визначенню для формули XIII. 1 В одному варіанті здійснення R має формули: в яких основу вибирають з групи, що складається з: 57 96975 58 59 96975 60 1 2 3 4 в яких кожний з W , W , W і W незалежно являє собою N, CH, CF, Cl, CBr, CCl, CCN, CCH3, 4 CCF3, CCH2CH3, CC(O)NH2, CC(O)NHR , 4 4 3 CC(O)N(R )2, CC(O)ОН, CC(O)OR або CX ; кожний з W* незалежно являє собою O, S, NH 4 або NR ; X являє собою O, S, SO2, CH2, CH2OH, CHF, 3 4 4 CF2, C(Y )2, CHCN, C(CN)2, CHR або C(R )2; 3 4 X* являє собою CH, CF, CY або CR ; 2 X являє собою H, лінійний, розгалужений або циклічний необов'язково заміщений алкіл, CH3, 3 CF3, C(Y )3, 2-Br-етил, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, 3 3 CF2CF3, C(Y )2C(Y )3, CH2OH, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, 4 COOH, COOR , COO-алкіл, COO-арил, cоO4 4 алкоксіалкіл, CONH2, CONHR , CON(R )2, хлор, 4 4 бром, фтор, йод, CN, N3, ОН, OR , NH2, NHR , 4 5 5 NR R , SH або SR ; 3 кожний X незалежно являє собою лінійний, розгалужений або циклічний необов'язково заміщений алкіл (що включає в себе нижчий алкіл), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, галогенований алкіл (що включає в себе галогенований нижчий алкіл), CF3, 3 C(Y )3, 2-Br-етил, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3, 3 3 C(Y )2C(Y )3, необов'язково заміщений алкеніл, галоалкеніл, Br-вініл, необов'язково заміщений 4 алкініл, галоалкініл, N3, CN, -C(O)ОН, -C(O)OR , 4 C(O)O (нижчий алкіл), -C(O)NH2, -C(O)NHR , 4 C(O)NH (нижчий алкіл), -C(O)N(R )2, 4 C(O)N(нижчий алкіл)2, ОН, OR , -O(ацил), O(нижчий ацил), -O(алкіл), -O(нижчий алкіл), O(алкеніл), -O(алкініл), -O(арилалкіл), 4 O(циклоалкіл), -S(ацил), -S(нижчий ацил), -S(R ), S(нижчий алкіл), -S(алкеніл), -S(алкініл), S(арилалкіл), -S(циклоалкіл), хлор, бром, фтор, 4 4 5 йод, NН2, -NH(нижчий алкіл), -NHR , -NR R , NH(ацил), -N(нижчий алкіл)2, -NH(алкеніл), NH(алкініл), -NH(арилалкіл), -NH(циклоалкіл), N(ацил)2; кожний Y незалежно вибирають з групи, що складається з H, необов'язково заміщеного нижчого алкілу, циклоалкілу, алкенілу, алкінілу, CH2OH, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2F, CH2Cl, CH2N3, CH2CN, CH2CF3, CF3, CF2CF3, CH2CO2R, (CH2)mCOOH, (CH2)mCOOR, (CH2)mCONH2, 2 (CH2)mCONR і (CH2)mCОNHR; в яких R є H, алкілом або ацилом; 1 Y являє собою водень, бром, хлор, фтор, йод, 4 4 4 5 4 CN, ОН, OR , NH2, NHR , NR R , SH або SR ; 2 кожний Y незалежно являє собою O, S, NH 4 або NR ; 3 кожний Y незалежно являє собою H, F, Cl, Br або I; 4 5 кожний R і R незалежно являє собою водень, ацил (що включає в себе нижчий ацил), алкіл (що включає в себе без обмеження метил, етил, пропіл і циклопропіл), нижчий алкіл, алкеніл, алкініл або циклоалкіл; 6 кожний R незалежно являє собою необов'язково заміщений алкіл (що включає в себе нижчий алкіл), CH3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH2OH, галогенований алкіл (що включає в себе галогенований нижчий алкіл), CF3, 3 C(Y )3, 2-Br-етил, CH2F, CH2Cl, CH2CF3, CF2CF3,