Спосіб одержання соліфенацину

1. Спосіб одержання (1S)-(3R)-1азабіцикло[2.2.2.]окт-3-ил 3,4-дигідро-1-феніл2(1Н)-ізохінолінкарбоксилату шляхом введення у взаємодію (1S)-алкіл-1-феніл-1,2,3,4-тетрагідро-2ізохінолінкарбоксилату з 3-(R)-хінуклідолом в інертному розчиннику, який відрізняється тим, що використовують первинний алкіловий естер карбоксилату, алкільна група якого має С1-С4, та тим, що як каталізатор реакції використовують ненуклеофільну основу, яку вибирають з третбутанолату калію, діізопропіламіду літію і 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ену. C2 2 (19) 1 3 94614 Утворюваний формули VIII У ЕР 0 801 067/WO 9620194 також описаний спосіб, у якому 3-(R)-хінуклідил алкіл-карбонат вводять у взаємодію з 1-феніл-1,2,3,4-тетрагідро2-ізохіноліном з одержанням соліфенацину. У патентній заявці WO 2005/087231 описане одержання соліфенацину шляхом введення у взаємодію (18)-алкіл-1-феніл-1,2,3,4-тетрагідро-2ізохінолін карбоксилату (де алкіл є нижчим алкілом, переважно метилом, етилом або бензилом) у суміші толуол-диметилформамід з 3-(R)хінуклідолом. При цьому в реакції в якості каталізатора використовували алкоксид натрію, який вибирався таким чином, щоб його алкільна група була тотожною алкільній групі в (1S)-алкіл-1феніл-1,2,3,4-тетрагідро-2-ізохінолін-карбоксилаті (а саме метоксид, етоксид або бензилоксид натрію). Емпіричним шляхом було встановлено, що всі описані раніше способи мають недоліки. Спосіб, описаний в ЕР 0 801 067 не забезпечує достатньо високого виходу продукту, а крім того у ньому використовуються порівняно великі кількості оптично чистого 3-(R)-хінуклідолу, що є затратним. Інший спосіб - реакція 1-феніл-1,2,3,4тетрагідро-2-ізохінолін карбонілхлориду формули IV з 3-хінуклідолом формули V в диметилформаміді, внаслідок якої одержують 1азабіцикло[2.2.2.]окт-3-ил 3,4-дигідро-1-феніл2(1Н)-ізохінолін карбоксилат формули VI - описаний в патентній літературі (ЕР 0 801 067), проте приклади реалізації такого способу не наведені. Ми випробували цю методику на практиці і встановили, що хоча реакція між названими двома компонентами, карбамоїл хлоридом і хінуклідолом забезпечувала достатньо високий вихід без застосування додаткового каталізатора (моніторинг вівся з допомогою ВЕРХ), утворювалась проміжна сполука внаслідок ацилювання у положенні атома азоту, внаслідок чого утворювалася четвертинна сіль амонію. Ця сіль гідролізується водою, яка додається на стадії виділення продукту, і утворювану при цьому кислоту одразу ж декарбоксилюють. 4 1-феніл-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін одразу вводять у взаємодію із залишком ацилюючого агента (проміжної сполуки) з одержанням сечовини відповідно до Схеми 1 із приблизним кількісним виходом. Більше того, нами було експериментально встановлено, що каталіз із використанням нерозгалуженого алкоксиду натрію, як описано у WO 2005/087231, має недоліки, оскільки нерозгалужений алкоксид діє не лише як основа, але також як нуклеофільний агент, внаслідок чого утворюються домішки - соліфенацин заміщений алкільною групою у положенні 2 основи хінуклідину. Винахід стосується нового способу одержання (1S)-(3R)-1-азабіцикло[2.2.2.]окт-3-ил 3,4-дигідро1-феніл-2(1Н)-ізохінолін карбоксилату, відомого під загальною назвою соліфенацин, з допомогою конденсації (1S)-алкіл 1-феніл-1,2,3,4-тетрагідро2-ізохінолін карбоксилату (де алкіл означає первинний С1 - С4 алкіл) з 3-(R)-хінуклідолом, при цьому в ролі каталізатора використовували ненуклеофільну основу (Схема 2). Ненуклеофільна основа є основою, здатність нуклеофільного заміщення якої значно обмежена. Ненуклеофільні основи, зокрема, включають стерично утруднені алкоголяти (С4 - С6) або аміни; сполуки літію; або групу сполук, відому як фосфазени. Приклади ненуклеофільних основ наведені у Таблиці 1. 5 Наступні ненуклеофільні основи є придатними для конкретних варіантів реалізації винаходу: трет-бутоксид калію; трет-бутоксид натрію; третбутиллітій; LDA; K-HMDS; DBU; DBN; 2,6-ди-третбутил-4-метилпіридин; Р1t-Вu основа; ВЕМР; ВТРР; і P2-t-Bu основа. Із зазначених основ найбільш придатними є трет-бутоксид калію, LDA і DBU. Із будь-якою із зазначених трьох основ конверсія майже завершується протягом 3 годин, при цьому не утворюються жодні домішки, такі як Після завершення перетворення реакційну суміш охолоджують, і до неї додають воду. Після розділення фаз водну фазу промивають толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають 94614 6 були описані, наприклад у WO 2005/087231. Такий підхід є зручним завдяки тому, що перетворення (1S)-первинного алкіл-1-феніл-1,2,3,4тетрагідро-2-ізохінолін карбоксилату в соліфенацин вимагає використання 3-(R)-хінуклідолу лише у незначних кількостях. Така кількість є вищою або рівною кількості каталізатора (ненуклеофільна основа), який застосовується для прискорення реакції. За такої схеми ступінь конверсії є достатньо високим, а ступінь рацемізації як вихідних сполук, так і продукту є досить низьким. водою, соляним розчином і знову водою. Після цього шар толуолу випаровують до сухого стану. Неочищений залишок від випарювання розчиня 7 94614 8 ють у метанолі, і до отриманого розчину додають хлорводневої кислоти в метанолі з молярною кількістю хлориду водню, який дорівнює або дещо вищий, ніж вміст продукту. Виділяють соліфенацинову сіль хлорводневої кислоти, яка може бути перетворена з допомогою відомих методик у будьяку іншу органічну або неорганічну сіль. Принцип винаходу проілюстрований у нижченаведених прикладах. Приклади Спільні ознаки Прикладів 1-6 До розчину 1(S)-етил 1-феніл-1,2,3,4тетрагідро-2-ізохінолін карбоксилату (0,1 моль) у толуолі (25 мл) додають 3(R)-хінуклідол (0,1 - 0,15 ммоль). Систему нагрівають при 90 °С, і після того, розчин як дві вихідні речовини повністю розчиняться, до постійно перемішуваної суміші додають третбутанолат калію (0 -0,05 ммоль), а одержану високодисперсну суспензію доводять до кипіння. У ході реакції азеотропну суміш толуол-етанол віддистильовують із суміші. Реакцію припиняють після досягнення відповідного ступеня конверсії. Розвиток реакції (перетворення сполук) спостерігали з допомогою газової хроматографії. Оптичну чистоту продукту визначали з допомогою капілярного електрофорезу. Аналітичні результати для продуктів, одержаних відповідно до Прикладів 1-6, представлені у нижченаведеній таблиці. Приклад 7 До розчину 1(S)-етил 1-феніл-1,2,3,4тетрагідро-2-ізохінолін карбоксилату (19,2 моль) у толуолі (140 мл) додавали 3(S)-хінуклідол (23,04 ммоль). Систему нагрівали при 90 °С, і після того, як дві вихідні речовини повністю розчинялися, до постійно перемішуваної суміші додавали третбутанолат калію (3,84 ммоль), а одержану високодисперсну суспензію доводили до кипіння. У ході реакції азеотропну суміш толуол-етанол віддистильовували із суміші. Реакцію припиняли через 3 години кипіння, коли газова хроматографія вказувала на те, що було досягнуто ступеня конверсії 97%. Додавали воду в об'ємі 50 мл, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Шару толуолу давали відділитися у роздільній воронці, і водний шар промивали толуолом (2 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали 50 мл води, 25 мл сольового розчину і 25 мл води та випаровували до сухого стану у ротаційному вакуумному випарнику. Неочищений залишок від випарювання розчиняли у метанолі, додавали розчин хлорводневої кислоти у метанолі, і суміш випаровували до сухого стану у ротаційному вакуумному випарнику. Продукт одержували у формі білої твердої речовини (4,54 г, 68,79% теоретичних). Приклад 8 До розчину 1(S)-етил 1-феніл-1,2,3,4тетрагідро-2-ізохінолін карбоксилату (3,6 моль) у толуолі (30 мл) додавали 3(R)-хінуклідол (4,3.ммоль). Систему нагрівали при 90 °С, і після того, як дві вихідні речовини повністю розчинялися, до постійно перемішуваної суміші додавали 1,8М розчину діізопропіламіду літію у суміші ТГФгептан-ЕtOН (0,7 моль), і суміш доводили до кипіння. У ході реакції азеотропну суміш толуол-етанол віддистильовували із суміші. Реакцію припиняли через 6 годин кипіння. Суміш обробляли традиційним способом з одержанням продукту у вигляді солі НСІ. Вихід білої кристалічної речовини: 420 мг (29,2% теоретичних). Приклад 9 До розчину 1(S)-етил 1-феніл-1,2,3,4тетрагідро-2-ізохінолін карбоксилату (3,6 моль) у толуолі (30 мл) додавали 3(R)-хінуклідол (4,3 ммоль). Систему нагрівали при 90 °С, і після того, як дві вихідні речовини повністю розчинялися, до постійно перемішуваної суміші додавали 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ин (DBU) (0,7 ммоль), і суміш доводили до кипіння. У ході реакції азеотропну суміш толуол-етанол віддистильовували із суміші. Реакцію припиняли через 6 годин кипіння. Суміш обробляли традиційним способом з одержанням продукту у вигляді солі НСІ. Вихід білої кристалічної речовини: 400 мг (27,8% теоретичних). Комп’ютерна верстка Л. Купенко Підписне Тираж 24 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601