Гетероциклілпіри(mi)динілпіразол

Реферат: 1 5 1 Винахід стосується гетероциклілпіридинілпіразолів формули (І), в якій R -R , X , U, Q, W, a, b і n мають значення, наведені в формулі винаходу, і їх агрохімічно активних солей, їх застосування, способів і композицій для боротьби з фітопатогенними шкідливими грибами в і/або на рослинах або в і/або на насінні рослин і для зменшення вмісту мікотоксинів в рослинах і частинах рослин, способів одержання таких сполук і композицій, і обробленого насіння, а також їх застосування для боротьби з фітопатогенними шкідливими грибами в сільському господарстві, садівництві, лісництві, у тваринництві, в сфері захисту матеріалів, в побуті і сфері гігієни і для зменшення вмісту мікотоксинів в рослинах і частинах рослин. UA 114410 C2 (12) UA 114410 C2 R R 3 N 4 R U X 1 N R N N Q 2 1 b a W R5(n) (І) UA 114410 C2 5 10 15 20 25 Винахід відноситься до нових гетероциклілпіри(мі)динілпіразолів і їх агрохімічно активних солей, до їх застосування і до способів і композицій для боротьби з фітопатогенними шкідливими грибами в і/або на рослинах або в і/або на насінні рослин і для зменшення вмісту мікотоксинів в рослинах і частинах рослин, до способів одержання таких сполук і композицій і обробленого насіння, а також до їх застосування для боротьби з фітопатогенними шкідливими грибами в сільському господарстві, садівництві, лісництві, у тваринництві, в сфері захисту матеріалів, в побуті і сфері гігієни і для зменшення вмісту мікотоксинів в рослинах і частинах рослин. Вже відомо, що певні арилпіразоли можуть застосовуватися як фунгіцидні засоби для захисту сільськогосподарських культур (див. WO 2009/076440, WO 2003/49542, WO 2001/30154, EP-A 2 402 337, EP-A 2 402 338, EP-A 2 402 339, EP-A 2 402 340, EP-A 2 402 343, EP-A 2 402 344 і EP-A 2 40 2345). Проте, фунгіцидна активність цих сполук є, зокрема, при низьких нормах внесення, не завжди достатньою. Оскільки екологічні і економічні вимоги, що висуваються до сучасних засобів захисту сільськогосподарських культур, постійно зростають, наприклад, що стосується спектра активності, токсичності, селективності, норми внесення, утворення відходів і зручного виробництва, і можуть, крім того, виникати проблеми, наприклад, зі стійкістю, існує постійна потреба у розробці нових засобів для захисту сільськогосподарських культур, зокрема, фунгіцидів, які, принаймні в деяких сферах, мають переваги над відомими фунгіцидами. Несподівано, зараз було виявлено, що дані гетероциклілпіри(мі)динілпіразоли вирішують, принаймні, в деяких аспектах, проблеми, згадані вище, і придатні для застосування як засоби для захисту сільськогосподарських культур, зокрема, як фунгіциди. Деякі арилазоли вже відомі як фармацевтично активні сполуки (див., наприклад, WO 1998/52937, EP-A 1 553 096, WO 2004/29043, WO 1998/52940, WO 2000/31063, WO 1995/31451, WO 2002/57265 і WO 2000/39116, Bioorg. Med.Chem. Lett. 2004, 14, 19, 4945-4948), але не відома їх надзвичайна фунгіцидна активність. Винахід забезпечує сполуки формули (I), 3 R R 4 N U R N 1 X R N N 1 b Q 30 2 a W R 5 (n) (I) в якій символи мають наступні значення: U являє собою структури загальних формул 2 # X 6 (R )n 6 # # (R )n 2 X 6 (R )n 35 40 X1 являє собою C-H або N, X2 являє собою S або O, W являє собою C, N, кожний з яких необов'язково заміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з R5, або являє собою O, a, b являють собою одинарний або подвійний зв'язок, за умови, що "a" і "b" являють собою одинарний зв'язок, якщо W дорівнює O і "a" являє собою одинарний зв'язок, якщо Q дорівнює C=C, n означає 0, 1, 2, 3 або 4, Q являє собою C, C-C, C=C або C-C-C, кожний з яких необов'язково моно- або полізаміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з R5, R1 являє собою C(O)OR7, C(O)SR7, C(S)OR7, C(O)R7, C(S)R7, C(O)NR7R8, C(S)NR7R8, C(=NR9)R10, 1 UA 114410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C(=NR9)OR10, C(=NR9)NR9R10, SO(=NR9)R10, SO2NR7R8, SO2R7, або являє собою C1-C6-алкіл, C3-C8-циклоалкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C8-алкініл, C6-C14арил, C2-C9-гетероцикліл, C2-C9-гетероарил, кожний з яких необов'язково моно- або полізаміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з R11, R2 являє собою ціано, форміл, OR7, SR7, C(O)OR7, C(O)SR7, C(S)OR7, C(O)R7, C(S)R7, або являє собою C1-C6-алкіл, C3-C8-циклоалкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C8-алкініл, C6-C14арил, C2-C9-гетероцикліл, C2-C9-гетероарил, кожний з яких необов'язково моно- або полізаміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з R11, за умови, що R1 не означає C1-C6-алкіл, C3-C8-циклоалкіл, C1-C6-галогеналкіл, C3-C8галогенциклоалкіл, C1-C4-алкоксі-C1-C6-алкіл або аміно-C1-C6-алкіл, якщо R2 означає C1-C6алкіл, C3-C8-циклоалкіл, C1-C6-галогеналкіл, C3-C8-галогенциклоалкіл, C1-C4-алкоксі-C1-C6алкіл або аміно-C1-C6-алкіл і навпаки, R3 і R4 являють собою незалежно один від одного H, F, Cl, Br, I, ціано, нітро, OH, SH, або являють собою C1-C6-алкіл, C3-C6-циклоалкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C6-C14арил, C1-C4-алкокси, O-(C6-C14-арил), S-(C1-C4-алкіл), S(O)-(C1-C6-алкіл), C(O)-(C1-C6-алкіл), C3-C8-триалкілсиліл, гетероарил, гетероцикліл, кожний з яких необов'язково моно- або полізаміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з R11, або разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють необов'язково моно- або мультизаміщений однаковими або різними замісниками, вибраними з галогену, кисню, ціано або C1-C4-алкілу, C1-C4-алкокси, C1-C6-галогеналкілу, C1-C4-галогеналкокси, C3-C6циклоалкілу, цикл з 5-8 кільцевими атомами, який складається з атомів вуглецю, але також може містити 1-4 гетероатоми, вибрані з кисню, сірки або NR14, R5 як замісник для C являє собою: H, ціано, галоген, OH, =O, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C1-C6-алкокси, C3-C6-циклоалкіл, C3-C8-аленіл, C3-C8-триалкілсиліл, C4-C8циклоалкеніл, C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкіл, ацилоксі-C1-C6-алкіл, гетероарил-C1-C6-алкіл, арилC1-C6-алкіл, C1-C6-алкілтіо-C1-C6-алкіл, C1-C4-алкіл-C(O)-C1-C6-алкіл, C3-C6-циклоалкілC(O)-C1-C4-алкіл, гетероцикліл-C(O)-C1-C4-алкіл, C1-C4-алкіл-C(O)O-C1-C6-алкіл, C3-C6циклоалкіл-C(O)O-C1-C4-алкіл, гетероцикліл-C(O)O-C1-C4-алкіл, гетероцикліл-C1-C6-алкіл, C6C10-арил, гетероцикліл, гетероарил, кожний з яких необов'язково моно- або полізаміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з OH, F, Cl, Br, I, ціано, NHC(O)R9, NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, C(O)NR9R10, SO2R9, °C(O)R9, або являє собою C(O)NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, S(O)2R9, C(S)NR9R10, C(S)R9, S(O)2NR9R10, =N(OR9), і як замісник для N являє собою: H, OH, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл-C1-C6-алкіл, C2-C6алкініл-C1-C6-алкіл, C1-C6-алкокси, C3-C6-циклоалкіл, C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкіл, ацилоксі-C1C6-алкіл, гетероарил-C1-C6-алкіл, арил-C1-C6-алкіл, C1-C6-алкілтіо-C1-C6-алкіл, C1-C4-алкілC(O)-C1-C6-алкіл, C3-C6-циклоалкіл-C(O)-C1-C4-алкіл, гетероцикліл-C(O)-C1-C4-алкіл, C1-C4алкіл-C(O)O-C1-C6-алкіл, C3-C6-циклоалкіл-C(O)O-C1-C4-алкіл, гетероцикліл-C(O)O-C1-C4алкіл, гетероцикліл-C1-C6-алкіл, C6-C10-арил, гетероцикліл, гетероарил, кожний з яких необов'язково моно- або полізаміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з OH, F, Cl, Br, I, ціано, NH-C(O)R9, NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, C(O)NR9R10, SO2R9, °C(O)R9, або являє собою C(O)NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, S(O)2R9, C(S)NR9R10, C(S)R9, S(O)2NR9R10, R6 являє собою H, ціано, галоген, або являє собою C1-C6-алкіл, C3-C6-циклоалкіл, гетероцикліл, C2-C8-алкеніл, C2-C8алкініл, C1-C8-алкокси, C2-C8-алкінілокси, C1-C8-алкілтіо, C3-C8-триалкілсиліл, кожний з яких необов'язково моно- або полізаміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з OH, F, Cl, ціано, R7 і R8 являють собою H, C(S)R12, C(O)R12, SO2R12, C(O)OR12, OR12 або C(O)NR12R13, або являють собою C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C8-циклоалкіл, C6-C14арил, гетероцикліл або гетероарил, кожний з яких необов'язково моно- або полізаміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з F, Cl, Br, OH, =O, ціано, C1-C6алкіл, O-C(O)R9, O-P(O)(OR9)2, O-B(OR9)2 або O-(C1-C4-алкілу), R9 і R10 являють собою C1-C6-алкіл, C3-C6-циклоалкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, арил, бензил, фенетил, кожний з яких необов'язково моно- або полізаміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з F, Cl, Br, I, OH, карбонілу, ціано, або являють собою H, R11 являє собою OH, F, Cl, Br, I, ціано, =O, NH-C(O)R9, NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, C(O)NR9R10, SO2R9, °C(O)R9 2 UA 114410 C2 5 10 15 20 25 30 35 або являє собою C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C8-циклоалкіл, C1-C4алкокси, C1-C4-алкілтіо, O-(C3-C8-циклоалкіл), S-(C3-C8-циклоалкіл), C6-C14-арил, O-(C6-C14арил), S-(C6-C14-арил), гетероцикліл або гетероарил, кожний з яких необов'язково моно- або полізаміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з F, Cl, Br, I, OH, карбонілу, ціано, C1-C6-алкілу або C1-C4-алкокси, R12 і R13 являють собою H, або являє собою C1-C6-алкіл, C3-C6-циклоалкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C8циклоалкіл, C6-C14-арил, гетероцикліл або гетероарил, кожний з яких необов'язково моно- або полізаміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з F, Cl, Br, I, OH, карбонілу, ціано, C1-C6-алкілу або C1-C4-алкокси, R14 являє собою H, C1-C6-алкіл, C3-C6-циклоалкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C(S)R15, C(O)R15, SO2R15, C(O)OR15, 15 R являє собою H, або являє собою C1-C6-алкіл, C3-C6-циклоалкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C8циклоалкіл, C6-C14-арил, бензил, фенетил, феноксиметил, гетероцикліл або гетероарил, кожний з яких необов'язково моно- або полізаміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з F, Cl, Br, I, OH, карбонілу, ціано, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, н-пентилу, циклопропілу, або метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, метилсульфанілу, нітро, трифторметилу, дифторметилу, C(O)R12, C(O)OR12, C(O)NR12R13, SO2R12, °C(O)R12, а також їх агрохімічно активні солі. Винахід також забезпечує застосування сполук формули (I) як фунгіцидів. Гетероциклілпіри(мі)динілпіразоли формули (I) відповідно до винаходу, а також їх агрохімічно активні солі надзвичайно придатнідля боротьби з фітопатогенними шкідливими грибами і для зменшення вмісту мікотоксинів. Сполуки відповідно до винаходу, згадані вище, мають зокрема, сильну фунгіцидну активність і можуть використовуватися і для захисту рослин, в побуті і сфері гігієни, в сфері захисту матеріалів і для зменшення вмісту мікотоксинів в рослинах і частинах рослин. Сполуки формули (I) можуть бути присутніми і в чистій формі, і у вигляді сумішей різних можливих ізомерних форм, зокрема, стереоізомерів, таких як E і Z, трео і еритро, а також оптичних ізомерів, таких як R і S ізомери або атропоізомери, і, за необхідності, також таутомерів. Заявляються як E і Z ізомери, так і трео і еритро, а також оптичні ізомери, суміші цих ізомерів, а також можливі таутомерні форми. Перевагу віддають сполукам формули (I), в якій один або декілька символів мають одне з наступних значень: U являє собою структури загальних формул 2 # X 6 (R )n 6 # # (R )n 2 X 6 (R )n 40 45 50 , X1 являє собою C-H, X2 являє собою S або O, W являє собою C, N, кожний з яких необов'язково заміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з R5, або являє собою O, a, b являють собою одинарний або подвійний зв'язок, за умови, що "a" і "b" являють собою одинарний зв'язок, якщо W дорівнює O і "a" являє собою одинарний зв'язок, якщо Q дорівнює C=C, n означає 0, 1, 2, 3 або 4, Q являє собою C, C-C, C=C або C-C-C, кожний з яких необов'язково моно- або полізаміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з R5, 1 7 7 7 7 7 7 8 7 8 R являє собою C(O)OR , C(O)SR , C(S)OR , C(O)R , C(S)R , C(O)NR R , C(S)NR R , 9 C(=NR )R10, C(=NR9)OR10, C(=NR9)NR9R10, SO(=NR9)R10, SO2NR7R8, SO2R7, або являє собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -CH2CH=CH2, -C≡CH, -C≡CCH3, 3 UA 114410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 CH2C≡CH, C6-C14-арил, C2-C9-гетероцикліл, C2-C9-гетероарил, кожний з яких необов'язково 11 моно- або полізаміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з R , R2 являє собою C(O)OR7, C(O)SR7, C(S)OR7, C(O)R7, C(S)R7, або являє собою C1-C6-алкіл, C3-C8-циклоалкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C8-алкініл, C6-C14арил, C2-C9-гетероцикліл, C2-C9-гетероарил, кожний з яких необов'язково моно- або полізаміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з R11, за умови, що R1 не означає C1-C6-алкіл, C3-C8-циклоалкіл, C1-C6-галогеналкіл, C3-C8галогенциклоалкіл, C1-C4-алкоксі-C1-C6-алкіл або аміно-C1-C6-алкіл, якщо R2 означає C1-C6алкіл, C3-C8-циклоалкіл, C1-C6-галогеналкіл, C3-C8-галогенциклоалкіл, C1-C4-алкоксі-C1-C6алкіл або аміно-C1-C6-алкіл і навпаки, R3 і R4 являють собою незалежно один від одного H, F, Cl, Br, I, ціано, або являють собою метил, етил, циклопропіл, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2C≡CH, -C≡CH, феніл, метокси, кожний з яких необов'язково моно- або полізаміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з R11, R5 як замісник для C являє собою: H, ціано, галоген, OH, =O, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -CH2CH=CH2, -C≡CH, -C≡CCH3, -CH2C≡CH, метокси, етокси, нпропокси, ізопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, -O-CH2C≡CH, кожний з яких необов'язково моно- або полізаміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з OH, F, Cl, ціано, або являє собою C(O)NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, S(O)2R9, C(S)NR9R10, C(S)R9, S(O)2NR9R10, =N(OR9), і як замісник для N являє собою: H, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, вторбутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -CH2CH=CH2, -C≡CH, -C≡CCH3, -CH2C≡CH, кожний з яких необов'язково моно- або полізаміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з OH, F, Cl, ціано, або являє собою C(O)NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, S(O)2R9, C(S)NR9R10, C(S)R9, S(O)2NR9R10, R6 являє собою H, Cl, F, ціано, або являє собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, CH=CH2, -CH2CH=CH2, CH2C≡CH, -C≡CH, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, метилтіо, етилтіо, н-пропілтіо, ізопропілтіо, трет-бутилтіо, н-бутилтіо, втор-бутилтіо, ізобутилтіо, кожний з яких необов'язково моно- або полізаміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з R11, R7 і R8 являють собою H, C(S)R12, C(O)R12, SO2R12, C(O)OR12, OR12 або C(O)NR12R13, або являють собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, третбутил, н-пентил, циклопропіл, циклопропілметил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH2C≡CH, -C≡CH, феніл, нафталеніл, бензил, фенетил, феноксиметил, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, фураніл, тієніл, тієтаніл, оксетаніл, піразоліл, імідазоліл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, піролідиніл, піперидиніл, інданіл, кожний з яких необов'язково моно- або полізаміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з F, Cl, Br, OH, =O, ціано, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, н-пентилу, циклопропілу, або метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, метилсульфанілу, нітро, трифторметилу, дифторметилу, ацетилу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, O-C(O)R9, R9 і R10 являють собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -CH=CH2, CH2CH=CH2, -CH2C≡CH, -C≡CH, феніл, бензил, фенетил, кожний з яких необов'язково моноабо полізаміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з F, Cl, Br, I, OH, карбонілу, ціано, або являють собою H, R11 являє собою OH, =O, F, Cl, Br, I, ціано, NH-C(O)R9, NR9R10, C(O)R9, C(O)OR9, C(O)NR9R10, SO2R9, °C(O)R9, або являє собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, CH2C≡CH, -C≡CH, феніл, метокси, етокси, тетрагідрофураніл, 3-тетрагідрофураніл, 2піролідиніл, 3-піролідиніл, 3-ізоксазолідиніл, 4-ізоксазолідиніл, 5-ізоксазолідиніл, 3ізотіазолідиніл, 4-ізотіазолідиніл, 5-ізотіазолідиніл, 3-піразолідиніл, 4-піразолідиніл, 5піразолідиніл, 2-оксазолідиніл, 4-оксазолідиніл, 5-оксазолідиніл, 2-тіазолідиніл, 4-тіазолідиніл, 5 4 UA 114410 C2 5 10 15 20 тіазолідиніл, 2-імідазолідиніл, 4-імідазолідиніл, 2-піролін-2-іл, 2-піролін-3-іл, 3-піролін-2-іл, 3піролін-3-іл, 2-ізоксазолін-3-іл, 3-ізоксазолін-3-іл, 4-ізоксазолін-3-іл, 2-ізоксазолін-4-іл, 3ізоксазолін-4-іл, 4-ізоксазолін-4-іл, 2-ізоксазолін-5-іл, 3-ізоксазолін-5-іл, 4-ізоксазолін-5-іл, 2ізотіазолін-3-іл, 3-ізотіазолін-3-іл, 4-ізотіазолін-3-іл, 2-ізотіазолін-4-іл, 3-ізотіазолін-4-іл, 4ізотіазолін-4-іл, 2-ізотіазолін-5-іл, 3-ізотіазолін-5-іл, 4-ізотіазолін-5-іл, 2-піперидиніл, 3піперидиніл, 4-піперидиніл, 2-піперазиніл, фуран-2-іл, фуран-3-іл, тіофен-2-іл, тіофен-3-іл, ізоксазол-3-іл, ізоксазол-4-іл, ізоксазол-5-іл, 1H-пірол-1-іл, 1H-пірол-2-іл, 1H-пірол-3-іл, оксазол2-іл, оксазол-4-іл, оксазол-5-іл, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, тіазол-5-іл, ізотіазол-3-іл, ізотіазол-4-іл, ізотіазол-5-іл, піразол-1-іл, піразол-3-іл, піразол-4-іл, імідазол-1-іл, імідазол-2-іл, імідазол-4-іл, піридин-2-іл, піридин-3-іл, піридин-4-іл, піридазин-3-іл, піридазин-4-іл, піримідин-2-іл, піримідин4-іл, піримідин-5-іл, піразин-2-іл, кожний з яких необов'язково моно- або полізаміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з F, Cl, Br, I, OH, карбонілу, ціано, метилу, етилу, метокси, 12 13 R і R являють собою H, або являють собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, третбутил, н-пентил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, CH2C≡CH, -C≡CH, феніл, кожний з яких необов'язково моно- або полізаміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з F, Cl, Br, I, OH, карбонілу, ціано, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, н-пентилу або метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, а також їх агрохімічно активним солям. Особливу перевагу віддають сполукам формули (I), в якій один або декілька символів мають одне з наступних значень: U являє собою структури загальних формул 2 # X 6 (R )n 6 # # (R )n 2 X 6 25 30 35 40 45 50 (R )n , X1 являє собою C-H, X2 являє собою S або O, W являє собою C, N, кожний з яких необов'язково заміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з R5, або являє собою O, a, b являють собою одинарний або подвійний зв'язок за умови, що "a" і "b" являють собою одинарний зв'язок, якщо W дорівнює O і "a" являє собою одинарний зв'язок, якщо Q дорівнює C=C, n означає 0, 1, 2, 3 або 4, Q являє собою C, C-C або C=C, кожний з яких необов'язково моно- або полізаміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з R5, R1 і R2 являють собою незалежно один від одного формамідо, форміл, ацетил, н-пропіоніл, ізобутирил, 2-метилбутаноїл, 3-метилбутаноїл, 3,3-диметилбутаноїл, метоксіацетил, (2метоксіетоксі)ацетил, 3,3,3-трифторпропаноїл, ціаноацетил, лактоїл, 2-гідрокси-2метилпропаноїл, (метилсульфаніл)ацетил, 2-(4-хлорфенокси)пропаноїл, фенілацетил, 2фенілпропаноїл, 2-(4-фторфеніл)пропаноїл, 2-фторфеніл)пропаноїл, 3-фенілпропаноїл, 3-(4хлорфеніл)пропаноїл, 2-(4-фторфеніл)пропаноїл, 2-(2-фторфеніл)пропаноїл, циклопентилацетил, циклопропілацетил, циклопропілкарбоніл, (1-метилциклопропіл)карбоніл, (2-метилциклопропіл)карбоніл, (1-хлорциклопропіл)карбоніл, циклобутилкарбоніл, 2,3-дигідро1H-інден-2-ілкарбоніл, (2-фенілциклопропіл)карбоніл, метакрилоїл, 3-метилбут-2-еноїл, 4метилпент-3-еноїл, бензоїл, 4-фторбензоїл, 3-тієнілкарбоніл, 2-тієнілкарбоніл, тетрагідрофуран2-ілкарбоніл, тетрагідрофуран-3-ілкарбоніл, тетрагідро-2H-піран-4-ілкарбоніл, тетрагідро-2Hпіран-3-ілкарбоніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, третбутоксикарбоніл, 1-циклопропілциклопропілкарбоніл, циклопентилкарбоніл, трифторацетил, дифторацетил, 1,3-дитіолан-2-ілкарбоніл, 2-фтор-2-метилпропаноїл, 2-фторпропаноїл, 2-фтор2-метилпропаноїл, 2-фторпропаноїл, 5-оксогексаноїл, (4-оксоциклогексил)карбоніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, вторбутоксикарбоніл, 5 UA 114410 C2 5 10 15 R3 являє собою H, F, Cl, метил, R4 являє собою H, F, Cl, метил, R5 як замісник для C являє собою: H, ціано, F, OH, =O, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропіл, кожний з яких необов'язково моно- або полізаміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з OH, F, Cl, ціано, і як замісник для N являє собою: H, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, циклопропіл, кожний з яких необов'язково моно- або полізаміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з OH, F, Cl, ціано, або являє собою ацетил, пропіоніл, ізобутирил, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, метилкарбамоїл, диметилкарбамоїл, діетилкарбамоїл, метилсульфоніл, етилсульфоніл, R6 являє собою H, Cl, F, метил, етил, ціано, дифторметил, трифторметил, а також їх агрохімічно активним солям. Ще більшу перевагу віддають сполукам формули (I), в якій один або декілька символів мають одне з наступних значень: U являє собою структури загальної формули # 6 (R )n 20 25 30 35 40 45 50 55 , X1 являє собою C-H, W являє собою C, який необов'язково заміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з R5, a і b являють собою одинарний зв'язок, n означає 0,1 або 2, Q являє собою C або C-C, кожний з яких необов'язково моно- або полізаміщений однаковими або різними замісниками з групи, що складається з R5, R1 і R2 являють собою незалежно один від одного ацетил, н-пропіоніл, ізобутирил, 2метилбутаноїл, 3-метилбутаноїл, лактоїл, фенілацетил, циклопропілацетил, циклопропілкарбоніл, (2-метилциклопропіл)карбоніл, циклобутилкарбоніл, бензоїл, 3тієнілкарбоніл, 2-тієнілкарбоніл, тетрагідрофуран-3-ілкарбоніл, 3,3,3-трифторпропаноїл, тетрагідро-2H-піран-4-ілкарбоніл, 3-фенілпропаноїл, 2-фенілпропаноїл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, втор-бутоксикарбоніл, R3 являє собою H, R4 являє собою H, F, R5 являє собою H, ціано, F, OH, =O, метил, етил, н-пропіл, циклопропіл, галогеналкіл, ціаноалкіл, R6 являє собою H, F а також їх агрохімічно активним солям. Ще більшу перевагу також віддають сполукам формули (I), в якій X1 являє собою CH, де інші замісники мають одне або декілька із значень, згаданих вище, і їх агрохімічно активним солям. Ще більшу перевагу також віддають сполукам формули (I), в якій R1 являє собою C(O)R7, C(O)OR7, де інші замісники мають одне або декілька із значень, згаданих вище, і їх агрохімічно активним солям. Ще більшу перевагу також віддають сполукам формули (I), в якій R2 являє собою ацетил, н-пропіоніл, ізобутирил, циклопропілацетил, циклопропілкарбоніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, де інші замісники мають одне або декілька із значень, згаданих вище, і їх агрохімічно активним солям. Ще більшу перевагу також віддають сполукам формули (I), в якій R3 і R4 являють собою H, де інші замісники мають одне або декілька із значень, згаданих вище, і їх агрохімічно активним солям. Ще більшу перевагу також віддають сполукам формули (I), в якій R6 являє собою H, F, Cl, метил, де інші замісники мають одне або декілька із значень, згаданих вище, і їх агрохімічно активним солям. Ще більшу перевагу також віддають сполукам формули (I), в якій W являє собою азот, 6 UA 114410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де інші замісники мають одне або декілька із значень, згаданих вище, і їх агрохімічно активним солям. Ще більшу перевагу також віддають сполукам формули (I), в якій W являє собою вуглець, де інші замісники мають одне або декілька із значень, згаданих вище, і їх агрохімічно активним солям. Визначення радикалів, наведені вище, при бажанні можна комбінувати один з одним. Крім того, окремі визначення можуть не застосовуватись. Залежно від природи замісників, визначених вище, сполуки формули (I) мають кислотні або основні властивості і можуть утворювати солі, якщо доречно, також внутрішні солі, або аддукти з неорганічними або органічними кислотами або з основами або з іонами металів. Якщо сполуки формули (I) несуть аміно, алкіламіно або інші групи, які викликають основні властивості, такі сполуки можна піддати реакції з кислотами з одержанням солей, або вони безпосередньо утворюються у вигляді солей при синтезі. Якщо сполуки формули (I) несуть гідроксильну, карбоксильну або інші групи, які викликають кислотні властивості, ці сполуки можна піддати реакції з основами з одержанням солей. Придатними основами є, наприклад, гідроксиди, карбонати, бікарбонати лужних металів і лужноземельних металів, зокрема, натрію, калію, магнію і кальцію, крім того, аміак, первинні, вторинні і третинні аміни, що містять (C 1-C4)-алкільні групи, моно-, ді- та триалканоламіни з (C1-C4)-алканолів, холін, а також хлорхолін. Солі, одержані таким чином, також мають фунгіцидні властивості. Прикладами неорганічних кислот є галогеноводневі кислоти, такі як фтороводнева, хлороводнева, бромоводнева кислота і йодоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота і азотна кислота, і кислі солі, такі як NaHSO 4 і KHSO4. Придатними органічними кислотами є, наприклад, мурашина кислота, вугільна кислота і алканові кислоти, такі як оцтова кислота, трифтороцтова кислота, трихлороцтова кислота і пропіонова кислота, а також гліколева кислота, тіоціанова кислота, молочна кислота, бурштинова кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, щавлева кислота, алкілсульфонові кислоти (сульфонові кислоти, що мають алкільні радикали з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 20 атомів вуглецю), арилсульфонові кислоти або арилдисульфонові кислоти (ароматичні радикали, такі як феніл і нафтил, які несуть одну або дві сульфоновокислотні групи), алкілфосфонові кислоти (фосфонові кислоти, що мають алкільні радикали з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 20 атомів вуглецю), арилфосфонові кислоти або арилдифосфонові кислоти (ароматичні радикали, такі як феніл і нафтил, які несуть один або два фосфоновокислотні радикали), де алкільні і арильні радикали можуть нести додаткові замісники, наприклад, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, п-аміносаліцилова кислота, 2-феноксибензойна кислота, 2-ацетоксибензойна кислота, і т.д. Придатними іонами металів є, зокрема, іони з елементів другої головної групи, зокрема, кальцію і магнію, третьої і четвертої основної групи, зокрема, алюмінію, олова і свинцю, а також початку восьмої групи перехідних металів, зокрема, хрому, марганцю, заліза, кобальту, нікелю, міді, цинку й інших. Особливу перевагу віддають іонам металів елементів четвертого періоду. В даному випадку, метали можуть проявляти різні валентності, які вони можуть приймати. Необов'язково заміщені групи можуть бути моно- або полізаміщеними, де у випадку полізаміщення замісники можуть бути однаковими або різними. У визначеннях символів, наведених в згаданих вище формулах, використовувалися загальні терміни, які, як правило, є репрезентативними для наступних замісників: галоген: фтор, хлор, бром і йод; арил: незаміщена або необов'язково заміщена 6-14-членна частково або повністю ненасичена моно-, бі- або трициклічна кільцева система, що містить до 3 кільцевих членів, вибраних з груп C(=O), (C=S), де принаймні одне з кілець кільцевої системи є повністю ненасиченим, така як, наприклад (але не обмежуючись ними), бензол, нафталін, тетрагідронафталін, антрацен, індан, фенантрен, азулен; алкіл: насичені вуглеводневі радикали з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 8 атомів вуглецю, наприклад (але не обмежуючись ними), C1-C6-алкіл, такий як метил, етил, пропіл, 1-метилетил, бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, 1,1,2-триметилпропіл, 1,2,2триметилпропіл, 1-етил-1-метилпропіл і 1-етил-2-метилпропіл; 7 UA 114410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкеніл: ненасичені вуглеводневі радикали з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 2 до 8 атомів вуглецю і подвійний зв'язок в будь-якому положенні, наприклад (але не обмежуючись ними), C2-C6-алкеніл, такий як етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1метилетеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 3-бутеніл, 1-метил-1-пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-метил-2пропеніл, 2-метил-2-пропеніл, 1-пентеніл, 2-пентеніл, 3-пентеніл, 4-пентеніл, 1-метил-1-бутеніл, 2-метил-1-бутеніл, 3-метил-1-бутеніл, 1-метил-2-бутеніл, 2-метил-2-бутеніл, 3-метил-2-бутеніл, 1-метил-3-бутеніл, 2-метил-3-бутеніл, 3-метил-3-бутеніл, 1,1-диметил-2-пропеніл, 1,2-диметил1-пропеніл, 1,2-диметил-2-пропеніл, 1-етил-1-пропеніл, 1-етил-2-пропеніл, 1-гексеніл, 2-гексеніл, 3-гексеніл, 4-гексеніл, 5-гексеніл, 1-метил-1-пентеніл, 2-метил-1-пентеніл, 3-метил-1-пентеніл, 4метил-1-пентеніл, 1-метил-2-пентеніл, 2-метил-2-пентеніл, 3-метил-2-пентеніл, 4-метил-2пентеніл, 1-метил-3-пентеніл, 2-метил-3-пентеніл, 3-метил-3-пентеніл, 4-метил-3-пентеніл, 1метил-4-пентеніл, 2-метил-4-пентеніл, 3-метил-4-пентеніл, 4-метил-4-пентеніл, 1,1-диметил-2бутеніл, 1,1-диметил-3-бутеніл, 1,2-диметил-1-бутеніл, 1,2-диметил-2-бутеніл, 1,2-диметил-3бутеніл, 1,3-диметил-1-бутеніл, 1,3-диметил-2-бутеніл, 1,3-диметил-3-бутеніл, 2,2-диметил-3бутеніл, 2,3-диметил-1-бутеніл, 2,3-диметил-2-бутеніл, 2,3-диметил-3-бутеніл, 3,3-диметил-1бутеніл, 3,3-диметил-2-бутеніл, 1-етил-1-бутеніл, 1-етил-2-бутеніл, 1-етил-3-бутеніл, 2-етил-1бутеніл, 2-етил-2-бутеніл, 2-етил-3-бутеніл, 1,1,2-триметил-2-пропеніл, 1-етил-1-метил-2пропеніл, 1-етил-2-метил-1-пропеніл і 1-етил-2-метил-2-пропеніл; алкініл: вуглеводневі групи з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 2 до 8 атомів вуглецю і потрійний зв'язок в будь-якому положенні, наприклад (але не обмежуючись ними), C2-C6-алкініл, такий як етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, 3бутиніл, 1-метил-2-пропініл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, 3-пентиніл, 4-пентиніл, 1-метил-2-бутиніл, 1метил-3-бутиніл, 2-метил-3-бутиніл, 3-метил-1-бутиніл, 1,1-диметил-2-пропініл, 1-етил-2пропініл, 1-гексиніл, 2-гексиніл, 3-гексиніл, 4-гексиніл, 5-гексиніл, 1-метил-2-пентиніл, 1-метил-3пентиніл, 1-метил-4-пентиніл, 2-метил-3-пентиніл, 2-метил-4-пентиніл, 3-метил-1-пентиніл, 3метил-4-пентиніл, 4-метил-1-пентиніл, 4-метил-2-пентиніл, 1,1-диметил-2-бутиніл, 1,1-диметил3-бутиніл, 1,2-диметил-3-бутиніл, 2,2-диметил-3-бутиніл, 3,3-диметил-1-бутиніл, 1-етил-2бутиніл, 1-етил-3-бутиніл, 2-етил-3-бутиніл і 1-етил-1-метил-2-пропініл; алкокси: насичені алкокси радикали з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 8 атомів вуглецю, наприклад (але не обмежуючись ними), C 1-C6-алкокси, такий як метокси, етокси, пропокси, 1-метилетокси, бутокси, 1-метилпропокси, 2-метилпропокси, 1,1диметилетокси, пентокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 2,2диметилпропокси, 1-етилпропокси, гексокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 1метилпентокси, 2-метилпентокси, 3-метилпентокси, 4-метилпентокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 3,3диметилбутокси, 1-етилбутокси, 2-етилбутокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2триметилпропокси, 1-етил-1-метилпропокси і 1-етил-2-метилпропокси; алкілтіо: насичені алкілтіо радикали з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 8 атомів вуглецю, наприклад (але не обмежуючись ними), C 1-C6-алкілтіо, такий як метилтіо, етилтіо, пропілтіо, 1-метилетилтіо, бутилтіо, 1-метилпропілтіо, 2-метилпропілтіо, 1,1-диметилетилтіо, пентилтіо, 1-метилбутилтіо, 2-метилбутилтіо, 3-метилбутилтіо, 2,2диметилпропілтіо, 1-етилпропілтіо, гексилтіо, 1,1-диметилпропілтіо, 1,2-диметилпропілтіо, 1метилпентилтіо, 2-метилпентилтіо, 3-метилпентилтіо, 4-метилпентилтіо, 1,1-диметилбутилтіо, 1,2-диметилбутилтіо, 1,3-диметилбутилтіо, 2,2-диметилбутилтіо, 2,3-диметилбутилтіо, 3,3диметилбутилтіо, 1-етилбутилтіо, 2-етилбутилтіо, 1,1,2-триметилпропілтіо, 1,2,2триметилпропілтіо, 1-етил-1-метилпропілтіо і 1-етил-2-метилпропілтіо; алкоксикарбоніл: алкокси група, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю (як згадано вище), яка приєднана до скелету через карбонільну групу (-CO-); алкілсульфаніл: насичені алкілсульфанільні радикали з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю, наприклад (але не обмежуючись ними), C 1-C6алкілсульфаніл, такий як метилсульфаніл, етилсульфаніл, пропілсульфаніл, 1метилетилсульфаніл, бутилсульфаніл, 1-метилпропілсульфаніл, 2-метилпропілсульфаніл, 1,1диметилетилсульфаніл, пентилсульфаніл, 1-метилбутилсульфаніл, 2-метилбутилсульфаніл, 3метилбутилсульфаніл, 2,2-диметилпропілсульфаніл, 1-етилпропілсульфаніл, гексилсульфаніл, 1,1-диметилпропілсульфаніл, 1,2-диметилпропілсульфаніл, 1-метилпентилсульфаніл, 2метилпентилсульфаніл, 3-метилпентилсульфаніл, 4-метилпентилсульфаніл, 1,1диметилбутилсульфаніл, 1,2-диметилбутилсульфаніл, 1,3-диметилбутилсульфаніл, 2,2диметилбутилсульфаніл, 2,3-диметилбутилсульфаніл, 3,3-диметилбутилсульфаніл, 1етилбутилсульфаніл, 2-етилбутилсульфаніл, 1,1,2-триметилпропілсульфаніл, 1,2,2триметилпропілсульфаніл, 1-етил-1-метилпропілсульфаніл і 1-етил-2-метилпропілсульфаніл; 8 UA 114410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкілсульфініл: насичені алкілсульфінільні радикали з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 8 атомів вуглецю, наприклад (але не обмежуючись ними), C1-C6алкілсульфініл, такий як метилсульфініл, етилсульфініл, пропілсульфініл, 1метилетилсульфініл, бутилсульфініл, 1-метилпропілсульфініл, 2-метилпропілсульфініл, 1,1диметилетилсульфініл, пентилсульфініл, 1-метилбутилсульфініл, 2-метилбутилсульфініл, 3метилбутилсульфініл, 2,2-диметилпропілсульфініл, 1-етилпропілсульфініл, гексилсульфініл, 1,1-диметилпропілсульфініл, 1,2-диметилпропілсульфініл, 1-метилпентилсульфініл, 2метилпентил сульфініл, 3-метилпентилсульфініл, 4-метилпентилсульфініл, 1,1диметилбутилсульфініл, 1,2-диметилбутилсульфініл, 1,3-диметилбутилсульфініл, 2,2диметилбутилсульфініл, 2,3-диметилбутилсульфініл, 3,3-диметилбутилсульфініл, 1етилбутилсульфініл, 2-етилбутилсульфініл, 1,1,2-триметилпропілсульфініл, 1,2,2триметилпропілсульфініл, 1-етил-1-метилпропілсульфініл і 1-етил-2-метилпропілсульфініл; алкілсульфоніл: насичені алкілсульфонільні радикали з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 8 атомів вуглецю, наприклад (але не обмежуючись ними), C1-C6алкілсульфоніл, такий як метилсульфоніл, етилсульфоніл, пропілсульфоніл, 1метилетилсульфоніл, бутилсульфоніл, 1-метилпропілсульфоніл, 2-метилпропілсульфоніл, 1,1диметилетилсульфоніл, пентилсульфоніл, 1-метилбутилсульфоніл, 2-метилбутилсульфоніл, 3метилбутилсульфоніл, 2,2-диметилпропілсульфоніл, 1-етилпропілсульфоніл, гексилсульфоніл, 1,1-диметилпропілсульфоніл, 1,2-диметилпропілсульфоніл, 1-метилпентилсульфоніл, 2метилпентилсульфоніл, 3-метилпентилсульфоніл, 4-метилпентилсульфоніл, 1,1диметилбутилсульфоніл, 1,2-диметилбутилсульфоніл, 1,3-диметилбутилсульфоніл, 2,2диметилбутилсульфоніл, 2,3-диметилбутилсульфоніл, 3,3-диметилбутилсульфоніл, 1етилбутилсульфоніл, 2-етилбутилсульфоніл, 1,1,2-триметилпропілсульфоніл, 1,2,2триметилпропілсульфоніл, 1-етил-1-метилпропілсульфоніл і 1-етил-2-метилпропілсульфоніл; циклоалкіл: моноциклічні, насичені вуглеводневі групи, що містять від 3 до 10 атомів вуглецю як кільцеві члени, наприклад (але не обмежуючись ними), циклопропіл, циклопентил і циклогексил; галогеналкіл: алкільні групи з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 8 атомів вуглецю (як згадано вище), причому в цих групах деякі або всі атоми водню можуть бути замінені на атоми галогенів, як згадано вище, наприклад (але не обмежуючись ними), C1C3-галогеналкіл, такий як хлорметил, бромметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1хлоретил, 1-брометил, 1-фторетил, 2-фторетил, 2,2-дифторетил, 2,2,2-трифторетил, 2-хлор-2фторетил, 2-хлор-2,2-дифторетил, 2,2-дихлор-2-фторетил, 2,2,2-трихлоретил, пентафторетил і 1,1,1-трифторпроп-2-іл; галогеналкокси: алкокси групи з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 8 атомів вуглецю (як згадано вище), причому в цих групах деякі або всі атоми водню можуть бути замінені на атоми галогенів, як згадано вище, наприклад (але не обмежуючись ними), C1-C3-галогеналкокси, такий як хлорметокси, бромметокси, дихлорметокси, трихлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорфторметокси, дихлорфторметокси, хлордифторметокси, 1-хлоретокси, 1-брометокси, 1-фторетокси, 2фторетокси, 2,2-дифторетокси, 2,2,2-трифторетокси, 2-хлор-2-фторетокси, 2-хлор-2,2дифторетокси, 2,2-дихлор-2-фторетокси, 2,2,2-трихлоретокси, пентафторетокси і 1,1,1трифторпроп-2-окси; галогеналкілтіо: алкілтіо групи з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 8 атомів вуглецю (як згадано вище), причому в цих групах деякі або всі атоми водню можуть бути замінені на атоми галогенів, як згадано вище, наприклад (але не обмежуючись ними), C1-C3-галогеналкілтіо, такий як хлорметилтіо, бромметилтіо, дихлорметилтіо, трихлорметилтіо, фторметилтіо, дифторметилтіо, трифторметилтіо, хлорфторметилтіо, дихлорфторметилтіо, хлордифторметилтіо, 1-хлоретилтіо, 1-брометилтіо, 1-фторетилтіо, 2фторетилтіо, 2,2-дифторетилтіо, 2,2,2-трифторетилтіо, 2-хлор-2-фторетилтіо, 2-хлор-2,2дифторетилтіо, 2,2-дихлор-2-фторетилтіо, 2,2,2-трихлоретилтіо, пентафторетилтіо і 1,1,1трифторпроп-2-ілтіо; гетероарил: 5 або 6-членна повністю ненасичена моноциклічна кільцева система, яка містить від одного до чотирьох гетероатомів з групи, що складається з кисню, азоту і сірки; якщо кільце містить множину атомів кисню, вони не розташовуються безпосередньо поруч; 5-членний гетероарил, який містить від одного до чотирьох атомів азоту або від одного до трьох атомів азоту і один атом сірки або кисню: 5-членні гетероарильні групи, які, на додаток до атомів вуглецю, можуть містити від одного до чотирьох атомів азоту або від одного до трьох атомів азоту і один атом сірки або кисню як члени кільця, наприклад (але не обмежуючись 9 UA 114410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ними), 2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піроліл, 3-піроліл, 3-ізоксазоліл, 4-ізоксазоліл, 5ізоксазоліл, 3-ізотіазоліл, 4-ізотіазоліл, 5-ізотіазоліл, 3-піразоліл, 4-піразоліл, 5-піразоліл, 2оксазоліл, 4-оксазоліл, 5-оксазоліл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл, 1,2,4-оксадіазол-3-іл, 1,2,4-оксадіазол-5-іл, 1,2,4-тіадіазол-3-іл, 1,2,4-тіадіазол-5-іл, 1,2,4триазол-3-іл, 1,3,4-оксадіазол-2-іл, 1,3,4-тіадіазол-2-іл і 1,3,4-триазол-2-іл; 5-членний гетероарил, який приєднаний через азот і містить від одного до чотирьох атомів азоту, або бензоконденсований 5-членний гетероарил, який приєднаний через азот і містить від одного до трьох атомів азоту: 5-членні гетероарильні групи, які, на додаток до атомів вуглецю, можуть містити від одного до чотирьох атомів азоту і від одного до трьох атомів азоту, відповідно, як члени кільця і в яких два розташованих поруч атома вуглецю - кільцеві члени або азот і розташований поруч атом вуглецю - кільцевий член можуть бути з'єднані містком - бута1,3-дієн-1,4-діїльною групою, в якій один або два атоми вуглецю можуть бути замінені на атоми азоту, де ці кільця приєднані до скелету через один із атомів азоту - кільцевих членів, наприклад (але не обмежуючись ними), 1-піроліл, 1-піразоліл, 1,2,4-триазол-1-іл, 1-імідазоліл, 1,2,3-триазол-1-іл, 1,3,4-триазол-1-іл; 6-членний гетероарил, який містить від одного до чотирьох атомів азоту: 6-членні гетероарильні групи, які, на додаток до атомів вуглецю, можуть містити від одного до трьох або від одного до чотирьох атомів азоту як члени кільця, наприклад (але не обмежуючись ними), 2піридиніл, 3-піридиніл, 4-піридиніл, 3-піридазиніл, 4-піридазиніл, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5піримідиніл, 2-піразиніл, 1,3,5-триазин-2-іл, 1,2,4-триазин-3-іл і 1,2,4,5-тетразин-3-іл; бензоконденсований 5-членний гетероарил, який містить від одного до трьох атомів азоту або один атом азоту і один атом кисню або сірки: наприклад (але не обмежуючись ними), 1Hіндол-1-іл, 1H-індол-2-іл, 1H-індол-3-іл, 1H-індол-4-іл, 1H-індол-5-іл, 1H-індол-6-іл, 1H-індол-7-іл, 1H-бензімідазол-1-іл, 1H-бензімідазол-2-іл, 1H-бензімідазол-4-іл, бензімідазол-5-іл, 1H-індазол1-іл, 1H-індазол-3-іл, 1H-індазол-4-іл, 1H-індазол-5-іл, 1H-індазол-6-іл, 1H-індазол-7-іл, 2Hіндазол-2-іл, 1-бензофуран-2-іл, 1-бензофуран-3-іл, 1-бензофуран-4-іл, 1-бензофуран-5-іл, 1бензофуран-6-іл, 1-бензофуран-7-іл, 1-бензотіофен-2-іл, 1-бензотіофен-3-іл, 1-бензотіофен-4-іл, 1-бензотіофен-5-іл, 1-бензотіофен-6-іл, 1-бензотіофен-7-іл, 1,3-бензотіазол-2-іл і 1,3бензоксазол-2-іл, бензоконденсований 6-членний гетероарил, який містить від одного до трьох атомів азоту: наприклад (але не обмежуючись ними), хінолін-2-іл, хінолін-3-іл, хінолін-4-іл, хінолін-5-іл, хінолін-6-іл, хінолін-7-іл, хінолін-8-іл, ізохінолін-1-іл, ізохінолін-3-іл, ізохінолін-4-іл, ізохінолін-5-іл, ізохінолін-6-іл, ізохінолін-7-іл, і ізохінолін-8-іл; гетероцикліл: трьох-п'ятнадцятичленний насичений або частково ненасичений гетероцикл, який містить від одного до чотирьох гетероатомів з групи, що складається з кисню, азоту і сірки: моно-, бі- або трициклічні гетероцикли, які містять, на додаток до атомів вуглецю - кільцевим членам, від одного до трьох атомів азоту і/або один атом кисню або сірки або один або два атоми кисню і/або сірки; якщо кільце містить множину атомів кисню, вони не розташовуються безпосередньо поруч; такі як, наприклад, (але не обмежуючись ними), оксираніл, азиридиніл, 2тетрагідрофураніл, 3-тетрагідрофураніл, 2-тетрагідротієніл, 3-тетрагідротієніл, 2-піролідиніл, 3піролідиніл, 3-ізоксазолідиніл, 4-ізоксазолідиніл, 5-ізоксазолідиніл, 3-ізотіазолідиніл, 4ізотіазолідиніл, 5-ізотіазолідиніл, 3-піразолідиніл, 4-піразолідиніл, 5-піразолідиніл, 2оксазолідиніл, 4-оксазолідиніл, 5-оксазолідиніл, 2-тіазолідиніл, 4-тіазолідиніл, 5-тіазолідиніл, 2імідазолідиніл, 4-імідазолідиніл, 1,2,4-оксадіазолідин-3-іл, 1,2,4-оксадіазолідин-5-іл, 1,2,4тіадіазолідин-3-іл, 1,2,4-тіадіазолідин-5-іл, 1,2,4-триазолідин-3-іл, 1,3,4-оксадіазолідин-2-іл, 1,3,4-тіадіазолідин-2-іл, 1,3,4-триазолідин-2-іл, 2,3-дигідрофур-2-ил, 2,3-дигідрофур-3-ил, 2,4дигідрофур-2-ил, 2,4-дигідрофур-3-ил, 2,3-дигідротієн-2-іл, 2,3-дигідротієн-3-іл, 2,4-дигідротієн2-іл, 2,4-дигідротієн-3-іл, 2-піролін-2-іл, 2-піролін-3-іл, 3-піролін-2-іл, 3-піролін-3-іл, 2-ізоксазолін3-іл, 3-ізоксазолін-3-іл, 4-ізоксазолін-3-іл, 2-ізоксазолін-4-іл, 3-ізоксазолін-4-іл, 4-ізоксазолін-4-іл, 2-ізоксазолін-5-іл, 3-ізоксазолін-5-іл, 4-ізоксазолін-5-іл, 2-ізотіазолін-3-іл, 3-ізотіазолін-3-іл, 4ізотіазолін-3-іл, 2-ізотіазолін-4-іл, 3-ізотіазолін-4-іл, 4-ізотіазолін-4-іл, 2-ізотіазолін-5-іл, 3ізотіазолін-5-іл, 4-ізотіазолін-5-іл, 2,3-дигідропіразол-1-іл, 2,3-дигідропіразол-2-іл, 2,3дигідропіразол-3-іл,2,3-дигідропіразол-4-іл, 2,3-дигідропіразол-5-іл, 3,4-дигідропіразол-1-іл, 3,4дигідропіразол-3-іл, 3,4-дигідропіразол-4-іл, 3,4-дигідропіразол-5-іл, 4,5-дигідропіразол-1-іл, 4,5дигідропіразол-3-іл, 4,5-дигідропіразол-4-іл, 4,5-дигідропіразол-5-іл, 2,3-дигідрооксазол-2-іл, 2,3дигідрооксазол-3-іл, 2,3-дигідрооксазол-4-іл, 2,3-дигідрооксазол-5-іл, 3,4-дигідрооксазол-2-іл, 3,4-дигідрооксазол-3-іл, 3,4-дигідрооксазол-4-іл, 3,4-дигідрооксазол-5-іл, 3,4-дигідрооксазол-2іл, 3,4-дигідрооксазол-3-іл, 3,4-дигідрооксазол-4-іл, 2-піперидиніл, 3-піперидиніл, 4-піперидиніл, 1,3-діоксан-5-іл, 2-тетрагідропіраніл, 4-тетрагідропіраніл, 2-тетрагідротієніл, 3гексагідропіридазиніл, 4-гексагідропіридазиніл, 2-гексагідропіримідиніл, 4-гексагідропіримідиніл, 10 UA 114410 C2 5 10 15 5-гексагідропіримідиніл, 2-піперазиніл, 1,3,5-гексагідротриазин-2-іл і 1,2,4-гексагідротриазин-3іл; Не включаються комбінації, які суперечать законам природи і які спеціаліст у даній галузі техніки тому виключив би на підставі своїх експертних знань. Виключаються, наприклад, кільцеві структури, що містять три або декілька розташованих поруч атомів кисню. Крім того, даний винахід відноситься до способу одержання гетероциклілпіри(мі)динілпіразолу формули [I] відповідно до винаходу. Пояснення щодо способів і проміжних сполук Гетероциклілпіри(мі)динілпіразол відповідно до винаходу формули [I] можна одержати різними шляхами. Можливі способи нижче спочатку показані схематично, а потім описані докладно. Якщо не вказано інше, зазначені залишки мають значення, наведені нижче на схемах. Гетероциклілпіри(мі)динілпіразол відповідно до винаходу формули [I] можна одержати за допомогою способу A відповідно до наступної схеми. BCS 11-3045-FC NR/ku 2012-08-14 Схема 1 3 R 1 X 4 R Галогенування U 16 R N 1 Met [IX-a] C-C-сполучення b (V1) N N Q (V2) a R (V4) 3 R [VI] R 5 (n) Q N N [VII] U 1 Z Q [III] R 3 Галогенування 1 X 4 R (V5) H N N Met Z O R Hal N N (V2) R [IX-b] U Q H Z 1 (V1) = 4 NH 2 N 1 X (V4) 2 # X 5 (n) b N N Q a O O O [XI] A 7 Z (V6) 3 R [II] 5 (n) a 7 O Z [VIII] [VIII] 3 2 [X-b] (V6) A O R N 7 Z b N N 2 R U [VIII] Q # # 3 U [V] U 1 X 4 A H N N R O 2 1a X 4 (V5) a Q 5 R (n) 3 R 2 R b N N (V3) a 5 R (n) H N N 1 C-C-сполучення [X-a] U b N N [IV] H Z B(OR*)2 R X1 4 Hal U R N R 3 16 (V6) 3 R R 3 4 N 1 2a R 1a X U b N N R [I-a] Q a 5 (n) X 6 (R )n 6 # (R )n 6 (R ) n 1 Met = наприклад, -Sn(Bu)3, -B(OR*)2, 2 Met = наприклад, -B(OR*)2, B(OR*)2= наприклад, -B(OiPr)2, -B(OH)2, -B(пінаколато), Z1= наприклад, Cl, Br, I, -OTos, -OMs, Z2= наприклад, Cl, Br, Z3= наприклад, Cl, -OH, A7 = наприклад, R7, -OR7, Q=C, C-C, C-Si, R1a=C(O)OR7, C(O)SR7, C(S)OR7, C(O)R7, C(S)R7, C(O)NR7R8, R2a=C(O)OR7, C(O)SR7, C(S)OR7, C(O)R7, C(S)R7, C(O)NR7R8, R16=H, Hal, S-алкіл, NR1R2. До того ж, проміжні сполуки формули [VII] можна одержати за допомогою способу B (схема 20 25 30 2) Схема 2 11 UA 114410 C2 NH2-NH2 U U (V7) O O [XII] U Q OH (V8) O Q H [XIII] U [XIV] # Q U 1 Z N N (V9) OH N N # X 2 6 = (R ) n 6 (R )n # H 2 # X 6 (R ) n [VII] До того ж, проміжні сполуки формули [I-g] і проміжні сполуки загальної формули [II] також можна одержати за допомогою способу C (схема 3) Схема 3 R 3 R N R 4 R (V10) U N N R 3 NH2-R17 4 R (V11) U 5 R (n) Q O + N 3 N N [XV] Q R 17 4 U 5 R (n) N N Q R 5 (n) [XVII] [XVI] A H N N 7 O NH2 (V12) (V13) [XVIII] R # U # 3 = (R )n R 7 R 3 O 4 R N NH 2 4 2 X 2 X U 6 U N N (R ) n 6 (R ) n # 5 H N 6 R # N Q [XI-a] 5 R (n) N N Q R 5 (n) [II] 17 R = наприклад, трет-бутил, бензил, Сполуки формули [II] R R 3 4 NH2 N 1 X b U W N N a Q R 5 (n) [II] 1 10 3 4 5 де символи Q, W, X , R , R і R мають вищезгадані загальні, кращі (переважні), особливо кращі, ще більш кращі, найбільш кращі або надзвичайно кращі значення, і їх солі, є новими. Наприклад, є новими сполуки типу [II], перераховані в наступній таблиці: 12 UA 114410 C2 № Назва [II-2] [II-3] LogP (pH 1 2.3) [M+H] 2 Пік -CH2-CH2-CH2- одинарний 1.02 295.2 CH -CH2-CH2-CH2- одинарний 1.28 329.1 CH -CH2-CH2-CH2- одинарний 1.08 313.1 X 4-фторфеніл CH 3-хлор-4фторфеніл 3,4дифторфеніл 4-[2-(4-фторфеніл)5,6-дигідро-4Hпіролo[1,2-b]піразол3-іл]піридин-2-амін 4-[2-(3-хлор-4фторфеніл)-5,6дигідро-4Hпіролo[1,2-b]піразол3-іл]піридин-2-амін 4-[2-(3,4дифторфеніл)-5,6дигідро-4Hпіролo[1,2-b]піразол3-іл]піридин-2-амін [II-1] -Q-W-C- (заміщ. за допомогою 5 R) 1 U a + 5 R =H a = одинарний зв'язок Сполуки формули [XI] 5 R R 3 N 4 1 H N X U N R b N Q a W R 1a 5 (n) [XI] 1 1a 3 4 5 де символи Q, X , R , R , R і R мають вищезгадані загальні, кращі (переважні), особливо кращі, ще більш кращі, найбільш кращі або особливо кращі значення, і їх солі, є новими. Наприклад, є новими сполуки типу [XI], перераховані в наступній таблиці: 10 № [XI -1] [XI -2] [XI -3] [XI -4] Назва N-[4-(4-метил-2-феніл5,6-дигідро-4Hпіролo[1,2-b]піразол-3іл)піридин-2-іл]ацетамід N-[4-(4-метил-2-феніл5,6-дигідро-4Hпіролo[1,2-b]піразол-3іл)піридин-2іл]пропанамід N-{4-[2-(4-фторфеніл)-5метил-5,6-дигідро-4Hпіролo[1,2-b]піразол-3іл]піридин-2-іл}ацетамід N-{4-[2-(4-фторфеніл)5,6-дигідро-4Hпіролo[1,2-b]піразол-3 U R 1a -Q-W-C(заміщ. за допомогою 5 R) R5 Log P (pH 2.3) [M+H + ] 2 Пік 1 феніл ацетил -CH2-CH2CH(Me) Me 1.6 333.3 феніл пропіоніл -CH2-CH2CH(Me) Me 1.87 347.3 4фторфеніл ацетил -CH2CH(Me)CH2 Me 1.64 351.2 4фторфеніл циклопропі лкарбоніл -CH2-CH2CH2 H 1.73 363.3 13 UA 114410 C2 № [XI -5] [XI -6] [XI -7] [XI -8] [XI -9] [XI 10 ] [XI 11 ] [XI 12 ] [XI 13 ] [XI 14 ] [XI Назва іл]піридин-2іл}циклопропанкарбокса мід 2-метокси-N-[4-(4-метил2-феніл-5,6-дигідро-4Hпіролo[1,2-b]піразол-3іл)піридин-2-іл]ацетамід N-{4-[6-етил-2-(4фторфеніл)-5,6-дигідро4H-піролo[1,2-b]піразол3-іл]піридин-2іл}ацетамід N-{4-[2-(4-фторфеніл)-5метил-5,6-дигідро-4Hпіролo[1,2-b]піразол-3іл]піридин-2іл}пропанамід N-{4-[2-(4-фторфеніл)5,6-дигідро-4Hпіролo[1,2-b]піразол-3іл]піридин-2-іл}-2метилпропанамід N-{4-[2-(4-фторфеніл)5,6-дигідро-4Hпіролo[1,2-b]піразол-3іл]піридин-2іл}пропантіоамід N-{4-[2-(3,4дифторфеніл)-5,6дигідро-4H-піролo[1,2b]піразол-3-іл]піридин-2іл}пропанамід 2-циклопропіл-N-[4-(4метил-2-феніл-5,6дигідро-4H-піролo[1,2b]піразол-3-іл)піридин-2іл]ацетамід N-{4-[2-(5-хлор-3-тієніл)5,6-дигідро-4Hпіролo[1,2-b]піразол-3іл]піридин-2іл}пропанамід 2-циклопропіл-N-{4-[2-(4фторфеніл)-5,6-дигідро4H-піролo[1,2-b]піразол3-іл]піридин-2іл}ацетамід N-{4-[2-(4-фторфеніл)5,6-дигідро-4Hпіролo[1,2-b]піразол-3іл]піридин-2іл}циклобутанкарбоксамі д N-{4-[2-(4-фторфеніл)5,6-дигідро-4H U R 1a -Q-W-C(заміщ. за допомогою 5 R) R5 Log P (pH 2.3) [M+H + ] 2 Пік 1 4фторфеніл метоксіаце тил -CH2-CH2CH(Me) Me 2.22 363.2 4фторфеніл ацетил -CH(Et)-CH2CH2 Et 1.96 365.1 4фторфеніл пропіоніл -CH2CH(Me)CH2 Me 1.91 365.2 4фторфеніл ізобутирил -CH2-CH2CH2 H 1.97 365.5 4фторфеніл пропантіої л -CH2-CH2CH2 H 2.74 367.1 3,4дифторфе ніл пропіоніл -CH2-CH2CH2 H 1.93 369.5 феніл циклопропі лацетил -CH2-CH2CH(Me) Me 2.32 373.3 5-хлор-3тієніл пропіоніл -CH2-CH2CH2 H 1.95 373.1 4фторфеніл циклопропі лацетил -CH2-CH2CH2 H 2.08 377.5 4фторфеніл циклобута ноїл -CH2-CH2CH2 H 2.08 377.1 4фторфеніл 3метилбута -CH2-CH2CH2 H 2.2 379.2 14 UA 114410 C2 № 15 ] [XI 16 ] [XI 17 ] [XI 18 ] [XI 19 ] [XI 20 ] [XI 21 ] [XI 22 ] [XI 23 ] [XI 24 ] [XI 25 Назва піролo[1,2-b]піразол-3іл]піридин-2-іл}-3метилбутанамід N-{4-[6-етил-2-(4фторфеніл)-5,6-дигідро4H-піролo[1,2-b]піразол3-іл]піридин-2іл}пропанамід N-{4-[2-(4-фторфеніл)5,6-дигідро-4Hпіролo[1,2-b]піразол-3іл]піридин-2-іл}-2метилбутанамід N-{4-[2-(4-фторфеніл)-5метил-5,6-дигідро-4Hпіролo[1,2-b]піразол-3іл]піридин-2-іл}-2метоксіацетамід N-{4-[2-(4-фторфеніл)-4метокси-5,6-дигідро-4Hпіролo[1,2-b]піразол-3іл]піридин-2іл}пропанамід N-{4-[2-(5-хлор-3-тієніл)5,6-дигідро-4Hпіролo[1,2-b]піразол-3іл]піридин-2іл}циклопропанкарбокса мід N-{4-[2-(5-хлор-3-тієніл)5,6-дигідро-4Hпіролo[1,2-b]піразол-3іл]піридин-2-іл}-2метилпропанамід 2-циклопропіл-N-{4-[2-(4фторфеніл)-5-метил-5,6дигідро-4H-піролo[1,2b]піразол-3-іл]піридин-2іл}ацетамід N-{4-[2-(4-фторфеніл)-7метил-4,5дигідропіразоло[1,5c][1,3]оксазин-3іл]піридин-2іл}циклопропанкарбокса мід N-{4-[2-(4-фторфеніл)5,6-дигідро-4Hпіролo[1,2-b]піразол-3іл]піридин-2іл}тетрагідрофуран-3карбоксамід N-{4-[2-(5-хлор-3-тієніл)5,6-дигідро-4Hпіролo[1,2-b]піразол-3 U R 1a -Q-W-C(заміщ. за допомогою 5 R) R5 Log P (pH 2.3) [M+H + ] 2 Пік 1 ноїл 4фторфеніл пропаноїл -CH(Et)-CH2CH2 Et 2.3 379.1 4фторфеніл 2метилбута ноїл -CH2-CH2CH2 H 2.23 379.2 4фторфеніл метоксіаце тил -CH2CH(Me)CH2 Me 2.3 381.1 4фторфеніл пропіоніл -CH2-CH2CH(OMe) OM e 1.72 381.2 5-хлор-3тієніл циклопроп аноїл -CH2-CH2CH2 H 2.02 385.1 5-хлор-3тієніл ізобутирил -CH2-CH2CH2 H 2.24 387.1 4фторфеніл циклопропі лацетил -CH2CH(Me)CH2 Me 2.36 391.2 4фторфеніл циклопроп аноїл -CH(Me)-OCH2-CH2 Me 2.33 393.2 4фторфеніл тетрагідро фуран-3ілкарбоніл -CH2-CH2CH2 H 1.69 393.4 5-хлор-3тієніл циклопропі лацетил -CH2-CH2CH2 H 2.4 399.1 15 UA 114410 C2 № Назва U іл]піридин-2-іл}-2циклопропілацетамід 2-циклопропіл-N-{4-[6етил-2-(4-фторфеніл)5,6-дигідро-4Hпіролo[1,2-b]піразол-3іл]піридин-2-іл}ацетамід N-{4-[2-(4-фторфеніл)5,6-дигідро-4Hпіролo[1,2-b]піразол-3іл]піридин-2іл}тетрагідро-2H-піран-4карбоксамід N-{4-[2-(4-фторфеніл)5,6-дигідро-4Hпіролo[1,2-b]піразол-3іл]піридин-2-іл}-3фенілпропанамід ] [XI 26 ] [XI 27 ] [XI 28 ] R -Q-W-C(заміщ. за допомогою 5 R) 1a Log P (pH 2.3) R5 [M+H + ] 2 Пік 1 4фторфеніл циклопропі лацетил -CH(Et)-CH2CH2 Et 2.81 405.1 4фторфеніл тетрагідро2H-піран4ілкарбоніл -CH2-CH2CH2 H 1.77 407.5 4фторфеніл 3фенілпроп аноїл -CH2-CH2CH2 H 2.62 427.4 1 X =CH, 3 4 R , R =H. Сполуки формули [IV] Hal R U b W N N Q 5 5 (n) [IV] a 5 де символи W, Q, R мають вищезгадані загальні, кращі (переважні), особливо кращі, ще більш кращі, найбільш кращі або надзвичайно кращі значення, і їх солі, є новими. Наприклад, є новими сполуки типу [IV], перераховані в наступній таблиці: № Назва 3-бром-2-(4-фторфеніл)-5,6[IV-1] дигідро-4H-піролo[1,2b]піразол 3-бром-2-(3,4-дифторфеніл)[IV-2] 5,6-дигідро-4H-піролo[1,2b]піразол 3-бром-2-(3-хлор-4[IV-3] фторфеніл)-5,6-дигідро-4Hпіролo[1,2-b]піразол 3-йод-4-метил-2-феніл-5,6[IV-4] дигідро-4H-піролo[1,2b]піразол 2-(4-фторфеніл)-3-йод-6[IV-5] метил-5,6-дигідро-4Hпіролo[1,2-b]піразол 2-(5-хлор-3-тієніл)-3-йод[IV-6] 4,5,6,7-тетрагідропіразоло[1,5a]піридин U Hal -Q-W-C- (заміщ. за допомогою 5 R) R 4-фторфеніл Br -CH2-CH2-CH2 H 3.21 283.0 3,4Br дифторфеніл -CH2-CH2-CH2 H 3.54 301.0 3-хлор-4фторфеніл Br -CH2-CH2-CH2 4.01 315.0 феніл I -CH2-CH2CH(Me) Me 3.56 325.1 4-фторфеніл I -CH(Me)-CH2CH2 Me 3.78 343.0 5-хлор-3тієніл I -CH2-CH2-CH2CH2 H 4.49 364.9 16 5 LogP + [M+H] (pH 2 Пік 1 2.3) UA 114410 C2 № Назва 3-йод-5-метил-2-феніл-5,6[IV-7] дигідро-4H-піролo[1,2b]піразол феніл Hal -Q-W-C- (заміщ. за допомогою 5 R) R I U -CH2-CH(Me)CH2 Me 5 LogP + [M+H] (pH2 Пік 1 2.3) 3.74 343.0 Сполуки формули [VI] R U 5 (n) W N N Q [VI] 5 5 де символи W, Q, R мають вищезгадані загальні, кращі (переважні), особливо кращі і надзвичайно кращі значення, і їх солі, є новими. Наприклад, є новими сполуки типу [VI], перераховані в наступній таблиці: № Назва 2-(4-фторфеніл)-5,6дигідро-4Hпіролo[1,2-b]піразол 2-(3,4-дифторфеніл)5,6-дигідро-4Hпіролo[1,2-b]піразол 2-(3-хлор-4фторфеніл)-5,6дигідро-4Hпіролo[1,2-b]піразол [VI-1] [VI-2] [VI-3] LogP (pH 1 2.3) [M+H] 2 Пік H 2.39 203.1 -CH2-CH2-CH2 H 2.69 221.2 -CH2-CH2-CH2 H 3.07 237.1 -Q-W-C- (заміщ. 5 за допомогою R ) R 4-фторфеніл -CH2-CH2-CH2 3,4дифторфеніл 3-хлор-4фторфеніл U 5 + Сполуки формули [XIV] R U 5 (n) W N N H Q OH 10 [XIV] 5 де символи W, Q, R мають вищезгадані загальні, кращі (переважні), особливо кращі і надзвичайно кращі значення, і їх солі, є новими. Наприклад, є новими сполуки типу [XIV], перераховані в наступній таблиці: № [XIV-1] [XIV-2] [XIV-3] Назва 3-[3-(4-фторфеніл)1H-піразол-5іл]пропан-1-ол 3-[3-(3,4дифторфеніл)-1Hпіразол-5-іл]пропан1-ол 3-[3-(3-хлор-4фторфеніл)-1Hпіразол-5-іл]пропан1-ол LogP (pH 1 2.3) [M+H] 2 Пік H 1.50 221.1 -CH2-CH2-CH2 H 1.73 239.1 -CH2-CH2-CH2 H 1.97 255.0 -Q-W-C- (заміщ. за 5 допомогою R ) R 4-фторфеніл -CH2-CH2-CH2 3,4дифторфеніл 3-хлор-4фторфеніл U 17 5 + UA 114410 C2 № [XIV-4] [XIV-5] Назва 10 15 20 25 30 35 40 45 50 [M+H] 2 Пік H 1.72 235.2 Me 1.74 235.1 R -CH2-CH2-CH2CH2 4-[3-(4-фторфеніл)1H-піразол-54-фторфеніл іл]бутан-1-ол 3-[3-(4-фторфеніл)1H-піразол-54-фторфеніл іл]бутан-1-ол -CH CH2 1 5 LogP (pH 1 2.3) -Q-W-C- (заміщ. за 5 допомогою R ) U (Me)-CH2 5 2 + У визначенні значень logP, використовували методи, описані нижче. Встановлені маси + являють собою пік ізотопної картини [M+H] іона з найбільшою інтенсивністю; якщо виявляли іон [M-H] , значення маси відзначено цифрою 2. Одержання сполук загальної формули [I-a] за способом A можна здійснювати наступним чином: Сполуку загальної формули [VII] галогенують і одержують сполуку формули [V]. Її перетворюють на сполуку типу [IV] шляхом циклізації. Альтернативно, циклізують сполуку загальної формули [VII] і одержують сполуку типу [VI]. Сполуки формули [VI] можна галогенувати, при цьому одержують сполуки типу [IV]. Сполуки загальної формули [IV] можна піддати реакції з субстратами формули [IX-a] C-C сполучення, при цьому одержують сполуки формули [XI] (схема 1). Альтернативно, піразольні сполуки загальної формули [IV] можна перетворити на сполуки типу [III] за реакцією із складними ефірами боронової кислоти. Їх можна перетворити на сполуки формули [XI] шляхом реакції з субстратом формули [X-a] у вигляді реакції C-C сполучення (схема 1). Альтернативно, сполуки типу [IV] можна перетворити на сполуки формули [II] шляхом реакції з субстратом формули [IX-b] у вигляді реакції C-C сполучення і подальшого зняття захисту. Ці сполуки можна перетворити на сполуки формули [I-a] за реакцією із надлишком субстратів формули [VIII]. Альтернативно, сполуки формули [II] можна перетворити на сполуки формули [XI], що залежить від використовуваних реакційних умов і числа еквівалентів [VIII]. 2a 1a Крім того, сполуки типу [XI] можна перетворити на сполуки формули [I-a] (в якій R R ) шляхом реакції з субстратом формули [VIII] (схема 1). Синтез проміжних сполук загальної формули [VII] за способом B можна здійснювати наступним чином: Сполуки загальної формули [XII] перетворюють на структури формули [XIII] за реакцією із 57 членними лактонами або складними ефірами відповідно до відомих способів. 1,3-дикето сполуки структури [XIII] можна перетворити за допомогою гідразину на структури формули [XIV]. За реакцією сполук структури [XIV] з активуючим реагентом(таким як тозилхлорид або мезилхлорид) одержують піразоли структури [VII] (схема 2). Синтез проміжних сполук формули [XI-a] і проміжних сполук загальної формули [II] за способом C можна здійснювати наступним чином: Сполуку піридину формули [XV] перетворюють на N-оксид формули [XVI]. Реакція останнього з придатними електрофільними реагентами, такими, як тозильний ангідрид, за присутності або з наступною обробкою придатним нуклеофілом, таким як первинний амін 17 17 (NH2R ), дає сполуку формули [XVII]. Крім того, амінопіридин формули [XVII] (в якій R являє собою захисну групу, яка легко відщеплюється, таку як трет-бутил або бензил) можна перетворити на вільний амінопіридин формули [II] шляхом обробки кислотою або у відновних умовах. Альтернативно, сполуку формули [XVI] можна перетворити на ациламінопіридин формули [XI-a] за реакцією N-оксиду з ацилізоціанатом, що генерується in-situ з карбоксаміду [XVIII] і оксалілхлориду (схема 3). Стадія (V1) Одна з можливостей синтезу сполук формули [VI] показана на схемі 1. 1 Сполуки формули [VI] можна синтезувати шляхом циклізації сполук типу [VII] (при цьому Z означає відхідну групу, наприклад, -Cl, -OMs) за присутності основи. Як розчинники для реакції можна використовувати всі звичайні розчинники, інертні в умовах реакції, такі як, наприклад, циклічні і aциклічні прості ефіри (наприклад, діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан), ароматичні вуглеводні (наприклад, бензол, толуол, ксилол), галогеновані вуглеводні (наприклад, дихлорметан, хлороформ, чотирихлористий вуглець), галогеновані ароматичні вуглеводні (наприклад, хлорбензол, дихлорбензол), нітрили 18 UA 114410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (наприклад, ацетонітрил), складні ефіри карбонових кислот (наприклад, етилацетат), аміди (наприклад, N, N-диметилформамід, N, N-диметилацетамід), диметилсульфоксид або 1,3диметил-2-імідазолінон, або реакцію можна здійснювати в сумішах двох або декількох цих розчинників. Кращими розчинниками є диметилформамід і тетрагідрофуран. Основами, які можна використовувати для цієї реакції, є, наприклад, гексаметилдисилазид літію (LiHMDS), карбонат калію, карбонат цезію і гідрид натрію. Кращою основою є гідрид натрію. Як правило, використовують принаймні 1 еквівалент основи. Реакцію здійснюють за присутності додаткової органічної або неорганічної солі (йодиду літію, йодиду тетрабутиламонію). Реакцію звичайно здійснюють при температурах 0 °C – 100 °C і краще при 20 °C – 30 °C, але вона також може бути виконана при температурі, що встановлюється при кип'ятінні реакційної суміші із зворотним холодильником. Час реакції варіюється залежно від масштабу реакції і реакційної температури, але звичайно лежить в діапазоні між кількома хвилинами і 48 годинами. Альтернативно, таку циклізацію також можна виконати шляхом обробки гідроксипіразольної сполуки [XIV] за присутності активуючого агента (наприклад, тіонілхлориду) і безпосередньо перетворити на біциклопіразол [VI] в реакційних умовах (наприклад, за присутності аміаку, як описано в Tetrahedron Letters 2010, 51, 52, 6799-6801). Подібним чином, ці методи синтезу також можна застосовувати для перетворення галогенованих піразолів формули [V] на сполуки формули [IV]. Стадія (V2) Одна з можливостей синтезу сполук формули [V] показана на схемі 1. Галогеновані піразоли формули [V] можуть бути одержані за допомогою способів, відомих з літератури. Один із способів одержання придатних галогенованих піразолів являє собою, наприклад, бромування відповідних піразолів [VII] (наприклад, описане в Heterocycles 1984, 22, 11, 2523-2527 і WO2010/68242) за реакцією із бромом в галогенованих розчинниках (дихлорметан або хлороформ). Реакцію здійснюють при температурах в діапазоні між кімнатною температурою і температурою, що встановлюється при кип'ятінні розчинника із зворотним холодильником. За аналогією, проміжні сполуки формули [VI] можна перетворити на сполуки формули [IV]. Стадія (V3) Одна з можливостей синтезу сполук формули [III] показана на схемі 1. Сполуки формули [III] можуть бути одержані за допомогою описаних методів, наприклад, за реакцією галогенпіразолів [IV] зі складними ефірами боронової кислоти, такими як, наприклад, біспінаколатодибор (4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-бі-1,3,2-діоксаборолан) за присутності каталізатора такого як, наприклад, дихлорид 1,1'-біс(дифеніл-фосфіно)фероцен-паладію(II) за присутності основи і придатного розчинника (див. US 0,018,156 A, WO 2007/024843 або EP-A 1 382 603). Як розчинник можна використовувати всі поширені розчинники, інертні в умовах реакції, такі як, наприклад, сульфоксиди (наприклад, диметилсульфоксид), прості циклічні ефіри (наприклад, діоксан) і аміди (наприклад, N, N-диметилформамід), і реакцію можна здійснювати в сумішах двох або декількох цих розчинників. Кращими розчинниками є диметилсульфоксид і діоксан. Реакцію звичайно здійснюють при температурах 80 °C – 120 °C, а кращі реакційні температури становлять приблизно 85 °C – 90 °C. Час реакції варіюється залежно від масштабу реакції і реакційної температури, але звичайно лежить між однією годиною і 16 годинами. Інші синтетичні способи, описані в літературі, можуть бути використані подібним чином для одержання сполук формули [III]. Наприклад, сполуки формули [III] можуть бути одержані шляхом металування галогенованих піразолів [IV] основами, такими як, наприклад, н-бутиллітій, і реакції зі складними ефірами боронової кислоти, такими як, наприклад, триметилборат, і подальшої реакції одержаної піразол-боронової кислоти з пінаколом (див., наприклад, J. Het. Chem. 2004, 41, 931-940 або EP-A 1 382 603 і WO 2007/16392). Стадія (V4) Можливість синтезу сполук формули [XI] і [XII] показана на схемі 1. Сполуки формули [XI] можуть бути одержані, наприклад, шляхом сполучення галогенованих 1 піразолів [IV] з металованими гетероциклами формули [IX-a] (в якій Met означає складний ефір борної кислоти або боронову кислоту, як, наприклад, B(OiPr) 3, B(OH)2) за присутності каталізатора, основи, за необхідності ліганду і придатного розчинника для придатних температур за відомими з літератури методиками (Top. Curr. Chem. 2002, 219, 11; Organomet. Chem. 1999, 28, 147 і цитована там 19 UA 114410 C2 5 10 15 Джерела інформації:, 2005, 7, 21, 4753-4756) (схема 1). За аналогією, цим способом можна здійснювати синтез піразолів [II] зі сполук типу [IV], описаний на схемі 1. Сполуки формули [XI] також можна одержати, наприклад, шляхом сполучення 1 галогенпіразолів [IV] з металованими гетероциклами формули [IX-a] (в якій Met означає олововмісну сполуку, таку як, наприклад, Sn(n-Bu)3) за присутності каталізатора, за необхідності неорганічної або органічної галогенідної солі, за необхідності ліганду і придатного розчинника для придатних температур за відомими з літератури методиками (див. Synthesis 1992, 803-815). 1 Сполуки формули [IX-a1] (в якій X означає C-H) є доступними для придбання або можуть бути одержані за розкритими в літературі методиками. Один із способів одержання придатних галогенгетероциклів [IX-a1] являє собою реакцію галогенгетероциклів формули [XXVIII] з біспінаколатодибором за присутності каталізатора (такого як, наприклад, Pd(OAc) 2 або PdCl2(dppf)), за необхідності ліганду (такого як, наприклад, хлорид 1,3-біс(2,6-діізопропілфеніл)4,5-дигідроімідазолію), основи (такої як, наприклад, ацетат калію або ацетат натрію) і розчинника (такого як, наприклад, тетрагідрофуран або диметилсульфоксид) за допомогою способів, описаних в літературі (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 5, 1277-1281 і WO 2011/042389) (схема 4). Схема 4 3 R N 16a R O O 3 B B O O 4 каталізатор, ліганд, основа, розчинник Hal 25 30 O B O [IX-a1] 1 Альтернативно, сполуки формули [IX-a1] (в якій X означає C-H) також можна одержати за допомогою інших відомих з літератури способів. Один із способів одержання придатних гетероциклів [IX-a1] являє собою металування галогенпіридину [XXVIII] основою (такою як, наприклад, н-бутиллітій) в розчиннику (такому як, наприклад, діетиловий ефір або тетрагідрофуран) і наступну реакцію зі складним ефіром боронової кислоти (таким як, наприклад, B(i-PrO)3 або B(OMe)3) і пінаколом за допомогою відомих з літератури методів (Synthesis 2004, 4, 469-483 і описана там Джерела інформації:) (схема 5). Схема 5 3 N 16a R 4 R Hal 1) напр. BuLi, напр. Et2O 2) B(ALK)3 3) пінакол Hal = Br,Cl,I R16a = H, NR1R2 ALK = C1-C6 алкіл, C1-C6 циклоалкіл 3 R 16a N R 4 R O [XXVIII] 40 R R Hal = Br,Cl,I R16a = H, NR1R2 [XXVIII] R 35 16a N 4 R 20 R B O [IX-a1] За аналогією, сполуки типу [IX-b] можна синтезувати відповідно до способів, що описані в літературі (WO 2011/042389) за реакцією відповідного галогенгетероциклічного попередника 2 (заміна Met на Cl, Br, I в [IX-b]) з біспінаколатодибором за присутності каталізатора. 1 Сполуки формули [IX-a2] (в якій X означає N) є доступними для придбання або можуть бути одержані за розкритими в літературі методиками. Один із способів одержання придатних галогенгетероциклів [IX-a2] являє собою реакцію галогенгетероциклів формули [XXIX] зі сполуками гексаалкілдіолова (такими як, наприклад, 1,1,1,2,2,2-гексабутилдіолово) за присутності каталізатора (такого як, наприклад, ацетат біс(трифенілфосфін)паладію(II)), за необхідності джерела фторид-іонів (такого як, наприклад, фторид тетрабутиламонію) і розчинника (такого як, наприклад, тетрагідрофуран або діетиловий ефір) за допомогою способів, описаних в літературі (WO 2003/095455 або WO 2007/104538) (схема 6). Схема 6 20 UA 114410 C2 ALK ALK 3 R N R 16a ALK Sn ALK N 4 R ALK Sn R 16a N 4 R Sn ALK Hal = Br,Cl,I R16a = H, NR1R2 ALK = C1-C5 алкіл [XXIX] N ALK каталізатор, ліганд, джерело фторидів, розчинник Hal 3 R ALK ALK [IX-a2] 1 5 Альтернативно, сполуки формули [IX-a2] (в якій X означає N) також можна одержати за допомогою інших відомих з літератури способів. Один із способів одержання придатних галогенгетероциклів [IX-a2] являє собою металування галогенпіридину [XXIX] з використанням реагенту металування (сполуки алкіллітію, такої як, наприклад, н-бутиллітій або реактиву Гриньяра, такого як, наприклад, ізопропілмагній хлорид) в розчиннику (такому як, наприклад, діетиловий ефір або тетрагідрофуран) і наступну реакцію зі сполукою галогеніду триалкілолова (такою як, наприклад, Bu3SnCl) за допомогою відомих з літератури методів (WO 2008/008747 або Tetrahedron 1994, 275-284 і описана там 10 Джерела інформації:) (схема 7). Схема 7 ALK 3 R N R 16a ALK Sn Cl 3 R N R 16a ALK 4 R N Hal [XXIX] 15 20 25 30 35 40 реагент металування розчинник Hal = Br,Cl,I R16a = H, NR1R2 ALK = C1-C5 алкіл N 4 R Sn ALK ALK ALK [IX-a2] Сполуки формули [XXVIII] і [XXIX] є доступними для придбання або можуть бути одержані, 16 наприклад, шляхом ацилювання відповідного аміну (у випадку R = -NH2) за допомогою відомих з літератури методів (наприклад, J. Org. Chem. 2004, 69, 543-548). Інший спосіб одержання сполук типу [XXVIII] і [XXIX] полягає в галогенуванні відповідних гідроксигетероциклів подібно до способів галогенування, що зазначені для синтезу сполук [X-a1] і [X-b2]. У випадку сполучення галогенпіразолів [IV] з металованими гетероциклами формули [IX-a] (в якій Met означає складний ефір борної кислоти або боронову кислоту, як, наприклад, B(OiPr)3 або B(OH)2), вибір розчинника, основи, температури, каталізаторів і додаткових лігандів за необхідності можна варіювати залежно від використовуваного субстрату - складного ефіру борної кислоти і включає в себе можливі варіанти, описані для стадії (V5) для C-C сполучення сполуки формули [III] з субстратами формули [X-a]. У випадку сполучення галогенпіразолів [IV] з металованими гетероциклами формули [IX-a] 1 (в якій Met означає несучу алкілолово групу, таку як, наприклад, Sn(Bu) 3), вибір каталізатора, за необхідності неорганічної або органічної галогенідної солі, за необхідності ліганду і придатного розчинника для придатних температур можна варіювати залежно від використовуваного субстрату - алкілолова. Як розчинник для реакції сполук формули [IX-a] можна використовувати всі звичайні розчинники, інертні в умовах реакції, такі як, наприклад, циклічні і aциклічні прості ефіри (діетиловий ефір, диметоксиметан, диметиловий ефір діетиленгліколю, тетрагідрофуран, діоксан, діізопропіловий ефір, трет-бутилметиловий ефір), ароматичні вуглеводні (наприклад, бензол, толуол, ксилол), аміди (наприклад, диметилформамід, диметил-ацетамід, Nметилпіролідон) і сульфоксиди (наприклад, диметилсульфоксид) або реакцію здійснюють в сумішах двох або декількох цих розчинників. Кращим розчинником є диметилформамід. Галогенідні солі для реакції сполук формули [IX-a], які переважно використовують в способі відповідно до винаходу, являють собою, наприклад, галогеніди міді (наприклад, CuBr або CuI), галогеніди цезію (CsF) і галогеніди тетраалкіламонію (TBAF). Галогенідні солі переважно використовують в способі відповідно до винаходу в кількості від 1 до 400 мол. %, в перерахунку на оловоорганічну сполуку. Проте, в кількості від 1 до 400 мол. % також можна застосовувати суміші галогенідних солей. Додавання суміші йодиду міді і фториду цезію в кількості від 1 до 200 мол. % є особливо кращим. 21 UA 114410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Як каталізатори для реакції сполук формули [IX-a] з галогенованими піразолами формули [IV] можна використовувати ті ж каталізатори, що й описані нижче для одержання сполук формули [I], за реакцією сполук формули [III] і [X-a], що описана для стадії V5. Кількість каталізатора, в перерахунку на гетероароматичні сполуки [IX-a], що несуть відхідну 1 групу Met , переважно становить від 0.001 до 0.5 мол. % і особливо краще від 0.01 до 0.2 мол. %. Каталізатор може включати фосфоровмісні або миш'яковмісні ліганди або фосфоровмісні або миш'яковмісні ліганди можуть бути додані до реакційної суміші окремо. Як фосфоровмісні ліганди переважно придатні три-н-алкілфосфани, триарилфосфани, діалкіларилфосфани, алкілдіарилфосфани і/або гетероарилфосфани, такі як трипіридилфосфан і трифурилфосфан, де три замісники на фосфорі можуть бути однаковими або різними, можуть бути хіральними або aхіральними і де один або декілька замісників можуть зв'язувати фосфорні групи декількох фосфанів, де одна частина цього зв'язку також може бути атомом металу. Особливо кращими є фосфани, такі як трифенілфосфан, три-трет-бутилфосфан і трициклогексил-фосфан. Як миш'яковмісні ліганди придатні, наприклад, три-н-алкіларсани і триариларсани, де три замісники на миш'яку можуть бути однаковими або різними. Загальна концентрація лігандів, в перерахунку на гетероароматичні сполуки [IX-a], що 1 несуть відхідну групу Met , переважно становить до 1 мол. %, особливо краще від 0.01 до 0.5 мол. %. Переважно, для здійснення способу відповідно до винаходу, едукти, розчинник, основу, галогенідну сіль, каталізатор і, за необхідності, ліганд ретельно змішують і піддають реакції краще при температурі 0 °C– 200 °C, особливо краще при 60-150 °C. Час реакції варіюється залежно від масштабу реакції і реакційної температури, але звичайно лежить в діапазоні між кількома хвилинами і 48 годинами. За винятком випадків проведення реакції в одній реакційній посудині, реакцію також можна провести шляхом відмірювання різних реагентів контрольованим чином в ході реакції, при цьому можливі різні варіанти відмірювання. Способи відповідно до винаходу виконуються загалом при нормальному тиску. Однак, також можлива робота при підвищеному або зниженому тиску. Реакцію, загалом, виконують з використанням захисного газу, такого як, наприклад, аргон або азот. Молярне співвідношення реагентів - галогенпіразолу [IV] до оловоорганічної сполуки [IX-a2] переважно становить від 0.9 до 2. Після завершення реакції, каталізатор, що перетворюється на тверду речовину, видаляють за допомогою фільтрування, сирий продукт звільняють від розчинника або розчинників і потім очищають за допомогою методів, відомих спеціалістам у даній галузі техніки і придатних для конкретного продукту, наприклад, за допомогою перекристалізації, дистиляції, сублімації, зонної плавки, кристалізації з розплаву або хроматографії. Стадія (V5) Одна з можливостей синтезу сполук формули [XI] і синтезу сполук формули [II] показана на схемі 1. Сполуки формули [XI] можуть бути одержані, наприклад, шляхом сполучення 2 піразолборонових кислот [III] з гетероциклами формули [X-a] (в якій Z являє собою відхідну групу, таку як, наприклад, Cl або Br) за присутності каталізатора, основи і придатного розчинника при придатних температурах за відомими з літератури методиками (Top. Curr. Chem. 2002, 219, 11; Organomet. Chem. 1999, 28, 147 і цитована там 45 50 Джерела інформації:). Подібним чином, сполуки формули [II] можуть бути одержані шляхом сполучення піразолборонових кислот [III] з гетероциклами формули [X-b]. 1 Сполуки формули [X-a] (в якій X означає C-H) є доступними для придбання або можуть бути одержані за розкритими в літературі методиками (схема 8). Один із способів одержання придатних галогенгетероциклів [X-a1] являє собою реакцію піридин N-оксидів з галогенуючими агентами (наприклад, PCl3, POCl3, SOCl2 або метансульфонілхлорид) (див. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 7, 1934-1937). Схема 8 22 UA 114410 C2 3 R O + N 16b R галогенуючий агент основа, розчинник 3 R Hal = Br,Cl R16b = H, алкіл, арил R Hal [XXX] 10 [X-a1] Піридин N-оксиди [XXX] відомі або можуть бути одержані шляхом окиснення відповідних піридинів (наприклад, за допомогою H2O2, суміші H2O2 + метилтриоксореній, мхлорпероксибензойної кислоти, диметил-діоксирану або суміші H2O2 + марганець тетракис(2,6дихлорфеніл)порфірин) за допомогою методик, описаних в літературі (ARKIVOC 2001 (i) 242268 і посилання, що містяться в ньому). Подальший спосіб одержання придатних галогенгетероциклів [X-a1] являє собою реакцію 4гідроксипіридинових сполук [XXXI] з галогенуючими агентами (наприклад, PCl3, POCl3) за відомими з літератури методиками (Pol. J. Chem. 1981, 55, 4, 925-929) (схема 9). Схема 9 3 R H N 16b R 3 галогенуючий агент основа, розчинник R 16b N R 4 4 R Hal = Br,Cl R16b = H, алкіл, арил O [XXXI] 15 R 4 4 R 5 16b N R Hal [X-a1] Гідроксипіридини [XXXI] відомі. 1 Альтернативно, сполуки формули [X-a] (в якій X означає C-H) є доступними для придбання або можуть бути одержані відомими з літератури методами (схема 10). Один із способів одержання придатних галогенгетероциклів [X-a-2] являє собою реакцію аміногетероциклів формули [XXXII] з хлорангідридами кислот за присутності основи і розчинника (Synth. Commun. 1997, 27, 5, 861-870). Схема 10 7 A 3 R N NH2 O 3 R 3 R 30 3 [X-a-2] 1 Аміногетероцикли [XXXII] (в якій X означає C-H) відомі або можуть бути одержані шляхом видалення N–BOC захисної групи зі сполук формули [X-b-1] за допомогою методик, описаних в літературі (Aust. J. Chem. 1982, 35, 10, 2025-2034 і посилання, що містяться в ньому). 1 Аміногетероцикли [XXXII] (в якій X означає N) відомі або можуть бути одержані шляхом 3 галогенування гідрокси сполук (Z = -OH) за допомогою методик, описаних в літературі (наприклад, відповідно до J. Med. Chem. 2006, 49, 14, 4409-4424). 1 Сполуки формули [X-b] (в якій X означає C-H) є доступними для придбання або можуть бути одержані відомими з літератури методами (схема 11). Один із способів одержання придатних N-Boc-галогенгетероциклів [X-b-1] являє собою реакцію придатних кислот (наприклад, 4-бромпіколінової кислоти) [XXXIII] з дифенілфосфорилазидом і трет-бутанолом (Aust. J. Chem. 1982, 35, 2025-2034, J. Med. Chem. 1992, 35, 15, 2761-2768 або US 5,112,837 A). Схема 11 O 3 R N 4 R 3 Z HO OH дифенілфосфорилазид основа 3 R N H N O O 4 R 3 Z [XXXIII] 35 O Z [XXXII] 25 7 A N X1 4 основа, розчинник Z 20 N [XI] X1 4 R 4 Z [X-b-1] Карбонові кислоти [XXXIII] відомі або можуть бути одержані з доступних для придбання попередників за допомогою методик, описаних в літературі (див., наприклад, EP-A 1 650 194), наприклад, з доступної для придбання піридин-2-карбонової кислоти за реакцією із 23 UA 114410 C2 5 тіонілхлоридом в диметилформаміді. Альтернативно, сполуки загальної формули [XXXIII] також можна одержати шляхом окиснення доступних для придбання 4-галоген-2-метилпіридинових похідних за відомими з літератури методиками (Aust. J. Chem. 1982, 35, 2025-2034). 1 Сполуки формули [X-b] (в якій X означає N) є доступними для придбання або можуть бути одержані відомими з літератури методами (схема 12). Один із способів одержання придатних NBoc-галогенгетероциклів [X-b-2] являє собою хлорування гідрокси сполук (наприклад, (4гідроксипіримідин-2-іл)карбамату) оксихлоридом фосфору (Chem. Pharm. Bull. 2003, 51, 8, 975977). Схема 12 3 R 4 R H N N N O O 3 POCl3 основа, розчинник R 15 20 25 30 35 40 45 50 55 N 4 R O O 3 OH 10 H N N Z [X-b-2] [XXXIV] Гідрокси сполуки [XXXIV] відомі або можуть бути одержані з доступних для придбання попередників за допомогою методик, описаних в літературі (Chem. Pharm. Bull. 2003, 51, 8, 975977). Як розчинник для синтезу сполук формули [XI] і [II] можна використовувати всі звичайні розчинники, інертні в умовах реакції, такі як, наприклад, спирти (наприклад, метанол, етанол, 1пропанол, 2-пропанол, етиленгліколь, 1-бутанол, 2-бутанол, трет-бутанол), циклічні і aциклічні прості ефіри (діетиловий ефір, диметоксиметан, диметиловий ефір діетиленгліколю, тетрагідрофуран, діоксан, діізопропіловий ефір, трет-бутилметиловий ефір), ароматичні вуглеводні (наприклад, бензол, толуол, ксилол), вуглеводні (наприклад, гексан, ізогексан, гептан, циклогексан), кетони (наприклад, ацетон, етилметилкетон, ізобутилметилкетон), нітрили (наприклад, ацетонітрил, пропіонітрил, бутиронітрил) і аміди (наприклад, диметилформамід, диметилацетамід, N-метилпіролідон) і вода або реакцію можна здійснювати в сумішах двох або декількох цих розчинників. Кращим розчинником є діоксан. Основи, які переважно використовують в способі відповідно до винаходу, являють собою гідроксиди лужних і лужноземельних металів, карбонати лужних і лужноземельних металів, гідрокарбонати лужних металів, ацетати лужних і лужноземельних металів, алкоголяти лужних і лужноземельних металів, і первинні, вторинні і третинні аміни. Кращими основами є карбонати лужних металів, такі як, наприклад, карбонат цезію, карбонат натрію і карбонат калію. В способі відповідно до винаходу, основу переважно використовують в кількості від 100 до 1000 мол. %, в перерахунку на ароматичну боронову кислоту. Краща кількість становить від 600 до 800 мол. %. Як каталізатори можна використовувати, наприклад, металевий паладій, сполуки паладію і/або сполуки нікелю. Каталізатори також можуть бути нанесені на твердий носій, такий як активоване вугілля або оксид алюмінію. Паладієві каталізатори, в яких паладій перебуває у ступені окиснення (0) або (II), такі як тетракис(трифенілфосфін)-паладій, дихлорид біс(трифенілфосфін)паладію, дихлорид біс(дифеніл-фосфіно)фероценпаладію, кетонати паладію, ацетилацетонати паладію (такі як, наприклад, бісацетилацетонат паладію), галогеніди нітрилпаладію (такі як, наприклад, дихлорид біс-(бензонітрил)паладію, дихлорид біс(ацетонітрил)-паладію), галогеніди паладію (PdCl2, Na2PdCl4, Na2PdCl6), галогеніди алілпаладію, біскарбоксилати паладію (такі як, наприклад, ацетат паладію-II) і тетрахлорпаладієва кислота є кращими. Особливо кращими каталізаторами є тетракис(трифенілфосфін)-паладій, дихлорид біс(трифенілфосфін)-паладію і дихлорид біс(дифенілфосфіно)фероценпаладію. Сполуку паладію також можна утворити in situ, наприклад, таку як ацетат паладію(II) з хлориду паладію(II) і ацетату натрію. Кількість каталізатора, в перерахунку на гетероароматичні сполуки [X-a] і [X-b], що несуть 2 відхідну групу Z , переважно становить від 0.001 до 0.5 мол. % і особливо краще від 0.01 до 0.2 мол. %. Каталізатор може включати фосфоровмісні ліганди або фосфоровмісні ліганди можуть бути додані до реакційної суміші окремо. Переважно, як фосфоровмісні ліганди придатними є три-налкілфосфани, триарилфосфани, діалкіларилфосфани, алкілдіарилфосфани і/або гетероарилфосфани, такі як трипіридилфосфан і трифурилфосфан, де три замісники на фосфорі можуть бути однаковими або різними і де один або декілька замісників можуть зв'язувати фосфорні групи декількох фосфанів, де одна частина цього зв'язку також може бути атомом металу. Особливо кращими є фосфани, такі як трифенілфосфан, три-третбутилфосфан і трициклогексилфосфан. 24 UA 114410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Загальна концентрація фосфоровмісних лігандів, в перерахунку на гетероароматичні 3 сполуки [X-a] і [X-b], що несуть відхідну групу Z , переважно становить до 1 мол. %, особливо краще від 0.01 до 0.5 мол. %. Для здійснення способу відповідно до винаходу, доцільно едукти, розчинник, основу, каталізатор і, за необхідності, ліганд ретельно змішувати і піддавати реакції краще при температурі 0 °C – 200 °C, особливо краще при 100-170 °C. Час реакції варіюється залежно від масштабу реакції і реакційної температури, але звичайно лежить в діапазоні між кількома хвилинами і 48 годинами. За винятком випадків проведення реакції в одній реакційній посудині, реакцію також можна провести шляхом відмірювання різних реагентів контрольованим чином в ході реакції, при цьому можливі різні варіанти відмірювання. Молярне співвідношення реагентів - гетероароматичних [X-a] і [X-b] до борорганічної сполуки [III] переважно становить від 0.9 до 1.5. Способи відповідно до винаходу звичайно виконують при нормальному тиску. Однак, також можлива робота при підвищеному або зниженому тиску. Реакцію звичайно виконують із застосуванням захисного газу, такого як, наприклад, аргон або азот. Після завершення реакції, каталізатор, що перетворюється на тверду речовину, видаляють за допомогою фільтрування, сирий продукт звільняють від розчинника або розчинників і потім очищають за допомогою методів, відомих спеціалістам у даній галузі техніки і придатних для конкретного продукту, наприклад, за допомогою перекристалізації, дистиляції, сублімації, зонної плавки, кристалізації з розплаву або хроматографії. Стадія (V6) Одна з можливостей синтезу сполук формули [I-a] показана на схемі 1. 1a 2a 7 7 7 Сполуку загальної формули [I-a], в якій R і R означає C(O)OR *, C(O)SR *, C(S)OR *, 7 7 C(O)R * або C(S)R *(симетрично або несиметрично бісациловані амінопіридини), можна синтезувати аналогічно методикам, що описані в літературі (див., наприклад, WO 2004/052880 і, наприклад, T.W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 1999, John Wiley & Sons, Inc.), за реакцією сполучення сполуки з відповідною загальною формулою [II] з 3 субстратом загальної формули [VIII] (з Z , наприклад = Cl, Br, F або -OH), за необхідності за 3 4 6 1 присутності акцептора кислоти/основи, де визначення залишків R , R , R , W, Q і X в наведених вище схемах відповідають вищевикладеним визначенням. 3 3 Галогенангідриди кислот [VIII] (Z =Cl) або відповідні карбонові кислоти [VIII] (Z =OH) є доступними для придбання або їх можна одержати способами, описаними в літературі. До того 3 3 ж, субстрат з загальною формулою [VIII], з Z =Cl, можна одержати з відповідної кислоти (Z =OH) шляхом хлорування з використанням відомих з літератури способів (R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2-е видання, 1999, Wiley-VCH, сторінка 1929 і наступ. і цитована там Джерела інформації:). Як розчинник можна використовувати всі звичайні розчинники, інертні в умовах реакції, такі як, наприклад, циклічні і aциклічні прості ефіри (наприклад, діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан), ароматичні вуглеводні (наприклад, бензол, толуол, ксилол), галогеновані вуглеводні (наприклад, дихлорметан, хлороформ, чотирихлористий вуглець), галогеновані ароматичні вуглеводні (наприклад, хлорбензол, дихлорбензол) і нітрили (наприклад, ацетонітрил), або реакцію можна здійснювати в сумішах двох або декількох цих розчинників. Кращими розчинниками є тетрагідрофуран і дихлорметан. Застосовують принаймні один еквівалент акцептора кислоти/основи (наприклад, основи Х'юніга, триетиламіну або доступних для придбання полімерних акцепторів кислоти) відносно вихідної речовини загальної формули [II]. Якщо вихідна речовина являє собою сіль, необхідно принаймні два еквіваленти акцептора кислоти. Реакцію звичайно здійснюють при температурах 0 °C – 100 °C і краще при 20 °C – 30 °C, але вона також може бути виконана при температурі, що встановлюється при кип'ятінні реакційної суміші із зворотним холодильником. Час реакції варіюється залежно від масштабу реакції і реакційної температури, але звичайно лежить в діапазоні між кількома хвилинами і 48 годинами. Для здійснення способу (V6) відповідно до винаходу для одержання сполук формули [I-a] загалом застосовують від 0.2 до 5 моль, краще від 0.5 до 1 моль, амінопохідної формули [II] на моль галогенангідриду карбонової кислоти формули [VIII]. Обробку здійснюють шляхом упарювання летких компонентів у вакуумі і обробки сирої речовини розчином аміаку в метанолі (7 молярним). 25 UA 114410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Після завершення реакції, сполуки [I-a] відокремлюють від реакційної суміші за допомогою однієї зі звичайних методик розділення. За необхідності, сполуки очищають за допомогою перекристалізації, дистиляції або хроматографії. Альтернативно, сполуку формули [I-a] також можна синтезувати з відповідної сполуки 3 формули [II] з субстратом формули [VIII] з Z = -OH за присутності реагенту сполучення, аналогічно методикам, що описані в літературі (наприклад, Tetrahedron 2005, 61, 10827-10852, і наведені там посилання). Придатними реагентами сполучення є, наприклад, реагенти сполучення пептидів (наприклад, N-(3-диметиламінопропіл)-N’-етилкарбодіімід, змішаний з 4диметиламінопіридином, N-(3-диметиламінопропіл)-N’-етилкарбодіімід, змішаний з 1гідроксибензотриазолом, гексафторфосфат бромтрипіролідинофосфонію, гексафторфосфат O(7-азабензотриазол-1-іл)-N, N,N",N’-тетраметилуронію, і т.д.). За необхідності, в реакції можна використовувати основу, таку як, наприклад, триетиламін або основа Х'юніга. Як розчинник можна використовувати всі звичайні розчинники, інертні в умовах реакції, такі як, наприклад, спирти (наприклад, метанол, етанол, пропанол), циклічні і aциклічні прості ефіри (наприклад, діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан), ароматичні вуглеводні (наприклад, бензол, толуол, ксилол), галогеновані вуглеводні (наприклад, дихлорметан, хлороформ, чотирихлористий вуглець), галогеновані ароматичні вуглеводні (наприклад, хлорбензол, дихлорбензол), нітрили (наприклад, ацетонітрил) і аміди (наприклад, N, N-диметилформамід, N, N-диметилацетамід), або реакцію здійснюють в сумішах двох або декількох цих розчинників. Кращим розчинником є дихлорметан. Реакцію звичайно виконують при температурах 0 °C – 100 °C і краще при 0 °C – 30 °C, але її також можна виконати при температурі, що встановлюється при кип'ятінні реакційної суміші із зворотним холодильником. Час реакції варіюється залежно від масштабу реакції і реакційної температури, але звичайно лежить в діапазоні між кількома хвилинами і 48 годинами. Після завершення реакції, сполуки [I-a] відокремлюють від реакційної суміші за допомогою однієї зі звичайних методик розділення. За необхідності, сполуки очищають за допомогою перекристалізації, дистиляції або хроматографії. Подібним чином, ці методи синтезу також можна застосовувати для перетворення сполук формули [XI-a] на сполуки формули [I-a], як показано на схемі 1. Стадія (V7) Одна з можливостей синтезу сполук формули [XIII] показана на схемі 2. Сполуки загальної формули [XIII] (в якій Q означає -CH2-, -CH2-CH2-) можна одержати відповідно до відомих з літератури способів (US5344992, WO2005/121106) за реакцією сполуки загальної формули [XII] зі складним ефіром, таким як γ-бутиролактон, за присутності основи (наприклад, гідриду натрію, метилату натрію) і необов'язково спирту (наприклад, етанолу). Типові розчинники включають прості ефіри (наприклад, діетиловий ефір, ТГФ), аміди (ДМФА або NMP) і ароматичні вуглеводні (наприклад, толуол, бензол), або можна застосовувати суміші відповідних розчинників. Реакційна температура може варіюватися від кімнатної температури до температури кипіння реакційної суміші. Час реакції варіюється залежно від масштабу реакції і реакційної температури, але звичайно перебуває в діапазоні між парою хвилин і 48 годинами. Після закінчення реакції, сполуки [XIII] вилучають з реакційної суміші, використовуючи одну зі звичайних методик розділення. За необхідності, сполуки очищають за допомогою перекристалізації, дистиляції або хроматографії, або їх можна, якщо це доцільно, також використовувати на наступній стадії без попередньої очистки. Сполуки загальної формули [XII] є доступними для придбання або їх можна синтезувати відповідно до відомих способів синтезу (Jerry March Advanced Organic Chemistry, 4-е видання, Wiley, 1991, сторінка 539 і наступ. і посилання в ньому). Стадія (V8) Одна з можливостей синтезу сполук формули [XIV] показана на схемі 2. Сполуки загальної формули [XIV] можна одержати відповідно до відомих з літератури способів (WO2005/51945), за реакцією 1,3-дикетону загальної формули [XIII] з гідразином або його гідратованою формою. Можна використовувати інертний розчинник, такий як прості циклічні або ациклічні ефіри (наприклад, діетиловий ефір, тетрагідрофуран, діоксан), спирти (наприклад, метанол або етанол). Реакцію можна проводити в сумішах двох або декількох цих розчинників. Основу, наприклад, триетиламін, можна використовувати за необхідності. Реакційна температура може варіюватися від 10 °C до 50 °C але кращою є кімнатна температура. Час реакції варіюється залежно від масштабу реакції і реакційної температури, але звичайно перебуває в діапазоні між парою хвилин і 48 годинами. Реакцію здійснюють в 26 UA 114410 C2 мікрохвильовому приладі (наприклад, CEM Explorer) при підвищеній температурі, що може скоротити час реакції. Після закінчення реакції, сполуки [XIV] вилучають з реакційної суміші, використовуючи одну зі звичайних методик розділення. За необхідності, сполуки очищають за допомогою перекристалізації, дистиляції або хроматографії. 5 10 15 20 25 30 35 Стадія (V9) Одна з можливостей синтезу сполуки формули [VII] показана на схемі 2. Сполуки загальної формули [VII] (при цьому Z1 означає відхідну групу, наприклад, Cl, Br, OMs, OTos), можна одержати шляхом перетворення гідроксипіразолу загальної формули [XIV] відповідно до відомих з літератури способів (R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2-е видання, 1999, Wiley-VCH, сторінка 689 і наступ. і цитована там Джерела інформації:). Однією з можливостей для такого перетворення є реакція з метансульфонілхлоридом за присутності основи (наприклад, триетиламіну) і придатного розчинника (наприклад, дихлорметану). Стадія (V10) Одна з можливостей синтезу сполук формули [XVI] показана на схемі 3. Сполуку формули [XV] перетворюють на сполуку формули [XVI] шляхом обробки окисником (наприклад, пероксидом водню, м-хлорпербензойною кислотою) в придатному розчиннику (наприклад, дихлорметані, ацетоні, оцтовій кислоті, тетрагідрофурані) відповідно до відомих з літератури способів (US6423713). Реакцію здійснюють при температурах в діапазоні від 0 °C до температури, що встановлюється при кип'ятінні реакційної суміші із зворотним холодильником і впродовж часу від 30 хв. до приблизно 48 годин. Стадія (V11) Одна з можливостей синтезу сполук формули [XVII] показана на схемі 3. N-оксидні сполуки формули [XVI] перетворюють на амінопіридини формули [XVII] шляхом обробки придатними електрофільними реагентами (такими, як оксихлорид фосфору, тозильний ангідрид, гексафторфосфат бром-трис(1-піролідиніл)фосфонію) за присутності або з наступною 17 обробкою придатним нуклеофілом R -NH2 (наприклад, трет-бутиламіном, аліламіном, бензиламіном) відповідно до відомих з літератури способів (Org. Lett. 2010, 12, 22, 5254-5257 або WO2010/10154). Необов'язково можна використовувати придатну основу (наприклад, діізопропілетиламін або триетиламін). Альтернативно, проміжні сполуки після активації (наприклад, за допомогою POCl 3), такі як 17 [XXVIII], можуть бути виділені і введені у взаємодію з нуклеофільними амінами R -NH2 в окремій реакції з одержанням сполук формули [XVII], відповідно до описаних, відомих з літератури способів (EP1402900 і US2010/168185) (схема 13). Схема 13 R 3 R O + N 4 Y N N [XVI] 45 50 R 3 R U 40 POCl3 або т.п. Q Cl N NH2 4 3 Y N N [XXVIII] Q N H N R -R17 R U 5 R (n) R (V17) 5 R (n) 17 4 Y U N N Q R 5 (n) [XVII] Стадія (V12) N-оксид формули [XVI] можна перетворити на сполуку формули [XI-a] з використанням активуючого реагенту (такого як оксалілхлорид) за присутності карбоксаміду [XVIII], як описано в літературі (Org. Lett. 2006, 8, 9, 1929-1932). Стадія (V13) 17 Сполука формули [XVII], в якій R являє собою придатну захисну групу, може бути перетворена на сполуку загальної формули [II] відповідно до способів, що описані в літературі (WO2010/10154 або US2010/168185), наприклад шляхом обробки кислотою (трифтороцтовою кислотою, бромистоводневою кислотою, соляною кислотою). Альтернативно розщеплення можна виконати у відновних умовах (наприклад, форміатом амонію, використовуючи каталізатори, як описано в EP1787991 або сумішшю етанол-вода, використовуючи каталізатор Уілкінсона Rh(PPh3)3Cl (як описано в US2005/245530). У сфері ветеринарії сполуки відповідно до винаходу придатні, при сприятливій для теплокровних токсичності, для боротьби з паразитичними найпростішими, які зустрічаються при 27 UA 114410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розведенні тварин і у тваринництві у домашньої худоби, племінних тварин, тварин зоопарків, лабораторій, піддослідних і домашніх тварин. Вони активні проти найпростіших на всіх або визначених стадіях розвитку. Сільськогосподарськими тваринами є, наприклад, ссавці, такі як, вівці, кози, коні, осли, верблюди, буйволи, кролики, і зокрема велика рогата худоба і свині; або домашня птиця, така як індики, качки, гуси, і зокрема кури, і у відповідних випадках, комахи, такі як бджоли. Домашніми тваринами є, наприклад, ссавці, такі як хом'яки, морські свинки, щури, миші або, зокрема, собаки, кішки; або птиця кліткового утримання. Відповідно до кращого варіанту, сполуки відповідно до винаходу вводять птахам. Відповідно до іншого кращого варіанту, сполуки відповідно до винаходу вводять ссавцям. Шляхом боротьби з паразитичними найпростішими мають намір послабити або запобігти хворобі, випадкам загибелі тварин і скороченню продуктивності (у відношенні м'яса, молока, вовни, шкір, яєць, меду і т.п.), так щоб завдяки застосуванню активних сполук відповідно до винаходу стало можливим більш економічне і просте утримання тварин. Термін "боротьба", використовуваний тут в відношенні сфери ветеринарії, означає, що активні сполуки ефективні для зниження чисельності відповідних паразитів в тварині, що заражена такими паразитами, до нешкідливих рівнів. Більш конкретно, "боротьба", в даному контексті, означає, що активна сполука є ефективною для знищення відповідного паразита, пригнічуючи його ріст, або пригнічуючи його розмноження. Введення активних сполук відповідно до винаходу у сфері ветеринарії і утримання тварин виконують відомим чином безпосередньо, або ентеральним, парентеральним, дермальним шляхом, або назальним шляхом у вигляді придатних препаратів. Ентеральне введення активних сполук виконується, наприклад, перорально у вигляді порошків, супозиторіїв, таблеток, капсул, паст, напоїв, гранул, препаратів для вливання, пігулок, корму з додаванням медичних препаратів або питної води. Введення дермальним шляхом виконується, наприклад, у вигляді занурення, оббризкування, купання, миття, обливання і нанесення плямами, і обпилювання. Парентеральное введення виконується, наприклад, у вигляді ін'єкції (внутрішньом'язової, підшкірної, внутрішньовенної, внутрішньоочеревинної) або за допомогою імплантатів. Введення може бути здійснено профілактично або терапевтично. Наступні паразитичні найпростіші можуть бути згадані як приклад і як кращий варіант - але без будь-яких обмежень: Джгутиконосці (флагелати), такі як, наприклад, Trypanosomatidae, наприклад, Trypanosoma b. brucei, T.b. gambiense, T.b. rhodesiense, T. congolense, T. cruzi, T. evansi, T. equinum, T. lewisi, T. percae, T. simiae, T. vivax, Leishmania brasiliensis, L. donovani, L. tropica, такі як, наприклад, Trichomonadidae, наприклад, Giardia lamblia, G. canis. Саркоджгутиконосці (корененіжки), такі як Entamoebidae, наприклад, Entamoeba histolytica, Hartmanellidae, наприклад, види Acanthamoeba, види Harmanella, Найпростіші (Споровики), такі як Eimeridae, наприклад, Eimeria acervulina, E. adenoides, E. alabahmensis, E. anatis, E. anserina, E. arloingi, E. ashata, E. auburnensis, E. bovis, E. brunetti, E. canis, E. chinchillae, E. clupearum, E. columbae, E. contorta, E. crandalis, E. debliecki, E. dispersa, E. ellipsoidales, E. falciformis, E. faurei, E. flavescens, E. gallopavonis, E. hagani, E. intestinalis, E. iroquoina, E. irresidua, E. labbeana, E. leucarti, E. magna, E. maxima, E. media, E. meleagridis, E. meleagrimitis, E. mitis, E. necatrix, E. ninakohlyakimovae, E. ovis, E. parva, E. pavonis, E. perforans, E. phasani, E. piriformis, E. praecox, E. residua, E. scabra, E. види, E. stiedai, E. suis, E. tenella, E. truncata, E. truttae, E. zuernii, Globidium види, Isospora belli, I. canis, I. felis, I. ohioensis, I. rivolta, I. види, I. suis, види Cystisospora, види Cryptosporidium, зокрема, C. parvum; такі як Toxoplasmadidae, наприклад, Toxoplasma gondii, Hammondia heydornii, Neospora caninum, Besnoitia besnoitii; такі як Sarcocystidae, наприклад, Sarcocystis bovicanis, S. bovihominis, S. ovicanis, S. ovifelis, S. neurona, S. види, S. suihominis, такі як Leucozoidae, наприклад, Leucozytozoon simondi, такі як Plasmodiidae, наприклад, Plasmodium berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax, P. види, такі як Piroplasmea, наприклад, Babesia argentina, B. bovis, B. canis, B. види, Theileria parva, види Theileria, такі як Adeleina, наприклад, Hepatozoon canis, H. види Подальший об'єкт винаходу відноситься до немедичного застосування гетероциклілпіри(мі)динілпіразолу відповідно до винаходу або його сумішей для боротьби з небажаними мікроорганізмами і для зменшення вмісту мікотоксинів в рослинах і рослинних частинах. Подальший об'єкт винаходу відноситься до засобів для боротьби з небажаними мікроорганізмами і для зменшення вмісту мікотоксинів в рослинах і рослинних частинах, що містять принаймні один гетероциклілпіри(мі)динілпіразол відповідно до даного винаходу. 28