Композиція для здолання опосередкованої бета-лактамазою резистентності до антибіотиків з використанням інгібітора бета-лактамази, призначена для ін’єкції

1. Фармацевтична композиція для здолання опосередкованої бета-лактамазою резистентності до антибіотиків з використанням інгібітора беталактамази, призначена для парентеральної ін'єкції для застосування як протимікробної комбінації з фіксованими дозами, яка відрізняється тим, що містить: (a) бета-лактамовий антибіотик, вибраний з групи бета-лактамів, яка складається з цефотаксиму, цефтриаксону, цефпірому, цефепіму, цефтазидиму й цефуроксиму, причому зазначеним антибіотиком переважно є цефтриаксон або його фармацевтично прийнятна сіль; (b) інгібітор бета-лактамази, вибраний з групи, яка складається з сульбактаму, клавуланової кислоти і тазобактаму, причому зазначеним інгібітором переважно є сульбактам або його фармацевтично прийнятна сіль, причому сполуки частини (а) і частини (b) змішані у масовому відношенні приблизно 1:4 - 4:1, переважно 1:3-3:1, переважніше 2:1; 2 (19) 1 3 91204 4 7. Композиція за пунктом 2, яка відрізняється (c) зазначену ЕДТК, присутню у кількості приблизно 2 мг, тим, що одинична або багаторазова доза зазначепричому зазначена композиція відтворюється приної композиції містить: близно 20 мл води для ін'єкцій, (a) зазначений цефтриаксон натрію, присутній у де загальний вміст натрію у зазначеному цефтрикількості 0,125 г, розрахованій як вільна кислота аксоні натрію і зазначеному сульбактамі натрію цефтриаксону; складає приблизно 264,6 мг з 11,48 мЕкв натрію. (b) зазначений сульбактам натрію, присутній у кі4. Композиція за пунктом 2, яка відрізняється лькості 0,0625 г, розрахованій як вільна кислота тим, що одинична або багаторазова доза зазначесульбактаму; ної композиції містить: (c) зазначену ЕДТК, присутню у кількості приблиз(а) зазначений цефтриаксон натрію, присутній у но 0,125 мг, кількості 1 г, розрахованій як вільна кислота цефтпричому зазначена композиція відтворюється пририаксону; близно 2 мл води для ін'єкцій, (b) зазначений сульбактам натрію, присутній у кіде загальний вміст натрію у зазначеному цефтрилькості 0,5 г, розрахованій як вільна кислота сульаксоні натрію і зазначеному сульбактамі натрію бактаму; складає приблизно 16,535 мг з 0,717 мЕкв натрію. (c) зазначену ЕДТК, присутню у кількості приблиз8. Композиція за одним із пунктів 1-7, упакована і но 1 мг, герметично закрита у стерильну тару в атмосфері причому зазначена композиція відтворюється приінертного газу, причому зазначеною тарою є одне близно 10 мл води для ін'єкцій, або кілька з флакону, ампули, шприца, пакета, мішечка і автоматичного ін'єктора, яка відрізняде загальний вміст натрію у зазначеному цефтриється тим, що внутрішній простір зазначеної тари аксоні натрію і зазначеному сульбактамі натрію складає приблизно 123,3 мг з 5,74 мЕкв натрію. являє собою повний об'єм, зайнятий зазначеною 5. Композиція за пунктом 2, яка відрізняється композицією у відтвореній формі, і об'єм вільного тим, що одинична або багаторазова доза зазначепростору над зазначеною композицією, зайнятий ної композиції містить: асептично обмеженою інертним газом мікроатмо(a) зазначений цефтриаксон натрію, присутній у сферою, яка містить практично один або кілька кількості 0,5 г, розрахованій як вільна кислота цеінертних газів, вибраних із групи, яка складається з фтриаксону; інертних газів і азоту, переважно азоту, причому (b) зазначений сульбактам натрію, присутній у кіоб'єм газу азоту складає не більше, ніж 5 % об'єму лькості 0,25 г, розрахованій як вільна кислота сувільного простору над зазначеною композицією, льбактаму; причому відношення повного об'єму до об'єму ві(c) зазначену ЕДТК, присутню у кількості приблизльного простору над зазначеною композицією є не но 0,5 мг, менше, ніж 1:1. причому зазначена композиція відтворюється при9. Спосіб приготування композиції для здолання близно 5 мл води для ін'єкцій, опосередкованої бета-лактамазою резистентності де загальний вміст натрію у зазначеному цефтридо антибіотиків з використанням інгібітора бетааксоні натрію і зазначеному сульбактамі натрію лактамази, призначеної для ін'єкції, придатної для складає приблизно 66,15 мг з 2,87 мЕкв натрію. фармацевтичного застосування, який включає 6. Композиція за пунктом 2, яка відрізняється наступні стадії: тим, що одинична або багаторазова доза зазначе(a) стадію, на якій стерильно заливають/змішують ної композиції містить: два активні інгредієнти, причому першим активним (a) зазначений цефтриаксон натрію, присутній у інгредієнтом є цефтриаксон натрію, а другим актикількості 0,25 г, розрахованій як вільна кислота вним інгредієнтом є сульбактам натрію; цефтриаксону; (b) стадію, на якій додають інгібітор утворення (b) зазначений сульбактам натрію, присутній у кітвердих часток - двонатрієву сіль етилендіамінтелькості 0,125 г, розрахованій як вільна кислота траоцтової кислоти; сульбактаму; (c) стадію, на якій зазначене стерильне заливан(c) зазначену ЕДТК, присутню у кількості приблизня/змішування продовжують протягом часу у мено 0,25 мг, жах приблизно 1-4 годин; причому зазначена композиція відтворюється при(d) стадію, на якій асептично дозують стерильну близно 4 мл води для ін'єкцій, суміш стадії (а) для одержання необхідної дози у де загальний вміст натрію у зазначеному цефтрибудь-якому з масових відношень за п. 1; і аксоні натрію і зазначеному сульбактамі натрію (є) стадію, на якій асептично закупорюють з попескладає приблизно 33,075 мг з 1,435 мЕкв натрію. редньою і післяопераційною дезінфекцією інертним газом. Винахід відноситься до фармацевтичних композицій, які містять цефтріаксон (звичайно як цефтріаксон натрій) і сульбактам (звичайно як сульбактам натрій), що серійно випускаються як цефтріаксон натрій і сульбактам натрій. Ці композиції виявилися корисними для внутрішньом'язового й внутрішньовенного введення як антибіотики для госпіталізованих пацієнтів з серйозними інфекціями, особливо спричиненими бактеріальними штамами, що продукують бета-лактамазу. Винахід відноситься до фармацевтичних композицій, які додатково включають хелатуючий засіб амінокарбонової кислоти, наприклад, етилендіамінтетраоцтову кислоту (ЕДТК), або її фармацевтично прийн 5 91204 6 ятну сіль. Встановлено, що описані у даному описі лактамази є основним механізмом резистентності фармацевтичні композиції зазвичай підвищують бактерій до бета-лактамових антибіотиків. резистентність до утворення твердих часток у розРіхтер Е. (Ritter Ε.) та інші (1992 р.) у своїй чинах для парентерального введення. статті (стаття на німецькій мові) "Outbreak of a Незважаючи на впровадження сильнодіючих nosocomial infection of SHV2-beta-lactamaseнових антибактеріальних засобів, які належать до containing Klebsiella pneumonia strains in an нових хімічних класів, наприклад, пенеми, цефеми, operative intensive care unit" ("Спалах внутрішньооксацефеми, монобактами й карбафенеми, за лікарняної інфекції, викликаної штамами Klebsiella останні 15 років спостерігаються частіші випадки pneumonia, що містили бета-лактамазу групи резистентності бактерій до бета-лактамових антиSHV2, у відділенні оперативної інтенсивної терабіотиків. пії") зазначили, що резистентні штами Klebsiella Дель Кармен Родригес Μ. (Del Carmen pneumoniae продукували бета-лактамазу групи Rodriguez Μ.) та інші (2004 р.) у своїй статті SHV2 широкого спектру. Причому бактерії були "Phenotypic confirmation of extended-spectrum betaрезистентні до цефалоспоринів третього поколінlactamases (ESBL) in clinical isolates of Escherichia ня, таких, як цефотіам, цефотаксим і цефтріаксон, coli and Klebsiella pneumoniae at the San Juan а також до аміногликозидів й ациламінопеніциліVeterans Affairs Medical Center" ("Фенотипічне підтнів. вердження бета-лактамаз поширеного спектру С.Дж. Кавальєрі (S.J. Cavalieri) та інші (1991 р.) (БЛПС) у клінічних ізолятів Escherichia coli й у своїй статті "Influence of beta-lactamase inhibitiors Klebsiella pneumoniae у Медичному центрі зі справ on the potency of their companion drug with ветеранів м. Сан-Хуан") описують БЛПС як важлиorganisms possessing class I enzymes" ("Вплив інгівий механізм резистентності до бета-лактамових біторів бета-лактамази на ефективність їх супутантибіотиків у грамнегативних бактерій (ГНБ). Вонього лікарського засобу з організмами, що мають ни представляють собою ферменти, які гідролізуферменти класу І") описують дослідження, яке ють старіші бета-лактамові антибіотики, а також було призначене для оцінки здатності сульбактаму цефалоспорини й монобактами широкого спектру. й клавуланату індукувати бета-лактамази у двох Джакобі Дж.А. (Jacoby G.A.) (1994 р.) у своїй штамах Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, статті "Genetics of extended-spectrum betaSerratia marcescens та Pseudomonas aeruginosa як lactamases" ("Генетика бета-лактамаз поширеного in vitro, так й in vivo. Їх дані свідчать про те, що спектру") зазначає, що бактерії адаптували резисінгібітори бета-лактамази можуть впливати на тентність до азтреонаму, цефотаксиму, цефтазиефективність in vivo їх супутнього лікарського задиму, цефтріаксону й інших оксиіміно-бетасобу. лактамів шляхом зміни плазмідних бета-лактамаз Гхатоле М. (Ghatole Μ.) на інші (2004 р.) у свокласу А й класу D. їй статті "Correlation of extended spectrum betaНіемеєр Д.М. (Niemeyer D.M.) (1994 р.) у lactamases production with cephalosporin resistance своїй статті "Regulation of beta-lactamase induction in gram negative bacilli" ("Кореляція продукування in gram-negative bacteria: a key to understanding the бета-лактамаз поширеного спектру із резистентніresistance puzzle" ("Регулювання індукції бетастю до цефалоспоринів у грамнегативних бацил") лактамази у грамнегативних бактерій: ключ до зазначили, що продукування бета-лактамаз є важрозуміння загадки резистентності") зазначає, що ливим механізмом розвитку резистентності до беінфекції, викликані резистентними до лікарських та-лактамової групи антибіотиків. Для того щоб засобів мікроорганізмами, становлять складну здолати цю резистентність, були впроваджені цезадачу від самого приходу протимікробної терапії. фалоспорини з поширеним спектром активності й З появою резистентних штамів почали розроблястійкості, але невдовзі було відмічено продукувантися й впроваджуватися нові антибіотики - з велиня бета-лактамаз поширеного спектру (БЛПС), які ким успіхом до цього десятиріччя. Поява резистеза характером можуть індукуватися. нтних до багатьох лікарських засобів Лопес-Хернандес С. (Lopez-Hernandez S.) та мікроорганізмів спричинила реальну проблему інші (1999 р.) у своїй статті "In vitro activity of betaохорони здоров'я, що потребує негайного виріlactam agents and beta-lactamase inhibitors in clinical шення. isolates of Acinetobacter baumannii" ("Активність in Данзигер Л.Г. і Пендленд І.Л. (Danziger L.H., vitro бета-лактамових засобів й інгібіторів бетаPendland S.L.) (1994 р.) у своїй статті "Bacterial лактамази у клінічних ізолятів Acinetobacter resistance to beta-lactam antibiotics" ("Резистентbaumannii") порівняв активність in vitro бетаність бактерій до бета-лактамових антибіотиків") лактамових засобів (ампіцилін, піперацилін і тиказазначають, що найчастіше прописуваними антирцилін), інгібіторів бета-лактамази (клавуланова біотиками у США є бета-лактамові антибіотики, і кислота, сульбактам і тазобактам) поодинці й у що найпоширенішим механізмом резистентності комбінації з бета-лактамовими засобами (амоксибактерій до цих засобів є інактивація бетацилін - клавуланова кислота, ампіцилін - сульбаклактамазою. там, піперацилін - тазобактам і тикарцилін - клавуМедейрос А.А. (Medeiros A.A.) (1997 р.) у своїй ланова кислота) проти 156 клінічних ізолятів A. статті "Evolution and dissemination of betabaumannii. Сульбактам виявився єдиним інгібітоlactamases accelerated by generations of betaром бета-лактамази, який проявив високу активlactam antibiotics" ("Еволюція і поширення бетаність in vitro, при низькій МПК (мінімальній пригнілактамаз, прискорене поколіннями бетачувальній концентрації) (50) і МПК (90) (і 32 мг/л лактамових антибіотиків") зазначає, що бетавідповідно), схожу до ампіциліну/сульбактаму (2 й 16 мг/л відповідно). Сульбактам міг би бути гарною 7 91204 8 терапевтичною альтернативою лікуванню інфекантибіотиків з використанням інгібітору бетацій, спричинених A. baumannii, резистентних до лактамази, призначеного для ін'єкції і придатного багатьох лікарських засобів. для фармацевтичного застосування. Садар Г.С. (Sadar H.S.) та інші (2000 р.) у своїй Даний винахід відноситься до фармацевтичної статті "Comparative evaluation of the in vitro activity композиції, яка містить цефтріаксон (звичайно як of three combinations of beta-lactams with betaцефтріаксон натрій) і сульбактам (звичайно як суlactamase inhibitors: piperacillin/tazobactam, льбактам натрій). Ці композиції виявилися корисticarcillin/clavulanic acid and ampicillin/sulbactam" ними для внутрішньом'язового й внутрішньовенно("Порівнювальна оцінка ефективності in vitro трьох го введення як антибіотики для госпіталізованих сполучень бета-лактамів з інгібіторами бетапацієнтів з серйозними інфекціями, особливо лактамази: піперацилін/тазобактам, тикарциспричиненими бактеріальними штамами, що пролін/клавуланова кислота й ампіцилін/сульбактам") дукують бета-лактамази. Даний винахід відноситьзазначив, що сполучення тикарцилін/клавуланова ся до фармацевтичної композиції, яка додатково кислота було активним проти 85,8% включає хелатуючий засіб амінокарбонової кислоEntervbacteriaceae, а сполучення ампіцити, наприклад, етилендіамінтетраоцтову кислоту лін/сульбактам пригнічувало 83,2% проб. (ЕДТК), або її фармацевтично прийнятну сіль. Файнголд CM. (Finegold S.M.) (1999 p.) у своїй Встановлено, що пропоновані фармацевтичні комстатті "In vitro efficacy of beta-lactam/beta-lactamase позиції зазвичай підвищують стійкість до утворенinhibitor combinations against bacteria involved in ня твердих часток у розчинах для парентеральноmixed infections" ("Ефективність in vitro сполучень го введення. Даний винахід також детально описує бета-лактам/інгібітор бета-лактамази проти бактедозовані форми, що зберігаються у закритих конрій, залучених до змішаних інфекцій") зазначив, тейнерах до відновлення перед застосуванням. що змішані інфекції зазвичай викликаються відноДаний винахід відноситься також до способу виросно обмеженим колом бактерій, і що їх важкості бництва зазначених композицій. Пропонується сприяють анаероби й умовно-патогенні мікрооргаспосіб лікування особи, яка має стан або порунізми. Для того щоб здійснити найкращий терапевшення, при якому показане лікування з використичний вибір для пацієнта з інфекцією, що загротанням цефтріаксону натрію та/або сульбактаму жує життю, яка вірогідно має змішану етіологію, натрію. лікар-клініцист повинен знати організми, які вірогіПропонуються формуляції, які містять цефтрідно мають бути залученими, й усвідомлювати той аксон (або його фармацевтично прийнятну сіль, факт, що більшість з них продукуватимуть бетадалі за текстом іменовану "сіллю цефтріаксону", лактамазу. З варіантів, наявних для емпіричної наприклад, цефтріаксон натрій) і сульбактам (або терапії, комбінації бета-лактам/інгібітор бетайого фармацевтично прийнятну сіль, далі за текслактамази представляють собою гарний вибір. Їх том іменовану "сіллю сульбактаму", наприклад, антибактеріальний спектр включає аеробних й сульбактам натрій), які можна використовувати анаеробних патогенів. при лікуванні помірних і важких інфекцій, викликаЯсно, що існує необхідність створення недороних резистентними до цефтріаксону штамами мікгого антибіотичного композиції, який буде ефектироорганізмів, що продукують бета-лактамази, яких вним проти все зростаючого розмаїття бактеріальдобавка сульбактаму перетворює на чутливі, при них штамів, що продукують бета-лактамазу. Існує таких станах, як інфекції нижнього відділу дихальтакож потреба у створенні зазначених формуляцій ного тракту, середовища гострого бактеріального у формі для парентерального введення. Крім того, отиту, інфекції шкіри й структури шкіри, інфекції існує потреба розробки антибіотичних формулясечового тракту (ускладнені й неускладнені), запацій, які не спричинятимуть швидку появу резистенльна хвороба миски, бактеріальна септицемія, тних бактеріальних штамів. інфекції кісток і суглобів, інтраабдомінальні інфекВідповідно, нижче наведений опис цілей і пеції, менінгіт, хірургічна профілактика й до операцій реваг даного винаходу. і після них. Метою даного винаходу є створення антибіоНижче докладно описуються різні варіанти тичного композиції, ефективного проти бактеріаздійснення даного винаходу. льних штамів, що продукують бета-лактамази. Пропонується в основному композиція для Іншою метою даного винаходу є створення анздолання опосередкованої бета-лактамазою резитибіотичної формуляції проти бактеріальних штастентності до антибіотиків з використанням інгібімів, що продукують бета-лактамази, у формах для тору бета-лактамази, призначеного для ін'єкції і парентерального введення. придатного для фармацевтичного застосування, Ще однією метою даного винаходу є створенякий містить: ня антибіотичних формуляцій, які не спричиняють (a) цефтріаксон або його фармацевтично пришвидку появу резистентних бактеріальних штамів. йнятну сіль, та Ще однією метою даного винаходу є створен(b) сульбактам або його фармацевтично приня терапевтично безпечної дози способом виробйнятну сіль у заданих масових співвідношеннях. ництва антибіотичних формуляцій, ефективних Бажано мінімізувати утворення твердих часпроти бета-лактамази. ток, яке відбувається у фармацевтичних композиЩе однією метою даного винаходу є розшиціях при відтворенні. Зазначені тверді частки порення загального бактерицидного діапазону існуєднуються з рухомих, з довільних джерел, ючого розчину цефтріаксону натрію для ін'єкцій. сторонніх речовин, інших, ніж газові бульбочки, Пропонується композиція для здолання опояким не можна дати кількісну оцінку шляхом хімічсередкованої бета-лактамазою резистентності до ного аналізу через малу кількість матеріалу й че 9 91204 10 рез його гетерогенність. У даному винаході факукислоту (ДТПК), гідроксиетилендіамінтетраоцтову льтативно застосовуються інгібітори у вигляді твекислоту (ГЕДТК) нітрилотриоцтову кислоту (НТК) рдих часток, наприклад, хелатуючий засіб аміноабо їх фармацевтично прийнятні солі, переважно, карбонової кислоти. Виявилося, що її додання натрієву сіль. призводить до зменшення утворення твердих часПереважним інгібітором утворення твердих ток у відтвореній композиції. Факультативний хечасток є ЕДТК. латуючий засіб вибирається із групи, що містить Пропонована композиція представляє собою етилендіамінтетраоцтову кислоту (ЕДТК) або її стерильну суміш цефтріаксону натрію і сульбактасолі, діетилентриамінпентаоцтову кислоту (ДТПК), му натрію, факультативно інгібітором утворення гідроксиетилендіамінтетраоцтову кислоту (ГЕДТК), твердих часток. нітрилотриоцтову кислоту (НТК) або її фармацевСтерильна суміш містить цефтріаксон натрій і тично прийнятну сіль (зазвичай, натрієву сіль). сульбактам натрій у масовому відношенні у межах Переважним хелатуючим засобом є ЕДТК і її солі, приблизно 4:1-1:4 відповідно, переважно, у межах переважно, едетат динатрій, відповідно до визнаприблизно 3:1-1:3 відповідно, переважніше, у мечення у Фармакопеї США, який можна використожах приблизно 2:1-1:2 відповідно. вувати із цим варіантом здійснення. У відтвореній Відтворений розчин пропонованої композиції формі кількість ЕДТК, використовувана у цьому має рН у межах приблизно 5-8. варіанті здійснення, складає приблизно 0,002-10 Засіб регулювання тонічності, згаданий вище, мг/мл, переважніше, 0,003-2 мг/мл. представляє собою або хлорид натрію, або декЗазначена композиція далі містить фармацевстрозу, які можуть попередньо змішуватися з комтично прийнятний засіб регулювання тонічності, позицією або можуть використовуватися під час який перетворює композицію на фізіологічно ізовідтворення або під час інфузії. тонічну. Загальний вміст натрію у цефтріаксоні натрії і У цій композиції задане масове відношення сульбактамі натрії знаходиться у межах приблизно цефтріаксону або його фармацевтично прийнятної 16,5-264,6 мг (0,719-11,48 мЕкв) натрію. солі до сульбактаму або його фармацевтично Після відтворення ЕДТК присутня у межах прийнятної солі знаходиться у межах приблизно приблизно 0,002-10 мг/мл розчину, і, переважно, 4:1-1:4 відповідно, переважно, у межах приблизно ЕДТК присутня у межах приблизно 0,003-2 мг/мл. 3:1-1:3 відповідно, переважніше, у межах приблизВідповідно до ще одного варіанту здійснення но 2:1-1:2 відповідно. даного винаходу, потрібна кількість фармацевтичФармацевтично прийнятною сіллю цефтріакної композиції, розкритій у даному винаході, песону є його натрієва сіль, наприклад, цефтріаксон редбачається у герметично закритій повітроненатрій. проникній тарі, яка вибирається з групи, що Цефтріаксон натрій - це (6R,7R)-7-[2-(2-аміноскладається з флакону, ампули, шприца, пакету, 4-тіазоліл)гліоксиламідо]-8-оксо-3-[[1,2,5,6мішечку й автоматичного ін'єктора. Ця тара може тетрагідро-2-метил-5,6-діоксо-аз-тріазин-3містити композиції, розкриті в даному винаході, в іл)тіо]метил]-5-тіа-1-азабіцикло[4.2.0]окт-2-ен-2об'ємах разової дози або в об'ємах багаторазових карбонова кислота, 72-(Z)-(О-метилоксим), двонадоз. Внутрішній простір герметично закритої повіттрієва сіль, полуторний гідрат, який представляє ронепроникної тари представляє собою повний собою кристалічний порошок кольору від білого до об'єм, зайнятий пропонованою формуляцією, і жовтувато-оранжевого, легко розчинний у воді, об'єм вільного простору над пропонованою форслабко розчинний у метанолі й дуже слабко розмуляцією, зайнятий обмеженою інертним газом чинний в етанолі. мікро-атмосферою, причому мікро-атмосфера Цефтріаксон натрій має щільність у закупорепредставляє собою практично один або кілька ному стані у межах приблизно 0,5-0,6 г/мл і волоінертних газів, вибраних із групи, яка складається з гість у межах приблизно 8-11 мас. % сполуки. інертних газів і азоту, причому відношення повного рН розчину цефтріаксону натрію знаходиться у об'єму до об'єму простору над пропонованою фомежах приблизно 6-8, якщо розчин містить одну рмуляцією є не менш, ніж 1:1. частину сполуки у 10 частинах розчину. Фармацевтично ефективна доза композиції у В цій композиції фармацевтично прийнятною вигляді концентрату дози передбачається у гермесіллю сульбактаму є його натрієва сіль, напритично закритій повітронепроникній тарі, причому клад, сульбактам натрій. зазначена тара має об'єм вільного простору, досСульбактам натрій - це натрій (2S,5R)-3,3татній для введення відповідного об'єму водного диметил-7-оксо-4-тіа-1-азабіцикло(3.2.0)гептан-2розчинника/сумісного розріджувача, вибраного з карбоксилат 4,4-діоксид, який представляє собою групи, яка складається із стерильної води для ін'єсухий порошок для відтворення кольору від білого кцій, бактеріостатичної води для ін'єкції й ізотонічдо не зовсім білого. Цей порошок сульбактаму ного стерильного розчину хлориду натрію, достатлегко розчинний у воді й розведених кислотах, нього для утворення відповідного відтвореного слабко розчинний в ацетоні, етилацетаті або хлорозчину композиції. роформі. У випадку разової/багаторазової дози компоВологість сульбактаму натрію є меншою, ніж зиції фармацевтично ефективна доза композиції приблизно 1 мас. % сполуки. передбачається у герметично закритій повітронеІнгібітор утворення твердих часток представпроникній тарі, причому зазначена тара має об'єм ляє собою принаймні одну сполуку, вибрану з грувільного простору над пропонованою композицією, пи, що містить етилендіамінтетраоцтову кислоту достатній для введення відповідного об'єму водно(ЕДТК) або її солі, діетилентриамінпентаоцтову го розчинника. Разова/багаторазова доза є у ви 11 91204 12 гляді відповідного відтвореного розчину композиУ зазначеній композиції загальний вміст нації. трію у цефтріаксоні натрії і сульбактамі натрії Для застосування для ін'єкцій, пропонується складає приблизно 264,6 мг з 11,48 мЕкв натрію. композиція у вигляді стерильного сухого порошку у Як інша альтернатива, композиція містить: герметично закритій повітронепроникній тарі для (а) цефтріаксон або його фармацевтично приодержання фармацевтично прийнятної необхідної йнятна сіль присутній або присутня у кількості дози композиції для відтворення перед внутрішприблизно 1 г, розраховано як вільна кислота ценьом'язовим або внутрішньовенним введенням фтріаксону; для лікування бактеріальних інфекцій. (b) сульбактам або його фармацевтично приЯк інша альтернатива, пропонується композийнятна сіль присутній або присутня у кількості у ція у герметично закритій тарі, наприклад, у промежах приблизно 0,5-1 г, розраховано як вільна зорому скляному флаконі, закритому відповідною кислота сульбактаму; галогенованою пробкою й ущільненням, яка вико(c) композиція далі містить факультативно кіристовується для відтворення для внутрішньом'ялькість приблизно 1 мг ЕДТК; і зового або внутрішньовенного введення для ліку(d) композиція відтворюється приблизно 10 мл вання бактеріальних інфекцій. води для ін'єкцій. Якщо композиція передбачається в відтвореУ цій композиції загальний вміст натрію в цефній формі у герметично закритій повітронепрониктріаксоні натрії і сульбактамі натрії складає прибній тарі, внутрішній простір тари представляє солизно 132,3 мг з 5,74 мЕкв натрію. бою повний об'єм, зайнятий композицією у Як ще одна альтернатива, композиція містить: відтвореній формі, й об'єм вільного простору над (a) цефтріаксон або його фармацевтично припропонованою композицією, зайнятий обмеженою йнятна сіль присутній або присутня у кількості інертним газом мікро-атмосферою, причому мікроприблизно 0,5 г, розраховано як вільна кислота атмосфера представляє собою практично один цефтріаксону; або кілька інертних газів, вибраних із групи, яка (b) сульбактам або його фармацевтично прискладається з шляхетних газів і азоту, переважно, йнятна сіль присутній або присутня у кількості у азоту, причому об'єм газу азоту складає не більш, межах приблизно 0,25-0,5 г, розраховано як вільна ніж 5% об'єму вільного простору над пропоновакислота сульбактаму; ною композицією, причому відношення зазначено(c) композиція далі містить факультативно кіго повного об'єму до об'єму простору над прополькість приблизно 0,5 мг ЕДТК; і нованою композицією є не менш, ніж 1:1. (d) композиція відтворюється приблизно 5 мл Як одна альтернатива, цефтріаксон натрій і води для ін'єкцій. сульбактам натрій присутні герметично закритій У цій композиції загальний вміст натрію в цефтарі у фармацевтично ефективній окремій одиничтріаксоні натрії і сульбактамі натрії складає прибній дозі. лизно 66,15 мг з 2,87 мЕкв натрію. Як інша альтернатива, цефтріаксон натрій і Як ще одна альтернатива, композиція містить: сульбактам натрій присутні герметично закритій (а) цефтріаксон або його фармацевтично притарі у фармацевтично ефективній кількості, яка йнятна сіль присутній або присутня у кількості відповідає приблизно 1-10 одиничним дозам. приблизно 0,25 г, розраховано як вільна кислота Слід зазначити, що ця композиція заливається цефтріаксону; у герметично закриту тару асептично в атмосфері (b) сульбактам або його фармацевтично приінертного газу. йнятна сіль присутній або присутня у кількості у Пропонується також спосіб лікування пацієнта, межах приблизно 0,125-0,25 г, розраховано як віякий має стан або порушення, при якому показане льна кислота сульбактаму; лікування із застосуванням цефтріаксону натрію (c) композиція далі містить факультативно кіта/або сульбактаму натрію, причому у зазначенолькість приблизно 0,25 мг ЕДТК; і му способі парентерально вводять терапевтично (d) композиція відтворюється приблизно 4 міефективну кількість композиції. лілітрами води для ін'єкцій. Пропонується також спосіб лікування бактеріВ цій композиції загальний вміст натрію цефтальних інфекцій або боротьби з ними у ссавців, у ріаксоні натрії і сульбактамі натрії складає приблиякому вводять терапевтично ефективну кількість зно 33,075 мг з 1,435 мЕкв натрію. композиції. Як ще одна альтернатива, композиція містить Як альтернатива, композиція містить: наступне: (a) цефтріаксон або його фармацевтично при(а) цефтріаксон або його фармацевтично прийнятна сіль присутній або присутня у кількості йнятна сіль присутній або присутня у кількості приблизно 2 г, розраховано як вільна кислота цеприблизно 0,125 г, розраховано як вільна кислота фтріаксону; цефтріаксону; (b) сульбактам або його фармацевтично при(e) сульбактам або його фармацевтично прийнятна сіль присутній або присутня у кількості у йнятна сіль присутній або присутня у кількості у межах приблизно 1-2 г, розраховано як вільна кисмежах приблизно 0,0625-0,125 г, розраховано як лота сульбактаму; вільна кислота сульбактаму; (c) композиція далі містить факультативно (f) композиція далі містить факультативно кіприблизно 2 мг ЕДТК; і лькість приблизно 0,125 мг ЕДТК; і (d) композиція відтворюється приблизно 20 мл (g) композиція відтворюється приблизно 2 міводи для ін'єкцій. лілітрами води для ін'єкцій. 13 91204 14 В цій композиції загальний вміст натрію в цефйого фармацевтично придатну сіль та/або засіб тріаксоні натрії і сульбактамі натрії складає прибрегулювання тонічності, причому стерильне залилизно 16,535 мг з 0,717 мЕкв натрію. вання/змішування продовжують протягом часу у Для парентерального введення композиція межах приблизно 1-4 годин; представляє собою стерильний порошок, відтво(b) стадію, на якій асептично дозують стерильрюваний доданням сумісного розріджувача, вибне наповнення/суміш стадії (а) для одержання нераного з групи, яка складається із стерильної води обхідної дози у масовому відношенні зазначеного для ін'єкцій, бактеріостатичної води для ін'єкції й першого активного інгредієнта до зазначеного друізотонічного стерильного розчину хлориду натрію, гого активного інгредієнта у межах приблизно 4:1достатнього для утворення відповідного відтворе1:4 відповідно, переважно, приблизно 3:1-1:3 відного розчину композиції, перед парентеральним повідно, переважніше, приблизно 2:1-1:2 відповідвведенням. но; і Пропонується також спосіб приготування ком(c) стадію, на якій асептично закупорюють з позиції для здолання опосередкованої бетапопередньою і післяопераційною дезінфекцією лактамазою резистентності до антибіотиків з викоінертним газом. ристанням інгібіторів бета-лактамази, призначеної Попри те, що наведений вище опис містить для ін'єкції і придатної для фармацевтичного забагато специфічностей, їх слід тлумачити не як стосування, який включає наступні стадії: обмеження об'єму винаходу, а навпаки, лише як (a) стадію, на якій стерильно заливапояснення на прикладах переважних варіантів ють/змішують два активні інгредієнти, причому здійснення винаходу. Можливі багато інших варіапершим активним інгредієнтом є цефтріаксон або нтів. Відповідно, об'єм винаходу повинен визначайого фармацевтично придатну сіль, а другим актися не проілюстрованими варіантами здійснення, тивним інгредієнтом є сульбактам або його фара доданою формулою винаходу та її юридичними мацевтично придатну сіль, факультативно додаеквівалентами. ють інгібітор утворення твердих часток (ЕДТК) або Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601