Зниження ризику діареї

1. Застосування пробіотика Lactobacillus rhamnosus і пробіотика Bifidobacterium longum у виробництві лікарського засобу або лікувальної харчової композиції для введення немовляті під час перших трьох місяців життя для довготривалої профілактики діареї. 2. Застосування за п. 1, в якому пробіотиком Lactobacillus rhamnosus є Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103 або Lactobacillus rhamnosus CGMCC 1.3724. 3. Застосування за п. 1 або 2, в якому пробіотиком Bifidobacterium longum є Bifidobacterium longum ATCC BAA-999. 4. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, в якому лікарський засіб або лікувальну харчову композицію вводять немовляті протягом перших 46 місяців життя. 5. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, в якому пробіотик вводять немовляті через матір, за допомогою вигодовування груддю. 6. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, в якому лікувальна харчова композиція є дитячою сумішшю. 7. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, 5 в якому лікарський засіб включає загалом між 10 і 11 10 КУО пробіотичних бактерій на добову дозу. 8. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, в якому лікувальна харчова композиція включає 3 12 загалом між 10 і 10 КУО пробіотичних бактерій на грам композиції (по сухій вазі). UA (11) (21) a200910824 (22) 20.02.2008 (24) 26.12.2011 (86) PCT/EP2008/052029, 20.02.2008 (31) 07105078.5 (32) 28.03.2007 (33) EP (46) 26.12.2011, Бюл.№ 24, 2011 р. (72) РОШАТ ФЛОРЕНС, CH, ХУБЕР-ХААГ КАРЛЙОЗЕФ, CH, ФІШОТ МАРІ-КЛЕР, CH (73) НЕСТЕК С.А., CH (56) US 2007020249 A1, 25.01.2007. WO 2004112507 A, 29.12.2004. EP 1034787 A, 13.09.2000. WO 9735596 A, 02.10.1997. VANDERHOOF J A ET AL: "USE OF PROBIOTICS IN CHILDHOOD GASTROINTESTINAL DISORDERS" JOURNAL OF PEDIATRIC GASTROENTEROLOGY AND NUTRITION, RAVEN PRESS, NEW YORK, NY, US, vol. 27, no. 3, September 1998, pages 323-332. ELMER G W: "PROBIOTICS: LIVING DRUGS" AMERICAN JOURNAL OF HEALTH-SYSTEM PHARMACY, XX, XX, vol. 58, no. 12, 15 2001-06-15, pages 1101-1109. RIVERO M ET AL: "Effect of a new infant formula enriched with prebiotics, probiotics, nucleotides and LC-PUFA on recovery after infection" ADVANCES IN EXPERIMENTAL MEDICINE AND BIOLOGY 2005 UNITED STATES, vol. 569, 2005, pages 186-187. WO 2006108824 A, 19.10.2006. C2 2 (19) 1 3 також розвитку захисного кишкового бар'єру, що в умовах домінування біфідобактерій приводить до поліпшення всмоктування і, отже, утилізації споживаних харчових речовин. Вигодовування материнським молоком рекомендується для всіх грудних дітей. Проте в деяких випадках грудне вигодовування є недостатнім або безуспішним за медичними показниками або сама мати відмовляється годувати грудьми. Для таких ситуацій розроблені суміші для дитячого харчування. Останнім часом певні штами бактерій викликали підвищений інтерес, що пояснюється тим, що при попаданні в організм людини вони проявляють, як було встановлено, цінні для його здоров'я властивості. Зокрема, було встановлено, що специфічні штами роду Lactobacilli і роду Bifidobacteria здатні колонізувати кишечник, знижувати здібність патогенних бактерій до прилипання до кишкового епітелію, викликати імуномодулюючий ефект і полегшувати підтримку хорошого самопочуття. Такі бактерії іноді називають пробіотиками, і вже запропоновано додавати відповідні пробіотичні бактерії в суміші для дитячого харчування. Проведені екстенсивні дослідження по ідентифікації нових пробіотичних штамів, наприклад, в EP 0 199 535, EP 0 768 375, WO 97/00078, EP 0 577 903 і WO 00/53200 розкриваються специфічні штами лактобацил і біфідобактерій і їх корисна для здоров'я дія. Як вказано вище, унаслідок своєї здатності до колонізації слизистої оболонки тонкого кишківника і зниження здатності патогенних бактерій до прилипання до епітелію тонкого кишківника, певні пробіотичні штами вже запропоновані для профілактики і лікування діареї у грудних дітей. Наприклад, WO 01/53201 пропонує застосування таких штамів Lactobacillus, як Lactobacillus paracasei CNCM 1-2116, для профілактики або лікування діареї, особливо діареї, викликаною ротавірусамі. Описане дослідження, в якому штам застосовували у дітей раннього віку впродовж періоду 29 діб, і було встановлено, що в групі осіб, що отримували штам, рівень епізодів діареї впродовж періоду дослідження був на 30% нижче. Проте частота епізодів інфекційної діареї під час перших кількох років залишається значною проблемою для батьків, нянь і медичного персоналу. Під час дослідження, спочатку призначеного для вивчення впливу 3-ох дитячих сумішей, що містять різні комбінації пробіотичних бактерій, на зростання, толерантність і захворюваність, автори даного винаходу несподівано встановили, що вигодовування специфічною комбінацією пробіотичних бактерій під час перших трьох-чотирьох місяців життя знижує частоту діареї не тільки під час періоду, впродовж якого застосовувалися бактерії, але також протягом принаймні 8 місяців після припинення застосування пробіотичних бактерій. Таким чином, даний винахід розкриває застосування пробіотика Lactobacillus rhamnosus і пробіотика Bifidobacterium longum у виробництві лікарського засобу або лікувальної харчової композиції для застосування у грудних дітей про 96984 4 тягом принаймні перших трьох місяців життя для довготривалої профілактики діареї. Винахід також розкриває спосіб довготривалої профілактики діареї у дітей грудного і раннього віку шляхом введення терапевтичної кількості пробіотика Lactobacillus rhamnosus і пробіотика Bifidobacterium longum новонародженій немовляті, що потребує цього, на протязі принаймні перших трьох місяців життя. Слід розуміти, що довготривала профілактика діареї під час цього періоду, важливого для розвитку дітей грудного і раннього віку, може мати довготривалий сприятливий ефект для здоров'я, на противагу дискомфорту і незручностям, пов'язаним з епізодами діареї у них. У даному описі нижченаведені терміни мають наступні значення: "початкова біфідогенна кишкова мікробіота" означає кишкову мікробіоту немовляти у віці до 12 місяців, в якій домінують біфідобактерії, такі як Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis и Bifidobacterium longum, за винятком популяцій таких видів, як клостридії і стрептококи, і яка в більшості випадків порівнянна з кишковою мікробіотою вагинально-народженої, вигодовуваної грудьми дитини такого ж віку; "немовля" відноситься до дитини у віці до 12 місяців; "пребіотик" означає неперетравлюваний харчовий інгредієнт, який позитивно впливає на особу, вибірково стимулюючи зростання і/або активність одного або певної кількості видів бактерій в товстій кишці і покращуючи, тим самим, здоров'я особи (Gibson and Roberfroid "Dietary Modulation of the Human Colonic Microbiota: Introducing the Concept of Prebiotics", J. Nutr. 125:1401-1412); "пробіотик" означає препарати мікробних клітин або компоненти мікробних клітин, що мають сприятливий ефект для здоров'я або самопочуття особи (Salminen S., Ouwehand A., Benno Y. et al. "Probiotics: how should they be defined", Trends Food Sci. Technol. 1999,10: 107-110). Всі посилання на величину процентів означають зміст в мас. %, якщо не зазначено інше. Прийнятні пробіотичні молочнокислі бактерії включають штам Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103, що реалізується на ринку, зокрема, фірмою Valio Oy (Фінляндія) під торговою маркою LGG; штами Lactobacillus rhamnosus CGMCC 1.3724. Пробіотик Bifidobacterium longum може бути будь-якими видами Bifidobacterium longum зі встановленими пробіотичними властивостями. Переважним є Bifidobacterium longum ATCC ВАА-999, придбаний у Morinaga MiIk Industry Co. Ltd., Японія, торгове найменування - ВВ536. Відповідна щоденна доза пробіотичних бакте5 11 рій складає від 10 до 10 колонієутворюючих 7 10 одиниць (КУО), переважніше від 10 до 10 КУО. Пробіотики Lactobacillus rhamnosus і Bifidobacterium longum переважно застосовують для грудних дітей протягом принаймні перших трьох місяців життя, переважніше протягом перших чотирьох-шести місяців життя немовляти. Пробіотичні бактерії можна вводити безпосередньо немовляті або, якщо мати годує грудьми, через матір. Якщо пробіотичні бактерії вводять 5 через матір, їх можна вводити матері, наприклад, як добавку у формі пігулок, капсул, пастил, жувальної гумки або рідини. Добавка може додатково містити захисні гидроколлоїди (такі як камідь, білки, модифіковані крохмалі), звязуючі агенти, плівкоутворюючі агенти, інкапсулюючі агенти/матеріали, матеріали стінки/оболонки, матріксні з'єднання, оболонки, емульгатори, поверхневоактивні агенти, солюбілізуючі агенти (масла, жири, віск, лецитини тощо), адсорбенти, носії, наповнювачі, со-з'єднання, диспергуючі агенти, зволожуючі агенти, засоби обробки (розчинники), агенти для текучості, агенти для маскування смаку, агенти маси, желюючі агенти, желеутворюючі агенти, антиоксиданти і антимікробні агенти. Добавка може також містити звичайні фармацевтичні добавки і ад'юванти, наповнювачі і розріджувачі, включаючи без обмеження воду, желатин будь-якого походження, рослинну камідь, лігнінсульфонат, тальк, цукор, крохмаль, гуміарабік, рослинні олії, поліалкиленгліколі, смакоароматичні добавки, консерванти, стабілізатори, емульгатори, буферні речовини, змащуючі агенти, фарбники, зволожуючі агенти, ущільнювачі, і тому подібне. У всіх випадках такі додаткові компоненти вибирають по відношенню до їх придатності для призначеного прийому. Альтернативно, пробіотичні бактерії можна застосовувати у матері у формі лікувальної харчової композиції. Композиція може бути повноцінною харчовою сумішшю. Повноцінна харчова суміш для застосування у вагітної жінки відповідно до винаходу може включати джерело білка. Може застосовуватися будьякий придатний дієтичний білок, наприклад, тваринні білки (такі як молочні білки, м'ясні білки і яєчні білки); рослинні білки (такі як соєвий білок, пшеничний білок, рисовий білок, і гороховий білок); суміші вільних аминокислот, або їх комбінації. Особливо переважними є молочні білки, такі як казеїн і сироватка, і білки сої. Композиція може також містити джерело вуглеводів і джерело жиру. Якщо рецептура суміші включає джерело жиру на додаток до докозагексаєнової кислоти, джерело жиру переважно забезпечує від 5% до 40% калорійності суміші; наприклад, від 20% до 30% калорійності. Відповідний профіль жирів може бути отриманий із застосуванням суміші олії каноли, кукурудзяної олії і олії соняшнику з високим вмістом олеїнової кислоти. У рецептуру суміші можна додати джерело вуглеводів. Воно переважно забезпечує від 40% до 80% енергії суміші. Можна застосовувати будь-яке відповідне джерело вуглеводів, наприклад, сахарозу, лактозу, глюкозу, фруктозу, тверді речовини кукурудзяного сиропу, мальтодекстріни і їх суміші. При необхідності можна також додати харчові волокна. Харчові волокна проходять крізь тонкий кишківник, не перетравлюючись ферментами, і функціонують як природний наповнювач і проносне. Харчові волокна можуть бути розчинними або нерозчинними, і загалом є переважною суміш двох типів. Відповідні джерела харчових волокон включають сою, горох, овес, пектин, гуаровую камедь, гуміарабік, фрукто-олігосахариди, галакто 96984 6 олігосахариди, сіалил-лактозу і олігосахариди, отримані з молока тварин. Переважною сумішшю волокон є суміш інуліна з фрукто-олігосахаридами з коротшим ланцюгом. Переважно, якщо волокна присутні, вміст волокон становит між 2 і 40 г/л споживаної суміші, переважніше між 4 і 10 г/л. Рецептура суміші може також містити мінерали і мікронутрієнти, такі як мікроелементи і вітаміни відповідно до рекомендацій урядових органів, таких як USRDA (у США). Наприклад, суміш може містити на добову дозу один або більш з наступних мікронутрієнтів в наступних діапазонах: від 300 до 500 міліграмів кальцію, від 50 до 100 міліграмів магнію, від 150 до 250 міліграмів фосфору, від 5 до 20 міліграмів заліза, від 1 до 7 міліграмів цинку, від 0,1 до 0,3 міліграмів міді, від 50 до 200 мкг йоду, від 5 до 15 мкг селену, від 1000 до 3000 мкг бета-каротину, від 10 до 80 міліграмів вітаміну C, від 1 до 2 міліграмі вітаміну В1, від 0,5 до 1,5 міліграмів вітаміну В6, від 0,5 до 2 міліграмів вітаміну В2, від 5 до 18 міліграмів ніацину, від 0,5 до 2,0 мкг вітаміну В12, від 100 до 800 мкг фолієвой кислоти, від 30 до 70 мкг біотину, від 1 до 5 мкг вітаміну D, від 3 до 10 ME вітаміну Е. При необхідності в суміш можна включити один або більш харчових емульгаторів, наприклад, ефіри диацетилвиннокам'яної кислоти і моно- і дігліцерідів, лецитин і моно- і дигліцериди. Можуть бути включені відповідні придатні солі і стабілізатори. Суміш переважно застосовують ентерально; наприклад, у формі порошку для відновлення з молоком або водою. Альтернативно, або дітям, що не знаходяться на грудному вигодовуванні, пробіотик можна вводити у вигляді добавки, наприклад, у вигляді що9 денної дози 10 КУО, розчиненої у воді, що надається в ложці. Для дітей, що не знаходяться на грудному вигодовуванні, пробіотичні бактерії можна просто застосовувати в дитячій суміші. Суміш для дитячого харчування в рамках застосування згідно даного винаходу може містити джерело білка в кількості не більше 2,0 г/100 ккал, переважно - від 1,8 до 2,0 г/100 ккал. Вид білка не є критичним в даному винаході за умови, що він відповідає мінімальним вимогам до вмісту основних амінокислот і забезпечує задовільне зростання, хоча краще, щоб понад 50 мас.% джерела білка складала молочна сироватка. Так, можуть застосовуватися джерела білка на основі сироватки, казеїну і їх сумішей, а також джерела білка на основі сої. Що стосується сироваткових білків, то джерело білка може бути на основі кислої сироватки або солодкої сироватки, або їх сумішей, і може включати альфа-лактальбумин і беталактоглобулін в будь-яких необхідних співвідношеннях. Білки можуть бути інтактними або гідролізованими або сумішшю інтактних і гідролізованих білків. Бажаним є використання частково гідролізованих білків (ступінь гідролізу між 2% і 20%), наприклад, для грудних дітей з передбачуваним ризиком розвитку алергії на коров'яче молоко. Якщо потрібні гідролізовані білки, то процес гідролізу 7 може здійснюватися будь-яким прийнятним методом, відомим з рівня техніки. Наприклад, сироватково-білковий гідролізат може бути отриманий ферментативним гідролізом сироваткової фракції, із однією або декількома стадіями. Встановлено, що, якщо як початковий матеріал використовується сироваткова фракція, що практично не містить лактози, то білок в процесі гідролізу набагато менше зазнає лізинової блокади. Це дозволяє понизити ступінь лізинової блокади приблизно з 15 мас.% загального лізину до менше 10 мас.% лізину, наприклад, приблизно до 7 мас.% лізину, що значно покращує поживні властивості джерела білка. Дитяча суміш може містити джерело вуглеводів. Можна застосовувати джерело вуглеводів, що зазвичай міститься в дитячій суміші, таке як лактоза, сахароза, мальтодекстрин, крохмаль і їх суміші, хоча переважним джерелом вуглеводів є лактоза. Переважно джерела вуглеводів становлять між 35 і 65% від загальної енергії суміші. Дитяча суміш може містити джерело ліпідів. Джерело ліпідів може бути будь-яким ліпідом або жиром, придатним для застосування в дитячих сумішах. Переважно, джерела жиру включають пальмовий олеїн, соняшникові олії з високим вмістом олеїнів, і сафлорову олію з високим вмістом олеїнів. Також можуть бути додані основні жирні кислоти - лінолієва і а- ліноленова кислота у вигляді малих кількостей олій, що містять високі кількості заздалегідь освітленої арахідонової кислоти і докозагексанової кислоти, таких як риб'ячий жир і мікробні масла. Загалом вміст жиру переважно є таким, що становить від ЗО і 55% енергії від загальної калорійності суміші. Джерело жиру переважно має відношення п-6 до n-3 жирних кислот від приблизно 5:1 до приблизно 15:1; наприклад, від приблизно 8:1 до приблизно 10:1. Дитяча суміш може також містити всі вітаміни і мінерали, що вважаються незамінними в добовій дієті і в харчово значимих кількостях. Для певних вітамінів і мінералів встановлені мінімальні вимоги. Приклади мінералів, вітамінів і інших нутрієнтів, необов'язково присутніх в дитячій суміші, включають вітамін А, вітамін В1, вітамін В2, вітамін В6, вітамін В12, вітамін Е, вітамін K, вітамін С, вітамін D, фолієву кислоту, інозітол, ніацин, біотин, пантотенову кислоту, холін, кальцій, фосфор, йод, залізо, магній, мідь, цинк, марганець, хлорид, калій, натрій, селен, хром, молібден, таурін і L-карнітин. Мінерали зазвичай додають у формі солей. Присутність і кількості специфічних мінералів і інших вітамінів вар'юються залежно від визначеної популяції грудних дітей. При необхідності дитяча суміш може містити емульгатори і стабілізатори, такі як соєвий лецитин, ефіри лимонної кислоти і моно- і дігліцерідів, і тому подібне. Дитяча суміш може необов'язково містити інші речовини, які можуть мати сприятливий ефект, такі як волокна, лактоферрін, нуклеотіди, нуклеозіди, і тому подібне. Як дитяча, так і харчова суміш, описані вище, 96984 8 можуть бути приготовані в будь-якій відповідний спосіб. Наприклад, вони можуть бути приготовані шляхом змішування разом з білком, джерелом вуглеводів і джерелом жиру в належних пропорціях. На даній стадії можуть бути включені емульгатори, якщо вони застосовуються. На даній стадії можуть бути додані вітаміни і мінерали, але їх зазвичай додають пізніше, щоб уникнути термічної деградації. Будь-які ліпофильні вітаміни, емульгатори і тому подібне можуть бути розчинені в джерелі жиру перед змішуванням. Потім можна змішати воду, переважно воду, піддану зворотному осмосу, до утворення рідкої суміші. Температура води складає переважно від приблизно 50C до приблизно 80C для досягнення дисперсії інгредієнтів. Можуть застосовуватися комерційно доступні розріджувачі для утворення рідкої суміші. Рідку суміш потім гомогенізують, наприклад, в дві стадії. Рідку суміш можливо потім піддати термічній обробці для зниження бактерійного навантаження шляхом швидкого нагрівання рідкої суміші до температури в діапазоні від приблизно 80C до приблизно 150C протягом, наприклад, від приблизно 5 секунд до приблизно 5 хвилин. Це можна здійснити за допомогою введення пари, автоклаву або теплообмінника; наприклад, пластинчастого теплообмінника. Потім рідку суміш можна охолодити до температури приблизно від 60C до приблизно 85°С; наприклад, шляхом миттєвого охолоджування. Рідку суміш потім можна знов гомогенізувати; наприклад, в дві стадії, при приблизно 10 МПа - до 30 МПа на першій стадії, і від приблизно 2 МПа до приблизно 10 МПа на другій стадії. Суміш, що гомогенізують, можна потім додатково охолодити для додавання будь-яких чутливих до нагрівання компонентів, таких як вітаміни і мінерали. На цій стадії зручно регулюють рН і вміст твердих речовин. Суміш, що гомогенізують, переносять у відповідний апарат для висушування, такий як сушаркарозпилювач або ліофілізатор, і перетворюють на порошок. Порошок повинен мати вміст вологи менш ніж приблизно 5% по масі. Пробіотичні бактерії можуть бути культивовані відповідно до будь-якого відповідного способу, і підготовлені для додавання в харчову або дитячу суміш, наприклад, за допомогою ліофілізації або сушарки-розпилювача. Альтернативно, бактерійні препарати можуть бути придбані у спеціалізованих постачальників, таких як Morinaga і Valio, вже приготованими у формі, придатній для додавання в продукти харчування, такі як харчова і дитяча суміш. Переважніше, пробіотичні бактерії можуть 3 12 бути додані у формулу в кількості між 10 і 10 КУО/г порошку. Винахід далі ілюструється за допомогою посилання на наступні приклади: Приклад 1. Приклад композиції, придатної для дитячої суміші для застосування відповідно до даного винаходу, приведений нижче. 9 Нутрієнт Енергія (ккал) Білок (г) Жир (г) Лінолієва кислота (г) -ліноленова кислота (мг) Лактоза (г) Мінерали (г) Na (мг) К(мг) Cl (мг) Ca (мг) P (мг) Mg (мг) Mn (мкг) Se (мкг) Вітамін А (мкг еквівалента ретинолу) Вітамін D (мкг) Вітамін E (мкг Тролокс-еквівалента) Вітамін К1 (мкг) Вітамін C (міліграм) Вітамін В1 (міліграм) Вітамін В2 (міліграм) Ніацин (міліграм) Вітамін В6 (міліграм) Фолієвая кислота (мкг) Пантотенова кислота (міліграм) Вітамін В12 (мкг) Біотин (мкг) Холін (міліграм) Fe (мг) І (мкг) Cu (мг) Zn (мг) L rhamnosus ATCC 53103 В. longum ATCC BAA-999 96984 10 на 100 ккал На літр 100 670 1,83 12,3 5,3 35,7 0,79 5,3 101 675 11,2 74,7 0,37 2,5 23 150 89 590 64 430 62 410 31 210 7 50 8 50 2 13 105 700 1,5 10 0,8 5,4 8 54 10 67 0,07 0,47 0,15 1,0 1 6,7 0,075 0,50 9 60 0,45 3 0,3 2 2,2 15 10 67 1,2 8 15 100 0,06 0,4 0,75 5 7 2,10 КУО/г порошку, живі бактерії 7 2,10 КУО/г порошку, живі бактерії Приклад 2. 284 здорових новонароджених дітей у віці до 14 діб, чиї матері відмовилися від грудного вигодовування, брали участь у дослідженні в п'яти місцях у Франції, і були довільно розподілені в одну з чотирьох дослідницьких груп для подальшого дослідження подвійним сліпим методом. Перша група складалася з 70 новонароджених, таких, що отримували дитячу суміш (комерційно доступну початкову формулу Nestle NAN ®), 7 яка містить 2,10 КУО/г Lactobacillus rhamnosus 7 ATCC 53103 і 2,10 КУО/г Bifidobacterium longum ATCC ВА-999). Друга група складалася з 70 новонароджених, таких, що отримували ту ж саму дитячу суміш з тими ж самими пробіотиками і сумішшю пребіотичних волокон (10% фрукто-олігосахаридів з коротким ланцюгом, 90% галакто-олігосахаридів) в 4 грамах на літр приготованої суміші. Третя група складалася з 74 дітей, що отриму вали ту ж саму дитячу суміш з тими ж самими пре7 біотичними волокнами і пробіотиками 2,10 КУО/г 7 Lactobacillus casei CNCM 1-2116 і 2,10 КУО/г Bifidobacterium longum ATCC ВА-999. Четверта група (група порівняння) отримувала тільки дитячу суміш без добавки. Всі групи вигодовували виключно призначеною сумішшю до віку 16 тижнів. Реєстрували масу у віці 16 тижнів, а також довжину і окпужність голови. Вели щоденник для кожної дитини для реєстрації стулу, здуття живота, слиновиділення і блювоти, частоти і тривалості колік, частоти епізодів захворюваності (числа візитів до співробітників охорони здоров'я, інших захворювань). Вели спостереження у суб'єктів до віку 12 місяців. Було встановлено, що у дітей в першій групі була статистично нижча частота діареї на рік, ніж у дітей в групах від другої до четвертої (OR = 0,22, 95%СІ = [0,07; 0,69], р = 0,027), особливо впродовж вікового періоду від 4 до 12 місяців. 11 Комп’ютерна верстка Д. Шеверун 96984 Підписне 12 Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601