1-феніл-4-о-толіламіно-1,5-дигідропірол-2-он, який проявляє анальгетичну та протизапальну активність

Реферат: Винахід стосується хіміко-фармацевтичної галузі, а саме нових біологічно активних хімічних сполук, похідних з ряду 1-R-1,5-дигідропірол-2-ону, які можуть бути використані при створенні лікарських засобів з групи нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) для лікування патологічних станів, що супроводжуються запаленням, лихоманкою та/або больовим синдромом. Завданням винаходу є створення нової хімічної сполуки, що проявляє високу анальгетичну та протизапальну активність при низькій токсичності і може бути використана як діюча речовина у складі фармацевтичних препаратів різних лікарських форм. Поставлене завдання вирішується шляхом синтезу 1-феніл-4-о-толіламіно-1,5-дігідропірол-2ону загальної формули: UA 98446 C2 (12) UA 98446 C2 CH3 H N N O , який проявляє анальгетичну, протизапальну активність і є відносно нешкідливим. UA 98446 C2 5 10 15 20 25 30 35 Винахід стосується хіміко-фармацевтичної галузі, а саме нових біологічно активних хімічних сполук, похідних з ряду 1-R-1,5-дигідропірол-2-ону, які можуть бути використані при створенні лікарських засобів з групи нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) для лікування патологічних станів, які супроводжуються запаленням, лихоманкою та/або больовим синдромом. Відомо, що застосування препаратів групи НПЗЗ, особливо тривале, часто супроводжується розвитком таких побічних ефектів, як гастротоксичність, гепатотоксичність, гемотоксичність, нефротоксичність тощо. Тому в Україні залишається гострою проблема забезпечення населення препаратами цієї групи; номенклатура сучасних вітчизняних НПЗЗ представлена в основному генеричними препаратами і не відповідає потребам охорони здоров'я, а сучасні імпортні лікарські засоби є дорогими та малодоступними для широкого кола населення. Таким чином, актуальним є пошук нових вітчизняних високоефективних малотоксичних препаратів із властивостями НПЗЗ. У сучасній медичній практиці невідомі похідні 1-R-1,5-дигідропірол-2-ону, які застосовуються як НПЗЗ. Аналогом за хімічною структурою заявленої сполуки є 1-феніл-4-феніламіно-1,5дигідропірол-2-он (сполука II), що проявляє анальгетичну активність (Патент України на корисну модель № 23664, Україна, МПК7 С07D 207/26, А61K 31/40. Заявл. 03.11.2006. Опубл. 11.06.2007; бюл. № 8.). До недоліків відомої сполуки (II) можна віднести недостатньо високий рівень активності та вузький спектр фармакологічної дії (лише анальгетична). Аналогом за фармакологічною дією заявленої сполуки може бути препарат "Вольтарен" (Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах. T. 1. - Изд. 13-е, новое. - Харьков: Торсинг, 1997. - С. 172), який має виражені анальгетичні та протизапальні властивості та вважається одним з найефективніших та найбезпечніших з групи НПЗЗ. Вольтарен є похідним фенілоцтової кислоти (натрієва сіль 2-[(2,6-дихлорфеніл)-аміно]-фенілоцтової кислоти), як і всі НПЗЗ він призначений для лікування запальних захворювань, які супроводжуються больовим синдромом: гострого ревматизму, ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондилоартриту (хвороби Бехтерєва), артрозів, спондилоартрозів тощо. До недоліків вольтарену можна віднести гастротоксичну, гепатотоксичну та нефротоксичну побічну дію. Задачею винаходу є створення нової хімічної сполуки з вираженими анальгетичними та протизапальними властивостями без характерних для НПЗЗ побічних ефектів, яка може бути використана як діюча речовина у складі фармацевтичних препаратів різних лікарських форм. Поставлена задача вирішується шляхом синтезу індивідуальної хімічної сполуки 1-феніл-4о-толіламіно-1,5-дигідропірол-2-ону (сполука І) загальної формули: CH3 H N N 40 45 50 O , яка проявляє анальгетичну та протизапальну активність і може бути віднесена до групи нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ). Заявлена сполука невідома з джерел інформації. Заявлену сполуку одержують шляхом взаємодії 1-фенілпіролідин-2,4-діону з орто-толуїдином у середовищі переважно неполярного розчинника (переважно ароматичного вуглеводню, наприклад бензолу) у присутності кислотних каталізаторів (наприклад n-толуолсульфокислоти). Вихід речовини складає 81 %. 1-Феніл-4-о-толіламіно-1,5-дигідропірол-2-он - це кристалічна речовина білого чи світложовтого кольору, стійка на повітрі, розчинна в диметилформаміді, диметилсульфоксиді, не розчинна у воді та важкорозчинна у спиртах. Структура та індивідуальність заявленої хімічної речовини підтверджені за допомогою 1 елементного аналізу, ІЧ-спектрофотометрії та Н ЯМР-спектроскопії. Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1 1 UA 98446 C2 5 10 15 20 Для отримання 1-феніл-4-о-толіл-1,5-дигідропірол-2-ону розчиняють 1,75 г (0,01моль) 1фенілпіролідин-2,4-діону в 50 мл бензолу, додають 1,1 мл (0,01 моль) орто-толуїдину та 0,1 г nтолуолсульфокислоти. Суміш кип'ятять протягом 2 годин. Одержаний осад відфільтровують, промивають спиртом, висушують. Будова сполуки підтверджена спектральними даними та даними елементного аналізу. Вихід: 81 %. Т. пл. >300 °C. С17Н16N2О М.м. 264,33. Знайдено: С, %:77,18; N, %: 10,55; Н, %:6,02; Вирахувано: С, %:77,25; N, %: 10,60; Н, %:6,10. 1 В спектрі Н ЯМР (ДМСО-D6) присутні сигнали: NH-групи (8,72 м.ч., синглет), ароматичних протонів (7,67-6,94 м.ч., мультиплет), протона у положенні С-3 (4,89 м.ч., синглет) та метиленової групи пірольного кільця (4,56 м.ч., синглет), метильна група о-толуїдину (2,25 м.ч., синглет). -1 -1 В ІЧ-спектрі у KВr, см спостерігаються смуги поглинання при 3514-3439 см (NH-групи), -1 -1 -1 3246-3055 см (СН2-групи), 1651 см (СО-лактаму), 1614-1585 см (С=С). Приклад 2 Вивчення анальгетичної активності заявленої сполуки (І) у порівнянні з вольтареном та прототипом - сполукою (II) вивчали на моделі оцтовокислих корчів у білих лабораторних мишей масою 18-20 г [Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації) // За редакцією: член-кор. АМН України О.В. Стефанова. - К.: Авіцена, 2001. - С. 307-320]. Анальгетичну активність (%) оцінювали за здатністю наведених засобів зменшувати кількість корчів у дослідній групі мишей у порівнянні з контрольною. Результати експерименту наведені у таблиці 1. Таблиця 1 Вивчення анальгетичної дії заявленої сполуки (І), сполуки за прототипом (II) та препарату порівняння № п/п Варіанти досліду 1. Заявлена сполука (І) 2. Прототип - сполука (II) 3. Вольтарен Доза, мг/кг 1,0 5,0 10,0 1,0 5,0 10,0 1,0 5,0 10,0 Анальгетична дія, % 60,00±3,46 85,00±4,12 72,20±8,02 61,64±6,84 42,59±10,029 46,97±6,84 14,1±2,46 42,2±3,21 70,4±8,06 ЕД50, мг/кг 0,75 0,90 5,00 25 30 35 40 Результати проведеного дослідження свідчать про те, що заявлена сполука 1-феніл-4-отоліл-1,5-дигідропірол-2-он проявляє виражену анальгетичну активність, яка в 1,2 разу перевищує анальгетичну активність сполуки (II) за прототипом. В дозі 1,0 мг/кг заявлена сполука перевершує анальгетичну активність вольтарену в аналогічній дозі у 4,3 разу, що дозволяє одержати високий терапевтичний ефект при мінімальній дозі засобу. За ЕД 50 (0,75 мг/кг) заявлена сполука перевершує у 6,6 разу вольтарен (5,0 мг/кг) та в 1,2 разу сполуку (II) за прототипом (EД50=0,90 мг/кг). Приклад 3 Протизапальну дію заявленої сполуки (І) у порівнянні з вольтареном та прототипом (сполука II) вивчали на моделі ексудативного карагенінового набряку стопи у білих щурів масою 180-200 г [Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації) // За редакцією: член-кор. АМН України О.В. Стефанова. - К.: Авіцена, 2001. - С. 292-306]. Протизапальну дію нової сполуки, препарату порівняння та прототипу виражали у % і визначали за здатністю зменшувати набряки у дослідних тварин у порівнянні з контрольними. Результати дослідження наведені у таблиці 2. 2 UA 98446 C2 Таблиця 2 Вивчення протизапальної дії заявленої сполуки (І), сполуки за прототипом (II) та препарату порівняння № п/п Назва речовини 1 Заявлена сполука (І) 2 3 Прототип (II) Вольтарен Протизапальна дія, % (середня за 5 годин) 60,00±3,46 85,00±4,12 72,20±8,02 15,43±11,45 52,66±3,15 Доза, мг/кг 1,0 5,0 10,0 5,0 8,00 ЕД50, мг/кг 1,18 8,00* *ЕД50 вольтарену, яка розрахована нами в інших дослідженнях та підтверджується даними літератури [Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації) // За редакцією: член-кор. АМН України О.В. Стефанова. - К.: Авіцена, 2001. - С. 292-306]. 5 10 15 20 Результати проведеного дослідження свідчать про те, що 1-феніл-4-о-толіл-1,5дигідропірол-2-он (І) (ЕД50=1,18 мг/кг) проявляє протизапальну дію, яка за вираженістю ефекту значно перевершує сполуку (II) за прототипом, для якої характерна практична відсутність протизапального ефекту - 15,4 %, і за значенням ЕД50 має перевагу над препаратом порівняння вольтареном (ЕД50=8 мг/кг) у 7,2 разу. Приклад 4 Гостру токсичність заявленої сполуки вивчали з використанням стандартних загальноприйнятих методів на білих мишах масою 18-20 г при одноразовому внутрішньошлунковому введенні сполуки у діапазоні доз від 5000 до 20000 мг/кг з метою знаходження середньосмертельної дози (ЛД50). Для заявленої сполуки ЛД50 дорівнює 21800 мг/кг. Для порівняння ЛД50 вольтарену дорівнює 370 мг/кг. Згідно з загальноприйнятою класифікацією токсичності речовин 1-феніл-4-о-толіламіно-1,5дигідропірол-2-он належить до VI класу відносно нешкідливих речовин (ЛД50 >15000 мг/кг). Таким чином, заявлено нову хімічну сполуку - 1-феніл-4-о-толіламіно-1,5-дигідропірол-2-он, що проявляє виражену анальгетичну та протизапальну активність і є відносно нешкідливим. Заявлена сполука може знайти застосування у терапевтичній практиці для лікування патологічних станів, що супроводжуються больовим синдромом. При синтезі заявленої сполуки використовують доступні реактиви, дозволені у фармацевтичній практиці. Речовина одержується за простою технологією, яка може бути відтворена у промислових умовах, є стійкою, що підвищує термін її зберігання. Таким чином, перелічені фактори дозволяють рекомендувати заявлену речовину як субстанцію для розробки високоефективних лікарських засобів у різних лікарських формах. 25 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1-Феніл-4-о-толіламіно-1,5-дигідропірол-2-он загальної формули: CH3 H N N 30 O , який проявляє анальгетичну та протизапальну активність. 3 UA 98446 C2 Комп’ютерна верстка Л. Купенко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4