N-заміщені піперидини і їх застосування як фармацевтичних препаратів

1. Сполука формули І: R8 R7 R6 R9 R5 Cy L N R4 RN R10 3 R N R11 Q O I або її фармацевтично прийнятна сіль або проліки, де: Су являє собою арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z; L відсутній або являє собою SO2, С(О), С(О)О або g C(O)NR ; 2 (19) 1 3 10 11 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, яка необо14 в'язково заміщена R ; 4 6 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членну конденсовану циклоалкільну групу або 3-7-членну конденсовану гетероциклоалкільну групу, які необов'язково за14 міщені R ; 6 8 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членну конденсовану циклоалкільну групу або 3-7-членну конденсовану гетероциклоалкільну групу, які необов'язково за14 міщені R ; 4 9 або R і R разом утворюють С1-3алкіленовий міс14 ток, який необов'язково заміщений R ; 4 10 або R і R разом утворюють С1-3алкіленовий міс14 ток, який необов'язково заміщений R ; 3 7 або R і R разом утворюють С1-3алкіленовий міс14 ток, який необов'язково заміщений R ; 3 9 або R і R разом утворюють С1-3алкіленовий міс14 ток, який необов'язково заміщений R ; 6 10 або R і R разом утворюють С1-3алкіленовий міс14 ток, який необов'язково заміщений R ; 9 10 або R і R разом утворюють С1-3алкіленовий міс14 ток, який необов'язково заміщений R ; 14 R являє собою галоген, С1-4алкіл, С14галогеналкіл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетеa' a' b' роциклоалкіл, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , c' d' a' b' c' d' C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c' d' c' d' c' a' b' NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , S(O)R , c' d' b' c' d' S(O)NR R , S(O)2R або S(O)2NR R ; W, W' і W", кожний, незалежно, відсутні або являють собою C1-6алкіленіл, С2-6алкеніленіл, С2e e 6алкініленіл, О, S, NR , CO, COO, CONR , SO, SO2, e e f SONR або NR CONR , де вказані C1-6алкіленіл, С26алкеніленіл, С2-6алкініленіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, ОН, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, аміно, С1-4алкіламіно або С2-8діалкіламіно; X, X' і X", кожний, незалежно, відсутні або являють собою C1-6алкіленіл, С2-6алкеніленіл, С26алкініленіл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де вказані C1-6алкіленіл, С26алкеніленіл, С2-6алкініленіл, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, CN, NO2, ОН, С1-4алкокси, С14галогеналкокси, аміно, С1-4алкіламіно або С28діалкіламіно; Y, Y' і Y", кожний, незалежно, відсутні або являють собою C1-6алкіленіл, С2-6алкеніленіл, С2e e 6алкініленіл, О, S, NR , CO, COO, CONR , SO, SO2, e e f SONR або NR CONR , де вказані C1-6алкіленіл, С2алкеніленіл, С2-6алкініленіл, кожний, необов'язко6 во заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, ОН, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, аміно, С1-4алкіламіно або С2-8діалкіламіно; Z, Z' і Z", кожний, незалежно, являють собою Н, галоген, CN, NO2, ОН, С1-4алкокси, С1аміно, С1-4алкіламіно, С24галогеналкокси, 8діалкіламіно, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де вказаний С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоал 95769 4 кіл необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С26алкінілу, С1-4галогеналкілу, арилу, циклоалкілу, a гетероарилу, гетероциклоалкілу, CN, NO2, OR , a b c d a b SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c d c d c d c a OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , b c d b c d S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R або S(O)2NR R ; де два -W-X-Y-Z, приєднані до одного і того ж атома, необов'язково утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, кожна необов'язково заміщена 1, 2 або 3 -W"-X"-Y"-Z"; де два -W'-X'-Y'-Z', приєднані до одного і того ж атома, необов'язково утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, кожна необов'язково заміщена 1, 2 або 3 -W"-X"-Y"-Z"; де -W-X-Y-Z не є Н; де -W'-X'-Y'-Z' не є Н; де -W"-X"-Y"-Z" не є Н; a a' R і R , кожний, незалежно, являють собою Н, С16алкіл, С1-6галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де вказані С1-6алкіл, С1-6галогеналкіл, С26алкеніл, С2-6алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл; гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщені Н, ОН, аміно, галогеном, С1-6алкілом, С1-6галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; b b' R і R , кожний, незалежно, являють собою Н, С16алкіл, С1-6галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де вказані С1-6алкіл, С16галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщені Н, ОН, аміно, галогеном, С1-6алкілом, С1-6галогеналкілом, С16галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; c d R і R , кожний, незалежно, являють собою Н, С1алкіл, С1-6галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, 10 арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де вказані С1-10алкіл, С16галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщені Н, ОН, аміно, галогеном, С1-6алкілом, С1-6галогеналкілом, С16галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; c d або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; c' d' R і R , кожний, незалежно, являють собою Н, С110алкіл, С1-6галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де вказані С1-10алкіл, С16галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероцик 5 лоалкілалкіл необов'язково заміщені Н, ОН, аміно, галогеном, С1-6алкілом, С1-6галогеналкілом, С16галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; c' d' або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; e f R і R , кожний, незалежно, являють собою Н, С110алкіл, С1-6галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де вказані С1-10алкіл, С16галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщені Н, ОН, аміно, галогеном, С1-6алкілом, С1-6галогеналкілом, С16галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; e f або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; і g R являє собою Н, С1-6алкіл, арил, гетероарил, С3циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетеро7 арилалкіл, (С3-7циклоалкіл)алкіл або гетероциклоалкілалкіл; за умови, що: а) коли Q являє собою незаміщений С3адамантил; 1,2,3,4-тетрагідро-18циклоалкіл; нафтаненіл; біцикло[2,2,1]гепт-2-ил; 2метилциклогексил; або 1-етинілциклогексил; при3 4 5 6 7 8 9 10 11 наймні один з R , R , R , R , R , R , R , R і R не є Н; і 3 4 5 6 7 8 9 10 11 б) коли кожний з R , R , R , R , R , R , R , R і R являє собою Н, тоді Q не являє собою тетрагідротієніл, S-оксотетрагідротієніл, S,Sдіоксотетрагідротієніл, 2,2,6,6-тетраметил-4піперидиніл, N-заміщений піролідин-3-іл, Nзаміщений піперидин-4-іл або 3,4,5,6-тетразаміщений тетрагідропіран-2-іл. 2. Сполука за п. 1, де Су являє собою арил або гетероарил, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z. 3. Сполука за п. 1, де Су являє собою арил або гетероарил, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z, де W являє собою О або відсутній, X відсутній і Y відсутній. 4. Сполука за п. 1, де Су являє собою феніл, нафтил, піридил, піримідиніл, хінолініл, бензоксазоліл, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, фураніл або тієніл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z. 5. Сполука за п. 1, де Су являє собою феніл, нафтил, піридил, піримідиніл, хінолініл, бензоксазоліл, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, фураніл або тієніл, кожний необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, CN, С14алкокси, С1-4галогеналкокси, С1-6алкілу або арилу, де вказані С1-6алкіл або арил необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогеa ну, С1-6алкілу, С1-4галогеналкілу, CN, NO2, OR або a SR . 95769 6 6. Сполука за п. 1, де Q являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z'. 7. Сполука за п. 1, де Q являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, вибраними з e e ОН, С1-4алкокси, NR COO(С1-4алкіл), NR CO(С1e 4алкіл), NR SO2(С1-4алкіл), арилу, гетероарилу, -Оарилу, -О-гетероарилу або -(С1-4алкіл)-ОН. 8. Сполука за п. 1, де Q являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний заміщений щонайменше двома -W'-X'-Y'-Z', де два з вказаних щонайменше двох -W'-X'-Y'-Z' приєднані до одного і того ж атома і разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, кожна необов'язково заміщена 1, 2 або 3 -W"-X"-Y"-Z". 9. Сполука за п. 1, де Q являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний заміщений щонайменше двома -W'-X'-Y'-Z', де два з вказаних щонайменше двох -W'-X'-Y'-Z' приєднані до одного і того ж атома, і разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 3-14-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 -W"X"-Y"-Z". 10. Сполука за п. 1, де Q являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, інданіл або 1, 2, 3, 4-тетрагідронафталін-2іл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z'. 11. Сполука за п. 1, де Q являє собою 3-14-членну гетероциклоалкільну групу, яка містить щонайменше один кільцевий атом О, де вказана 3-14членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z'. 12. Сполука за п. 1, де Q являє собою циклогексил, заміщений у 4-ому положенні щонайменше одним -W'-X'-Y'-Z'. 13. Сполука за п. 1, де Q являє собою циклогексил, заміщений у 4-ому положенні щонайменше одним -ОН. 14. Сполука за п. 1, де L являє собою SO2. 15. Сполука за п. 1, де L відсутній. 16. Сполука за п. 1, де L являє собою С(О), С(О)О g або C(O)NR . N 17. Сполука за п. 1, де R являє собою Н, С16алкіл, С3-7циклоалкіл або (С3-7циклоалкіл)алкіл. N 18. Сполука за п. 1, де R являє собою Н. 3 4 5 6 7 8 9 10 19. Сполука за п. 1, де R , R , R , R , R , R , R , R 11 і R , кожний, незалежно, являють собою Н, a' b' b' c' d' OC(O)R , OC(O)OR , C(O)OR , OC(O)NR R , c' d' c' a' c' b' a' NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , S(O)R , c' d' a' c' d' b' b' S(O)NR R , S(O)2R , S(O)2NR R , OR , SR , С110алкіл, С1-10галогеналкіл, С2-10алкеніл, С2-10алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл. 3 4 5 6 7 8 9 10 20. Сполука за п. 1, де R , R , R , R , R , R , R , R 11 і R , кожний, незалежно, являють собою Н, С110алкіл або С1-10галогеналкіл. 3 4 5 6 7 8 9 10 21. Сполука за п. 1, де R , R , R , R , R , R , R , R 11 і R , кожний, являють собою H. 3 22. Сполука за п. 1, де R являє собою С1-10алкіл. 23. Сполука, вибрана з групи, що включає: 7 N-циклогексил-1-[(2нітрофеніл)сульфоніл]піперидин-3-карбоксамід; N-циклогексил-N-циклопропіл-1(фенілсульфоніл)піперидин-3-карбоксамід; N-[(1R)-1-фенілетил]-1(фенілсульфоніл)піперидин-3-карбоксамід; N-(1-метил-3-фенілпропіл)-1(фенілсульфоніл)піперидин-3-карбоксамід; N-(4-гідроксициклогексил)-1(фенілсульфоніл)піперидин-3-карбоксамід; (3R)-N-(4-гiдpoкcициклoгeкcил)-l(фeнiлcyльфoнiл)пiпepидин-3-кapбoкcaмiд; 1-[(4-хлорфеніл)сульфоніл]-Nциклогексилпіперидин-3-карбоксамід; 1-[(5-хлор-2-фторфеніл)сульфоніл]-Nциклогексилпіперидин-3-карбоксамід; 1-[(3-хлорфеніл)сульфоніл]-Nциклогексилпіперидин-3-карбоксамід; N-циклогексил-1-[(2фторфеніл)сульфоніл]піперидин-3-карбоксамід; 1-[(3-хлор-2-метилфеніл)сульфоніл]-Nциклогексилпіперидин-3-карбоксамід; N-циклогексил-1-{[2(трифторметил)феніл]сульфоніл}піперидин-3карбоксамід; (3S)-N-циклогексил-1-[(2фторфеніл)сульфоніл]піперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-циклогексил-1-[(2метилфеніл)сульфоніл]піперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-циклогексил-1-[(4-фтор-2метилфеніл)сульфоніл]піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(2-хлорфеніл)сульфоніл]-Nциклогексилпіперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-циклогексил-1-[(2,6дифторфеніл)сульфоніл]піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(3-хлор-4-фторфеніл)сульфоніл]-Nциклогексилпіперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(3-хлор-2-метилфеніл)сульфоніл]-Nциклогексилпіперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(5-хлор-2-фторфеніл)сульфоніл]-Nциклогексилпіперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(3-хлорфеніл)сульфоніл]-Nциклогексилпіперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(3-хлор-2-фторфеніл)сульфоніл]-Nциклогексилпіперидин-3-карбоксамід; N-[(1S)-1-фенілетил]-1(фенілсульфоніл)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-циклогексил-1-(піридин-3ілсульфоніл)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-циклогексил-1-[(3феноксифеніл)сульфоніл]піперидин-3карбоксамід; (3S)-1-[(2-цiанофенiл)сульфонiл]-Nциклогексилпіперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-циклогексил-1-[(2феноксифеніл)сульфоніл]піперидин-3карбоксамід; (3S)-N-циклогексил-1-{[3-(піридин-4ілокси)феніл]сульфоніл}піперидин-3-карбоксамід трифторацетат; (3S)-N-циклогексил-1-[(4-феноксипіридин-3іл)сульфоніл]піперидин-3-карбоксамід трифторацетат; 95769 8 (3S)-N-циклогексил-1-{[3-(2метилфенокси)феніл]сульфоніл}піперидин-3карбоксамід; (3S)-1-{[3-(2-хлорфенокси)феніл]сульфоніл}-Nциклогексилпіперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-{[3-(4-хлорфенокси)феніл]сульфоніл}-Nциклогексилпіперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-циклогексил-1-[(3метоксифеніл)сульфоніл]піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(3-хлор-4-фторфеніл)сульфоніл]-N-(транс4-гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(2,6-дифторфеніл)сульфоніл]-N-(транс-4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(3-хлор-2-метилфеніл)сульфоніл]-N-(транс4-гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(2-фторфеніл)сульфоніл]-N-(транс-4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(5-хлор-2-фторфеніл)сульфоніл]-N-(транс4-гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(3-хлорфеніл)сульфоніл]-N-(транс-4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(3-хлор-2-фторфеніл)сульфоніл]-N-(транс4-гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-(транс-4-гідроксициклогексил)-1-[(2метилфеніл)сульфоніл]піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(4-фтор-2-метилфеніл)сульфоніл]-N(транс-4-гідроксициклогексил)піперидин-3карбоксамід; (3S)-1-[(2-хлорфеніл)сульфоніл]-N-(транс-4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(2-ціанофеніл)сульфоніл]-N-(транс-4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-(транс-4-гідроксициклогексил)-1-[(3феноксифеніл)сульфоніл]піперидин-3карбоксамід; (3S)-N-(транс-4-гiдроксициклогексил)-1-{[4(пiридин-3-ілокси)феніл]сульфоніл}піперидин-3карбоксамід; (3S)-N-(транс-4-гідроксициклогексил)-1-{[3-(2метилфенокси)феніл]сульфоніл}піперидин-3карбоксамід; (3S)-1-{[3-(2-хлорфенокси)феніл]сульфоніл}-N(транс-4-гідроксициклогексил)піперидин-3карбоксамід; (3S)-N-(транс-4-гідроксициклогексил)-1-[(2метоксифеніл)сульфоніл]піперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-(транс-4-гідроксициклогексил)-1-[(2феноксифеніл)сульфоніл]піперидин-3карбоксамід; (3S)-N-(транс-4-гідроксициклогексил)-1-[(6феноксипіридин-3-іл)сульфоніл]піперидин-3карбоксамід; (3S)-N-(транс-4-гідроксициклогексил)-1-[(3ізопропілфеніл)сульфоніл]піперидин-3карбоксамід; (3S)-1-[(3,4-диметоксифеніл)сульфоніл]-N-(транс4-гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-(транс-4-гідроксициклогексил)-1-[(2нітрофеніл)сульфоніл]піперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-циклопентил-1-[(2,6дифторфеніл)сульфоніл]піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(3-хлор-2-метилфеніл)сульфоніл]-Nциклопентилпіперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(3-хлорфеніл)сульфоніл]-Nциклопентилпіперидин-3-карбоксамід; 9 (3S)-N-[транс-4-(ацетиламіно)циклогексил]-1(фенілсульфоніл)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-{транс-4[(метилсульфоніл)амiно]циклогексил}-1(фенілсульфоніл)піперидин-3-карбоксамід; метил[транс-4-({[(3S)-1(фенілсульфоніл)піперидин-3іл]карбоніл}аміно)циклогексил]-карбамат; (3S)-N-(3-гідроксициклогексил)-1(фенілсульфоніл)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(2-фторфеніл)сульфоніл]-N-(3гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(5-хлор-2-фторфеніл)сульфоніл]-N-(3гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(3-хлор-2-метилфеніл)сульфоніл]-N-(3гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-(3-гідроксициклогексил)-1-[(3метоксифеніл)сульфоніл]піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(3-хлорфеніл)сульфоніл]-N-(3гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(2-бромфеніл)сульфоніл]-N-(3гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-(3-гідроксициклогексил)-1-[(3метилфеніл)сульфоніл]піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(3-фторфеніл)сульфоніл]-N-(3гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(2,6-дихлорфеніл)сульфоніл]-N-(3гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(2,5-диметилфеніл)сульфоніл]-N-(3гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(3-бромфеніл)сульфоніл]-N-(3гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(2,5-дихлорфеніл)сульфоніл]-N-(3гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(2,4-дифторфеніл)сульфоніл]-N-(3гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(3,5-дихлорфеніл)сульфоніл]-N-(3гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(2,5-дифторфеніл)сульфоніл]-N-(3гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(2-бромфеніл)сульфоніл]-N-(транс-4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-(транс-4-гідроксициклогексил)-1-[(3метилфеніл)сульфоніл]піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(3-фторфеніл)сульфоніл]-N-(транс-4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(2,6-дихлорфеніл)сульфоніл]-N-(транс-4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(2,5-диметилфеніл)сульфоніл]-N-(транс-4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(3-бромфеніл)сульфоніл]-N-(транс-4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(2,5-дихлорфеніл)сульфоніл]-N-(транс-4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(2,4-дифторфеніл)сульфоніл]-N-(транс-4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(3,5-дихлорфеніл)сульфоніл]-N-(транс-4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(2,3-дихлорфеніл)сульфоніл]-N-(транс-4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(2,5-дифторфеніл)сульфоніл]-N-(транс-4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-(транс-4-гідроксициклогексил)-1-(2тієнілсульфоніл)піперидин-3-карбоксамід; 95769 10 (3S)-1-[(3-хлор-2-метилфеніл)сульфонiл]-Nциклогептилпiперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-циклогептил-1-[(2фторфеніл)сульфоніл]піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(2-бромфеніл)сульфоніл]-Nциклогептилпіперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(3-хлорфенiл)сульфоніл]-Nциклогептилпiперидин-3-карбоксамiд; (3S)-N-циклогептил-1-[(3метилфеніл)сульфоніл]пiперидин-3-карбоксамiд; (3S)-1-(фенілсульфоніл)-N-(тетрагідро-2Н-піран-4іл)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(3-хлор-2-метилфеніл)сульфоніл]-N(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(3-метоксифеніл)сульфоніл]-N-(тетрагідро2Н-піран-4-іл)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-(фенілсульфоніл)-N-[4-(піридин-4ілокси)циклогексил]піперидин-3-карбоксамід; N-циклогексил-3-метил-1(фенілсульфоніл)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-l-[(3-xлop-2-мeтилфeнiл)cyльфoнiл]-N-(3-oкco3H-cпipo[2-бeнзoфypaн-1,1'-циклогексан]-4'іл)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(2,6-дихлорфеніл)сульфоніл]-N-(3-оксо-3Нспіро[2-бензофуран-1,1'-циклогексан]-4'іл)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(3-хлор-2-метилфеніл)сульфонiл]-N(циклопропілметил)-N-(транс-4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-(циклопропілметил)-1-[(2,6дихлорфеніл)сульфоніл]-N-(транс-4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-циклогептил-1-[(2,6дихлорфеніл)сульфоніл]піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(3-хлор-2-метилфеніл)сульфоніл]-N-[транс4-(гідроксиметил)циклогексил]піперидин-3карбоксамід; (3S)-N-(транс-4-гідроксициклогексил)-1-(хінолін-8ілсульфоніл)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-(транс-4-гідроксициклогексил)-1-(1нафтилсульфоніл)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-(транс-4-гідроксициклогексил)-1-(2нафтилсульфоніл)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(3-хлор-2-метилфеніл)сульфоніл]-N-[(1R)1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл]піперидин-3карбоксамід; (3S)-1-бензоїл-N-(4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(3-хлор-2-метилфеніл)сульфоніл]-N-(цис-4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(2-хлорфеніл)сульфоніл]-N-(цис-4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-N-(транс-4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-(транс-4-гідроксициклогексил)-1-{[4(трифторметил)феніл]сульфоніл}піперидин-3карбоксамід; (3S)-1-{[3-(дифторметокси)феніл]сульфоніл}-N(транс-4-гідроксициклогексил)піперидин-3карбоксамід; (3S)-1-{[3-(4-фторфенокси)феніл]сульфоніл}-N(транс-4-гідроксициклогексил)піперидин-3карбоксамід; 11 (3S)-N-(транс-4-гідроксициклогексил)-1-{[3(трифторметокси)феніл]сульфоніл}піперидин-3карбоксамід; (3S)-1-(біфеніл-3-ілсульфоніл)-N-(транс-4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(3-хлор-2-метилфеніл)сульфоніл]-N(1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-іл)піперидин-3карбоксамід; (3S)-1-[(2,6-дихлорфеніл)сульфоніл]-N-(1,2,3,4тетрагідронафталін-2-іл)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-(фенілсульфоніл)-N-[транс-4-(піридин-4ілокси)циклогексил]піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[(3-хлор-2-метилфеніл)сульфоніл]-N-[транс4-(піридин-4-ілокси)циклогексил]піперидин-3карбоксамід; (3S)-N-1-циклогексил-1-фенілпіперидин-3карбоксамід; (3S)-N-1-адамантил-1-фенілпіперидин-3карбоксамід; (3S)-N-(3-гідроксі-1-адамантил)-1-фенілпіперидин3-карбоксамід; (3S)-N-(транс-4-гідроксициклогексил)-1фенілпіперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-циклогексил-1-(3-метилфеніл)піперидин-3карбоксамід; (3S)-N-циклогексил-1-(2-фторфеніл)піперидин-3карбоксамід; (3S)-N-циклогексил-1-(4-метоксифеніл)піперидин3-карбоксамід; (3S)-N-циклогексил-1-[2(трифторметил)феніл]піперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-циклогексил-1-(2-метилфеніл)піперидин-3карбоксамід; (3S)-N-циклогексил-1-(3-метоксифеніл)піперидин3-карбоксамід; (3S)-N-циклогексил-1-[3(трифторметил)феніл]піперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-циклогексил-1-[4(трифторметил)феніл]піперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-циклогексил-1-(4-феноксифеніл)піперидин3-карбоксамід; (3S)-1-(4-ціано-2-метилфеніл)-Nциклогексилпіперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-циклогексил-1-(4-фтор-2метилфеніл)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-циклогептил-1-фенілпіперидин-3карбоксамід; (3S)-N-циклогексил-1-піридин-2-ілпіперидин-3карбоксамід; (3S)-N-циклогексил-1-[5-(трифторметил)пiридин-2іл]пiперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-циклогексил-1-піразин-2-ілпіперидин-3карбоксамід; (3S)-1-(1,3-бензоксазол-2-іл)-Nциклогексилпiперидин-3-карбоксамiд; метил 6-((3S)-3-{[(4гідроксициклогексил)аміно]карбоніл}піперидин-1іл)нікотинат; (3S)-N-(4-гідроксициклогексил)-1-хінолін-4ілпіперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-(4-гідроксициклогексил)-1-(2-метилхінолін4-іл)піперидин-3-карбоксамід; 6-((3S)-3-{[(4гідроксициклогексил)аміно]карбоніл}піперидин-1іл)нікотинова кислота; 95769 12 (3S)-N-(4-гідроксициклогексил)-1-(6фенілпіридазин-3-іл)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-(5-бромпіридин-2-іл)-N-(4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-(4-гідроксициклогексил)-1-(5-фенілпіридин2-іл)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[5-(4-хлорфеніл)піридин-2-іл]-N-(4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-[5-(3,4-дифторфеніл)піридин-2-іл]-N-(4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-{2-бром-5-[(метиламіно)карбоніл]феніл}-N(4-гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; трет-бутил 6-((3S)-3-{[(4гідроксициклогексил)аміно]карбоніл}піперидин-1іл)-3',6'-дигідро-3,4'-біпіридин-1'(2'Н)-карбоксилат; (3S)-N-(4-гідроксициклогексил)-1-[5-(4метоксифеніл)піридин-2-іл]піперидин-3карбоксамід; (3S)-1-[5-(2-фторфеніл)піридин-2-іл]-N-(4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-{5-[4-(ацетиламіно)феніл]піридин-2-іл}-N-(4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-{5-[3-(ацетиламіно)феніл]піридин-2-іл}-N-(4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-(4-гідроксициклогексил)-1-(6'-метокси-3,3'біпіридин-6-іл)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-(4-гідроксициклогексил)-1-(5'-метокси-3,3'біпіридин-6-іл)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-(4-гідроксициклогексил)-1-[5-(1-метил-1Нпіразол-4-іл)піридин-2-іл]піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-біфеніл-4-іл-N-(4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; метил 4-[4-((3S)-3-{[(4гідроксициклогексил)аміно]карбоніл}піперидин-1іл)феніл]-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксилат або його фармацевтично прийнятна сіль; (3S)-N-циклогексил-1-(2-фтор-4-піридин-4ілфеніл)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-(2-фтор-4-піридин-4-ілфеніл)-N-[-(транс-4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-(4-оксоциклогексил)-1-фенілпіперидин-3карбоксамід; (3S)-1-[3-(бензилокси)феніл]-N-(транс-4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-1-ацетил-N-(3S)-1-[(3-хлор-2метилфеніл)сульфоніл]піперидин-3-ілпіперидин-3карбоксамід; метил (3S)-3-[((3S)-1-[(3-хлор-2метилфеніл)сульфоніл]піперидин-3іламіно)карбоніл]-піперидин-1-карбоксилат; (3S)-1-(циклогексилкарбоніл)-N-(4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-N-(4-гідроксициклогексил)-1-(піперидин-1ілкарбоніл)піперидин-3-карбоксамід; (3S)-N(1)-циклогексил-N(3)-(4гідроксициклогексил)пiперидин-1,3-дикарбоксамід; (3S)-N(3)-(4-гідроксициклогексил)-N(1)фенілпіперидин-1,3-дикарбоксамід; (3S)-N-(7-оксоазепан-4-іл)-1-фенілпіперидин-3карбоксамід; (3S)-1-[4-(бензилокси)феніл]-N-(4гідроксициклогексил)піперидин-3-карбоксамід; (ЗS)-N-(l-мeтилциклoгeкcил)-l-фенілпіперидин-3кapбoкcaмiд; 13 (3S)-N-(1-метил-1-фенілетил)-1-фенілпіперидин-3карбоксамід і (3S)-N-[2-(4-хлорфеніл)-1-метилетил]-1фенілпіперидин-3-карбоксамід; або її фармацевтично прийнятна сіль. 24. Композиція, що містить сполуку за п. 1 або 23 і фармацевтично прийнятний носій. 25. Спосіб модулювання 11HSD1 або MR, в якому здійснюють контактування вказаного 11HSD1 або MR зі сполукою формули І: R8 R7 R6 9 R R5 Cy L N R4 RN 10 R R3 N R11 Q O I або її фармацевтично прийнятною сіллю або проліками, де: Су являє собою арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z; L відсутній або являє собою SO2, С(О), С(О)О або g C(O)NR ; Q являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 W'-X'-Y'-Z'; 1a 1b або Q являє собою -(CR R )m-A; А являє собою арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z'; 1a 1b R і R , кожний, незалежно, являють собою Н, галоген, ОН, С1-4алкіл, С1-4галогеналкіл, С1С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси 4гідроксилалкіл, або С1-4гідроксилалкокси; 1a 1b де принаймні один з R і R не є Н; m дорівнює 1, 2, 3 або 4; N R являє собою Н, С1-6алкіл, арил, гетероарил, С37циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, (С3-7циклоалкіл)алкіл або гетероциклоалкілалкіл; 3 4 5 6 7 8 9 10 11 R , R , R , R , R , R , R , R і R , кожний, незалеa' b' жно, являють собою Н, OC(O)R , OC(O)OR , b' c' d' c' d' c' a' C(O)OR , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c' b' a' c' d' a' NR C(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , c' d' b' b' S(O)2NR R , OR , SR , С1-10алкіл, С110галогеналкіл, C2-10алкеніл, C2-10алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де вказаний С1-10алкіл, С110галогеналкіл, C2-10алкеніл, C2-10алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетеро14 циклоалкілалкіл необов'язково заміщені R ; 4 5 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, яка необов'язково 14 заміщена R ; 6 7 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, яка необов'язково 14 заміщена R ; 8 9 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-14-членну циклоалкільну 95769 14 або гетероциклоалкільну групу, яка необов'язково 14 заміщена R ; 10 11 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, яка необо14 в'язково заміщена R ; 4 6 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членну конденсовану циклоалкільну групу або 3-7-членну конденсовану гетероциклоалкільну групу, які необов'язково за14 міщені R ; 6 8 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членну конденсовану циклоалкільну групу або 3-7-членну конденсовану гетероциклоалкільну групу, які необов'язково за14 міщені R ; 4 9 або R і R разом утворюють С1-3алкіленовий міс14 ток, який необов'язково заміщений R ; 4 10 або R і R разом утворюють С1-3алкіленовий міс14 ток, який необов'язково заміщений R ; 3 7 або R іR разом утворюють С1-3алкіленовий міс14 ток, який необов'язково заміщений R ; 3 9 або R і R разом утворюють С1-3алкіленовий міс14 ток, який необов'язково заміщений R ; 6 10 або R і R разом утворюють С1-3алкіленовий міс14 ток, який необов'язково заміщений R ; 9 10 або R і R разом утворюють С1-3алкіленовий міс14 ток, який необов'язково заміщений R ; 14 R являє собою галоген, С1-4алкіл, С14галогеналкіл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетеa' a' b' роциклоалкіл, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , c' d' a' b' c' d' C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c' d' c' d' c' a' b' NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , S(O)R , c' d' b' c' d' S(O)NR R , S(O)2R або S(O)2NR R ; W, W' і W", кожний, незалежно, відсутні або являють собою С1-6алкіленіл, С2-6алкеніленіл, С2e e 6алкініленіл, О, S, NR , CO, COO, CONR , SO, SO2, e e f SONR або NR CONR , де вказані С1-6алкіленіл, С26алкеніленіл, С2-6алкініленіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, ОН, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, аміно, С1-4алкіламіно або С2-8діалкіламіно; X, X' і X", кожний, незалежно, відсутні або являють собою С1-6алкіленіл, С2-6алкеніленіл, С26алкініленіл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де вказані С1-6алкіленіл, С26алкеніленіл, С2-6алкініленіл, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, CN, NO2, ОН, С1-4алкокси, С14галогеналкокси, аміно, С1-4алкіламіно або С28діалкіламіно; Y, Y' і Y", кожний, незалежно, відсутні або являють собою С1-6алкіленіл, С2-6алкеніленіл, С2e e 6алкініленіл, О, S, NR , CO, COO, CONR , SO, SO2, e e f SONR або NR CONR , де вказані С1-6алкіленіл, С26алкеніленіл, С2-6алкініленіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, ОН, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, аміно, С1-4алкіламіно або C2-8діалкіламіно; Z, Z' і Z", кожний, незалежно, являють собою Н, галоген, CN, NO2, ОН, С1-4алкокси, С1аміно, С1-4алкіламіно, С24галогеналкокси, 8діалкіламіно, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоал 15 кіл, де вказаний С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С26алкінілу, С1-4галогеналкілу, арилу, циклоалкілу, a гетероарилу, гетероциклоалкілу, CN, NO2, OR , a b c d a b SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c d c d c d c a OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , b c d b c d S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R або S(O)2NR R ; де два -W-X-Y-Z, приєднані до одного і того ж атома, необов'язково утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, кожна необов'язково заміщена 1, 2 або 3 -W"-X"-Y"-Z"; де два -W'-X'-Y'-Z', приєднані до одного і того ж атома, необов'язково утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, кожна необов'язково заміщена 1, 2 або 3 -W"-X"-Y"-Z"; де -W-X-Y-Z не є Н; де -W'-X'-Y'-Z' не є Н; де -W"-X"-Y"-Z" не є Н; a a' R і R , кожний, незалежно, являють собою Н, С16алкіл, С1-6галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де вказані С1-6алкіл, С1-6галогеналкіл, С26алкеніл, С2-6алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщені Н, ОН, аміно, галогеном, С1-6алкілом, С1-6галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; b b' R і R , кожний, незалежно, являють собою Н, С16алкіл, С1-6галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де вказані С1-6алкіл, С16галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщені Н, ОН, аміно, галогеном, С1-6алкілом, С1-6галогеналкілом, С16галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; c d R і R , кожний, незалежно, являють собою Н, С110алкіл, С1-6галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де вказані С1-10алкіл, С16галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщені Н, ОН, аміно, галогеном, С1-6алкілом, С1-6галогеналкілом, С16галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; c d або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; c' d' R і R , кожний, незалежно, являють собою Н, С110алкіл, С1-6галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де вказані С1-10алкіл, С16галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, гете 95769 16 роарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщені Н, ОН, аміно, галогеном, С1-6алкілом, С1-6галогеналкілом, С16галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; c' d' або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; e f R і R , кожний, незалежно, являють собою Н, С110алкіл, С1-6галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де вказані С1-10алкіл, С16галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщені Н, ОН, аміно, галогеном, С1-6алкілом, С1-6галогеналкілом, С16галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; e f або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; і g R являє собою Н, С1-6алкіл, арил, гетероарил, С37циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, (С3-7циклоалкіл)алкіл або гетероциклоалкілалкіл. 26. Спосіб за п. 25, де вказаним модулюванням є інгібування. 27. Спосіб інгібування перетворення кортизону у кортизол у клітині, в якому здійснюють контактування вказаної клітини зі сполукою формули І: R8 R7 R6 R9 R5 Cy L N R4 RN R10 3 R N R11 Q O I або її фармацевтично прийнятною сіллю або проліками, де: Су являє собою арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z; L відсутній або являє собою SO2, С(О), С(О)О або g C(O)NR ; Q являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 W'-X'-Y'-Z'; 1a 1b або Q являє собою -(CR R )m-A; А являє собою арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z'; 1a 1b R і R , кожний, незалежно, являють собою Н, галоген, ОН, С1-4алкіл, С1-4галогеналкіл, С1С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси 4гідроксилалкіл, або С1-4гідроксилалкокси; 1a 1b де принаймні один з R і R не є Н; m дорівнює 1, 2, 3 або 4; N R являє собою Н, С1-6алкіл, арил, гетероарил, С37циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетеро 17 арилалкіл, (С3-7циклоалкіл)алкіл або гетероциклоалкілалкіл; 3 4 5 6 7 8 9 10 11 R , R , R , R , R , R , R , R і R , кожний, незалеa' b' жно, являють собою Н, OC(O)R , OC(O)OR , b' c' d' c' d' c' a' C(O)OR , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c' b' a' c' d' a' NR C(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , c' d' b' b' S(O)2NR R , OR , SR , С1-10алкіл, С110галогеналкіл, C2-10алкеніл, C2-10алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де вказаний С1-10алкіл, С110галогеналкіл, C2-10алкеніл, C2-10алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетеро14 циклоалкілалкіл необов'язково заміщені R ; 4 5 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, яка необов'язково 14 заміщена R ; 6 7 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, яка необов'язково 14 заміщена R ; 8 9 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, яка необов'язково 14 заміщена R ; 10 11 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, яка необо14 в'язково заміщена R ; 4 6 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членну конденсовану циклоалкільну групу або 3-7-членну конденсовану гетероциклоалкільну групу, які необов'язково за14 міщені R ; 6 8 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членну конденсовану циклоалкільну групу або 3-7-членну конденсовану гетероциклоалкільну групу, які необов'язково за14 міщені R ; 4 9 або R і R разом утворюють С1-3алкіленовий міс14 ток, який необов'язково заміщений R ; 4 10 або R і R разом утворюють С1-3алкіленовий міс14 ток, який необов'язково заміщений R ; 3 7 або R і R разом утворюють С1-3алкіленовий міс14 ток, який необов'язково заміщений R ; 3 9 або R і R разом утворюють С1-3алкіленовий міс14 ток, який необов'язково заміщений R ; 6 10 або R і R разом утворюють С1-3алкіленовий міс14 ток, який необов'язково заміщений R ; 9 10 або R і R разом утворюють С1-3алкіленовий міс14 ток, який необов'язково заміщений R ; 14 R являє собою галоген, С1-4алкіл, С14галогеналкіл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетеa' a' b' роциклоалкіл, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , c' d' a' b' c' d' C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c' d' c' d' c' a' b' NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , S(O)R , c' d' b' c' d' S(O)NR R , S(O)2R або S(O)2NR R ; W, W' і W", кожний, незалежно, відсутні або являють собою С1-6алкіленіл, С2-6алкеніленіл, С2e e 6алкініленіл, О, S, NR , CO, COO, CONR , SO, SO2, e c f SONR або NR CONR , де вказані С1-6алкіленіл, С26алкеніленіл, С2-6алкініленіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з 95769 18 галогену, ОН, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, аміно, С1-4алкіламіно або С2-8діалкіламіно; X, X' і X", кожний, незалежно, відсутні або являють собою С1-6алкіленіл, С2-6алкеніленіл, С26алкініленіл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де вказані С1-6алкіленіл, С26алкеніленіл, С2-6алкініленіл, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, CN, NO2, OH, С1-4алкокси, С14галогеналкокси, аміно, С1-4алкіламіно або C28діалкіламіно; Y, Y' і Y", кожний, незалежно, відсутні або являють собою С1-6алкіленіл, С2-6алкеніленіл, С2e e 6алкініленіл, О, S, NR , CO, COO, CONR , SO, SO2, e e f SONR або NR CONR , де вказані С1-6алкіленіл, С26алкеніленіл, С2-6алкініленіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, ОН, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, аміно, С1-4алкіламіно або С2-8діалкіламіно; Z, Z' і Z", кожний, незалежно, являють собою Н, галоген, CN, NO2, ОН, С1-4алкокси, С1аміно, С1-4алкіламіно, С24галогеналкокси, 8діалкіламіно, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де вказаний С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С26алкінілу, С1-4галогеналкілу, арилу, циклоалкілу, a гетероарилу, гетероциклоалкілу, CN, NO2, OR , a b c d a b SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c d c d c d c a OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , b c d b c d S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R або S(O)2NR R ; де два -W-X-Y-Z, приєднані до одного і того ж атома, необов'язково утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, кожна необов'язково заміщена 1, 2 або 3 -W"-X"-Y"-Z"; де два -W'-X'-Y'-Z', приєднані до одного і того ж атома, необов'язково утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, кожна необов'язково заміщена 1, 2 або 3 -W"-X"-Y"-Z"; де -W-X-Y-Z не є Н; де - W'-X'-Y'-Z' не є Н; де -W"-X"-Y"-Z" не є Н; a a' R і R , кожний, незалежно, являють собою Н, С16алкіл, С1-6галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де вказані С1-6алкіл, С1-6галогеналкіл, С26алкеніл, С2-6алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл; гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщені Н, ОН, аміно, галогеном, С1-6алкілом, С1-6галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; b b' R і R , кожний, незалежно, являють собою Н, С16алкіл, С1-6галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де вказані С1-6алкіл, С16галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщені Н, ОН, аміно, галогеном, С1-6алкілом, С1-6галогеналкілом, С1 19 арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; c d R і R , кожний, незалежно, являють собою Н, С110алкіл, С1-6галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де вказані С1-10алкіл, С16галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщені Н, ОН, аміно, галогеном, С1-6алкілом, С1-6галогеналкілом, С16галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; c d або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; c' d' R і R , кожний, незалежно, являють собою Н, С1алкіл, С1-6галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, 10 арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілаткіл, де вказані С1-10алкіл, С16галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщені Н, ОН, аміно, галогеном, С1-6алкілом, С1-6галогеналкілом, С16галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; c' d' або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; e f R і R , кожний, незалежно, являють собою Н, С110алкіл, С1-6галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де вказані С1-10алкіл, С16галогеналкіл, С1-6алкеніл, С1-6алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщені Н, ОН, аміно, галогеном, С1-6алкілом, С1-6галогеналкілом, С16галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; e f або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; і g R являє собою Н, С1-6алкіл, арил, гетероарил, С3циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетеро7 арилалкіл, (С3-7циклоалкіл)алкіл або гетероциклоалкілалкіл. 28. Спосіб лікування захворювання у пацієнта, де вказане захворювання пов'язане з експресією або активністю 11HSD1 або MR, що включає введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І: 95769 20 6галогеналкілом, R8 R7 R6 R9 Cy L R5 N R10 R11 R4 R3 O RN N Q I або її фармацевтично прийнятної солі або проліків, де: Су являє собою арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z; L відсутній або являє собою SO2, C(O), С(О)О або g C(O)NR ; Q являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 W'-X'-Y'-Z'; 1a 1b або Q являє собою -(CR R )m-A; А являє собою арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z'; 1a 1b R і R , кожний, незалежно, являють собою Н, галоген, ОН, С1-4алкіл, С1-4галогеналкіл, С1С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси 4гідроксилалкіл, або С1-4гідроксилалкокси; 1a 1b де принаймні один з R і R не є Н; m дорівнює 1, 2, 3 або 4; N R являє собою Н, С1-6алкіл, арил, гетероарил, С37циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, (С3-7циклоалкіл)алкіл або гетероциклоалкілалкіл; 3 4 5 6 7 8 9 10 11 R , R , R , R , R , R , R , R і R , кожний, незалеa' b' жно, являють собою Н, OC(O)R , OC(O)OR , b' c' d' c' d' c' a' C(O)OR , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c' b' a' c' d' a' NR C(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , c' d' b' b' S(O)2NR R , OR , SR , С1-10алкіл, С110галогеналкіл, C2-10алкеніл, C2-10алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де вказаний С1-10алкіл, С110галогеналкіл, C2-10алкеніл, C2-10алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетеро14 циклоалкілалкіл необов'язково заміщені R ; 4 5 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, яка необов'язково 14 заміщена R ; 6 7 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, яка необов'язково 14 заміщена R ; 8 9 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, яка необов'язково 14 заміщена R ; 10 11 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, яка необо14 в'язково заміщена R ; 4 6 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членну конденсовану циклоалкільну групу або 3-7-членну конденсовану 21 гетероциклоалкільну групу, які необов'язково за14 міщені R ; 6 8 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членну конденсовану циклоалкільну групу або 3-7-членну конденсовану гетероциклоалкільну групу, які необов'язково за14 міщені R ; 4 9 або R і R разом утворюють С1-3алкіленовий міс14 ток, який необов'язково заміщений R ; 4 10 або R і R разом утворюють С1-3алкіленовий міс14 ток, який необов'язково заміщений R ; 3 7 або R і R разом утворюють С1-3алкіленовий міс14 ток, який необов'язково заміщений R ; 3 9 або R і R разом утворюють С1-3алкіленовий міс14 ток, який необов'язково заміщений R ; 6 10 або R і R разом утворюють С1-3алкіленовий міс14 ток, який необов'язково заміщений R ; 9 10 або R і R разом утворюють С1-3алкіленовий міс14 ток, який необов'язково заміщений R ; 14 R являє собою галоген, С1-4алкіл, С14галогеналкіл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетеa' a' b' роциклоалкіл, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , c' d' a' b' c' d' C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c' d' c' d' c' a' b' NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , S(O)R , c' d' b' c' d' S(O)NR R , S(O)2R або S(O)2NR R ; W, W' і W", кожний, незалежно, відсутні або являють собою С1-6алкіленіл, С2-6алкеніленіл, С2e e 6алкініленіл, О, S, NR , CO, COO, CONR , SO, SO2, e e f SONR або NR CONR , де вказані С1-6алкіленіл, С26алкеніленіл, С2-6алкініленіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, ОН, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, аміно, С1-4алкіламіно або С2-8діалкіламіно; X, X' і X", кожний, незалежно, відсутні або являють собою С1-6алкіленіл, С2-6алкеніленіл, С26алкініленіл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де вказані С1-6алкіленіл, С26алкеніленіл, С2-6алкініленіл, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, CN, NO2, ОН, С1-4алкокси, С14галогеналкокси, аміно, С1-4алкіламіно або C28діалкіламіно; Y, Y' і Y", кожний, незалежно, відсутні або являють собою С1-6алкіленіл, С2-6алкеніленіл, С2e e 6алкініленіл, О, S, NR , CO, COO, CONR , SO, SO2, e e f SONR або NR CONR , де вказані С1-6алкіленіл, С2алкеніленіл, С2-6алкініленіл, кожний, необов'язко6 во заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, ОН, С1-4алкокси, С1-4галогеналкокси, аміно, С1-4алкіламіно або С2-8діалкіламіно; Z, Z' і Z", кожний, незалежно, являють собою Н, галоген, CN, NO2, OH, С1-4алкокси, С1аміно, С1-4алкіламіно, С24галогеналкокси, 8діалкіламіно, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де вказаний С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С26алкінілу, С1-4галогеналкілу, арилу, циклоалкілу, a гетероарилу, гетероциклоалкілу, CN, NO2, OR , a b c d a b SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c d c d c d c a OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , b c d b c d S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R або S(O)2NR R ; 95769 22 де два -W-X-Y-Z, приєднані до одного і того ж атома, необов'язково утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, кожна необов'язково заміщена 1, 2 або 3 -W"-X"-Y"-Z"; де два -W'-X'-Y'-Z', приєднані до одного і того ж атома, необов'язково утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, кожна необов'язково заміщена 1, 2 або 3 -W"-X"-Y"-Z"; де -W-X-Y-Z не є Н; де -W'-X'-Y'-Z' не є Н; де -W"-X"-Y"-Z" не є Н; a a' R і R , кожний, незалежно, являють собою Н, С16алкіл, С1-6галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де вказані С1-6алкіл, С1-6галогеналкіл, С26алкеніл, С2-6алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл; гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщені Н, ОН, аміно, галогеном, С1-6алкілом, С1-6галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; b b' R і R , кожний, незалежно, являють собою Н, С16алкіл, С1-6галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де вказані С1-6алкіл, С16галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщені Н, ОН, аміно, галогеном, С1-6алкілом, С1-6галогеналкілом, С16галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; c d R і R , кожний, незалежно, являють собою Н, С1алкіл, С1-6галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, 10 арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де вказані С1-10алкіл, С16галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщені Н, ОН, аміно, галогеном, С1-6алкілом, С1-6галогеналкілом, С16галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; c d або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; c' d' R і R , кожний, незалежно, являють собою Н, С110алкіл, С1-6галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де вказані С1-10алкіл, С16галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщені Н, ОН, аміно, галогеном, С1-6алкілом, С1-6галогеналкілом, С16галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; 23 c' d' 95769 24 g або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільнугрупу; e f R і R , кожний, незалежно, являють собою Н, С110алкіл, С1-6галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де вказані С1-10алкіл, С16галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщені Н, ОН, аміно, галогеном, С1-6алкілом, С1-6галогеналкілом, С16галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; e f або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; і R являє собою Н, С1-6алкіл, арил, гетероарил, С37циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, (С3-7циклоалкіл)алкіл або гетероциклоалкілалкіл. 29. Спосіб за п. 28, де вказаним захворюванням є ожиріння, діабет, відсутність толерантності до глюкози, несприйнятливість до інсуліну, гіперглікемія, гіпертензія, гіперліпідемія, порушення пізнавального процесу, депресія, деменція, глаукома, серцево-судинні захворювання, остеопороз, запалення, серцево-судинне, ниркове або запальне захворювання, серцева недостатність, атеросклероз, артеріосклероз, захворювання коронарних артерій, тромбоз, стенокардія, захворювання периферичних судин, ураження стінок судин, інсульт, дисліпідемія, гіперліпопротеїнемія, діабетична дисліпідемія, змішана дисліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, метаболічний синдром або загальне пошкодження органа-мішені, пов'язане з альдостероном. Галузь винаходу Даний винахід стосується модуляторів 11гідроксистероїддегідрогенази типу 1 (11HSD1) і/або мінералкортикоїдного рецептора (MR), їх композицій і способів застосування. Рівень техніки Глюкокортикоїди являють собою стероїдні гормони, які регулюють обмін, функціонування і розподіл жирів. У хребетних тварин глюкокортикоїди також здійснюють важливі і різноманітні фізіологічні впливи на розвиток, нейробіологію, запальний процес, кров'яний тиск, метаболізм і запрограмовану загибель клітин. У людей першим ендогеннопродукованим глюкокортикоїдом є кортизол. Кортизол синтезується у пучковій зоні кори надниркових залоз під контролем нейроендокринного ланцюга короткочасного зворотного зв'язку, що називається гіпоталамо-гіпофізарнонаднирковозалозною (ΗΡΑ) віссю. Продукування кортизолу наднирковими залозами здійснюється під контролем адренокортикотропного гормону (АСТН), фактора, що продукується і секретується передньою часткою і іпофіза. Продукування АСТН передньою часткою гіпофіза є у високій мірі саморегульованим і запускається кортиколіберином (CRH), що виробляється паравентрикулярним ядром гіпоталамуса. ΗΡΑ вісь підтримує концентрації циркулюючого кортизолу в обмежених межах, прогресивно збільшуючи концентрацію до добового максимуму або у період стресу, і швидко виснажуючи завдяки петлі негативного зворотного зв'язку, що виникає внаслідок здатності кортизолу придушувати продукування АСТН у передній частці гіпофіза і продукування CRH у гіпоталамусі. Альдостерон є ще одним гормоном, який продукується корою надниркових залоз; альдостерон регулює гомеостаз натрію і калію. П'ятдесят років тому роль надлишку альдостерону у захворюванні людини була описана для синдрому первинного альдостеронізму (Conn, (1955), J. Lab. Clin. Med. 45: 6-17). У наш час очевидно, що підвищені рівні альдостерону пов'язані з негативними впливами на серце і нирки, і є головними факторами захворюваності і смертності як при серцевій недостатності, так і при артеріальній гіпертензії. Два члени суперсімейства ядерних гормональних рецепторів, глюкокортикоїдний рецептор (GR) і мінералкортикоїдний рецептор (MR), опосередковують дію кортизолу in vivo, при цьому первинним внутрішньоклітинним рецептором альдостерону є MR. Ці рецептори також називають "ліганд-залежними факторами транскрипції", оскільки їх активність залежить від рецептора, зв'язаного з лігандом (наприклад, з кортизолом); при зв'язуванні ліганду ці рецептори безпосередньо модулюють транскрипцію за допомогою ДНКзв'язуючих доменів, що мають структуру «цинкових пальців», і доменів активації транскрипції. Історично склалося так, що основними факторами дії глюкокортикоїдів вважають три перші фактори: 1) циркулюючі рівні глюкокортикоїдів (які регулюються головним чином ΗΡΑ віссю), 2) білкове зв'язування глюкокортикоїдами у циркуляції, і 3) внутрішньоклітинна щільність рецепторів у тканинах-мішенях. Нещодавно був ідентифікований четвертий фактор дії глюкокортикоїдів: тканиноспецифічний пререцепторний метаболізм глюкокортикоїд-активуючих та -інактивуючих ферментів. Ці 11-бета-гідроксистероїддегідрогенази (11--HSD) діють як пререцепторні контролюючі ферменти, які модулюють активацію GR і MR, регулюючи глюкокортикоїдні гормони. До нашого часу було клоновано і охарактеризовано два відмінних один від одного ізоферменти 11-бета-HSD: 11HSD1 (також відомий як 11-бета-HSD тип 1, 11бетаHSD1, HSD11B1, HDL і HSD11L) і 11HSD2. 11HSD1 і 11HSD2 каталізують взаємне перетворення гормонально активного кортизолу (кортикостерону у гризунів) і неактивного кортизону (11дегідрокортикостерону у гризунів). 11HSD1 широко представлений у тканинах щура і людини; експресія ферменту і відповідної мРНК була виявле 25 на у легенях, яєчках і у найбільшій кількості у печінці і жировій тканині. 11HSD1 каталізує як 11бета-дегідрогенізацію, так і зворотну реакцію 11оксовідновлення, незважаючи на те, що 11HSD1 діє переважно як NADPH-залежна оксоредуктаза в інтактних клітинах і тканинах, каталізуючи активацію кортизолу з інертного кортизону (Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13: 167-174), і як повідомлялося, регулює доступ глюкокортикоїду до GR. І навпаки, експресія 11HSD2, виявлена головним чином у тканинах-мішенях мінералокортикоїдів, таких як нирки, плацента, товста кишка і слинна залоза, діє як NAD-залежна дегідраза, каталізуючи інактивацію кортизолу до кортизону (Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17), і, як було виявлено, захищає MR від надлишку глюкокортикоїдів, наприклад, від високих рівнів рецепторактивного кортизолу (Blum, et al., (2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75: 173-216). In vitro MR зв'язується з кортизолом і альдостероном з рівною афінністю. Тканинна специфічність активності альдостерону, однак, обумовлена експресією 11HSD2 (Funder et al. (1988), Science 242: 583-585). Інактивація кортизолу до кортизону під дією 11HSD2 на сайті MR сприяє зв'язуванню альдостерону з рецептором in vivo. Зв'язування альдостерону з MR приводить до дисоціації ліганд-активованого MR з мультибілкового комплексу, що містить білки-шаперони, до транслокації MR в ядро, і до зв'язування з гормон-регуляторними елементами у регуляторних областях промоторів генів-мішеней. У межах дистального нефрону нирки надходження сироватки і експресія глюкокортикоїд індуцибельної кінази-1 (sgk-1) приводить до + адсорбції іонів Na і води через епітеліальний натрієвий канал, а також до екскреції калію з подальшим об'ємним розширенням і гіпертензією (Bhargava et al., (2001), Endo 142: 1587-1594). У людей підвищені концентрації альдостерону приводять до ендотеліальної дисфункції, інфаркту міокарда, атрофії лівого шлуночка і смерті. З метою зниження цих побічних ефектів було здійснено множину інтервенційних методик для контролю надактивності альдостерону і зниження одержуваної у результаті артеріальної гіпертензії і пов'язаних з нею серцево-судинних наслідків. Інгібування ангіотензин-перетворюючого ферменту (АСЕ) і блокада ангіотензинового рецептора типу 1 (AT1R) являють собою дві стратегії, що безпосередньо впливають на систему ренін-ангіотензинальдостерон (RAAS). Однак, хоча інгібування АСЕ і антагонізм AT1R спочатку знижують концентрації альдостерону, при постійній терапії циркулюючі концентрації цього гормону повертаються до вихідних рівнів (феномен відомий як "вислизання альдостерону"). Важливо, що спільне введення антагоніста MR, спіронолактону або еплеренону, напряму блокує негативні впливи цього механізму вислизання і значно знижує смертність пацієнтів (Pitt et al., New England J. Med. (1999), 341: 709719; Pitt et al., New England J. Med. (2003), 348: 1309-1321). Таким чином, антагонізм MR може бути важливим підходом при лікуванні великого числа пацієнтів, які страждають артеріальною гіпертензією і серцево-судинним захворюванням, 95769 26 зокрема, пацієнтів з підвищеним артеріальним тиском з ризиком ураження органу-мішені. Мутації у будь-якому з генів, що кодують ферменти 11-бета-HSD, приводять до патології у людини. Наприклад, 11HSD2 експресований у чутливих до альдостерону тканинах, таких як, дистальні нефрони, слинні залози і слизова оболонка товстої кишки, де його кортизолдегідрогеназна активність служить для захисту по суті неселективного MR від забороненого захоплення кортизолом (Edwards et al. (1988) Lancet 2: 986-989). Індивідууми з мутаціями в 11HSD2 відчувають нестачу цієї кортизол-інактивуючої активності і, у результаті, страждають синдромом уявного надлишку мінералкортикоїдів (що також називається "SAME"), який характеризується артеріальною гіпертензією, гіпокалемією і затримкою натрію (Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205). Аналогічно, мутації в 11HSD1, первинний регулятор тканино-специфічної глюкокортикоїдної біодоступності, і у гені, що кодує співлокалізований NADPH-генерований фермент гексоза-6-фосфатдегідразу (H6PD), може привести до дефіциту кортизонредуктази (CRD), внаслідок чого не відбувається активація кортизону до кортизолу, що приводить до надлишку андрогену, обумовленого андренокортикотропіном. У пацієнтів з CRD відбувається екскреція фактично всіх глюкокортикоїдів у вигляді метаболітів кортизону (тетрагідрокортизону) з низьким вмістом або повною відсутністю метаболітів кортизолу (тетрагідрокортизолів). При пероральному надходженні кортизону, у пацієнтів з CRD спостерігаються патологічно низькі концентрації кортизолу у плазмі. У таких хворих відмічають обумовлений АСТН надлишок андрогенів (гірсутизм, порушення менструального циклу, гіперандрогенізм). фенотип, подібний до фенотипу при полікістозному синдромі яєчників (PCOS) (Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34: 434-439). Важливість ΗΡΑ осі для контролю відхилень глюкокортикоїдів очевидна на основі того факту, що порушення гомеостазу в ΗΡΑ осі внаслідок або надлишку, або дефіциту секреції або активності приводить до виникнення синдрому Кушинга або хвороби Аддісона, відповідно (Miller і Chrousos (2001) Endocrinology і Metabolism, eds. Felig i th Frohman (McGraw-Hill, New York), 4 Ed.: 387-524). У пацієнтів з синдромом Кушинга (рідкісна хвороба, яка характеризується системним надлишком глюкокортикоїдів, що виникає внаслідок опухання надниркових залоз або гіпофіза) або у пацієнтів, які одержують глюкокортикоїдну терапію, розвивається оборотне вісцеральне ожиріння. Цікаво, що фенотип пацієнтів синдрому Кушинга дуже нагадує фенотип при метаболічному синдромі Рівена (також відомий як синдром X або синдром стійкості до інсуліну), симптоми якого включають вісцеральне ожиріння, непереносимість глюкози, стійкість до інсуліну, артеріальну гіпертензію, діабет типу 2 і гіперліпідемію (Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131). Однак роль глюкокортикоїдів у переважаючих формах ожиріння людини залишається незрозумілою, тому що у більшості пацієнтів з метаболічним синдромом циркулюючі концентрації 27 глюкокортикоїду не підвищені. При метаболічному синдромі було показано, що насправді вплив глюкокортикоїдів на тканини-мішені залежить не тільки від циркулюючих рівнів, але також і від внутрішньоклітинної концентрації, підвищеної локальної активності глюкокортикоїдів у жировій тканині і скелетних м'язах. Були накопичені докази того, що у жирових відкладеннях людей, які страждають ожирінням, ферментна активність 11HSD1, яка відновлює активні глюкокортикоїди з неактивних форм і грає головну роль у регуляції внутрішньоклітинної концентрації глюкокортикоїду, звичайно підвищується. Це наводить на думку про її роль у локальній реактивації глюкокортикоїдів при ожирінні і метаболічному синдромі. Враховуючи здатність 11HSD1 відновлювати кортизол з інертного циркулюючого кортизону, значна увага була приділена його ролі у посиленні функції глюкокортикоїдів. 11HSD1 експресований у багатьох основних тканинах, багатих GR, у тому числі у тканинах, що мають значну метаболічну важливість, таких як печінка, жирова тканина і скелетні м'язи, і по суті було зроблено припущення про те, що він сприяє посиленню тканиноспецифічного антагонізму інсуліну, опосередкованого глюкокортикоїдами. Враховуючи а) фенотипічну подібність глюкокортикоїдного надлишку (синдром Кушинга) і метаболічного синдрому до нормального рівня циркулюючих глюкокортикоїдів в останньому випадку, а також b) здатність 11HSD1 утворювати активний кортизол з неактивного кортизону тканино-специфічним чином, було зроблено припущення, що центральне ожиріння і пов'язані з ним метаболічні ускладнення при синдромі X є результатом підвищеної активності 11HSD1 у межах жирової тканини, що приводить до "хвороби Кушинга сальника" (Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210-1213). Дійсно, було показано, що у жировій тканині страждаючих ожирінням гризунів і людей підвищена регуляція 11HSD1 (Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lingsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988). Додатковим підтвердженням цієї точки зору є дослідження на моделях трансгенних мишей. Специфічна для жирової тканини надекспресія 11HSD1 під контролем промотору аР2 у миші дає фенотип, що дуже нагадує метаболічний синдром людини (Masuzaki et al. (2001) Science 294: 21662170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). Важливим моментом є той факт, що цей фенотип супроводжується не підвищенням загальної кількості циркулюючих кортикостеронів, а підвищенням локального продукування кортикостерону у жирових відкладеннях. Підвищена активність 11HSD1 у цих мишей (у 2-3 рази) дуже подібна до активності 11HSD1 при ожирінні людини (Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421). Це припускає, що місцеве перетворення інертного глюкокортикоїду, опосередковане 11HSD1, в активний глюкокортикоїд може 95769 28 здійснювати глибокий вплив на чутливість всього організму до інсуліну. Базуючись на цих даних, можна припустити, що скорочення 11HSD1 приведе до підвищення чутливості до інсуліну і переносимості глюкози внаслідок дефіциту рівнів глюкокортикоїдів у специфічних тканинах. Це фактично випадок, показаний в експериментах на мишах з дефіцитом 11HSD1, здійснених внаслідок гомологічної рекомбінації (Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938). У цих мишей повністю відсутня активна 11-кеторедуктаза, що підтверджує, що 11HSD1 кодує тільки активний фермент, здатний до формування активного кортикостерону з інертного 11-дегідрокортикостерону. Миші з дефіцитом 11HSD1 стійкі до гіперглікемії, викликаної харчуванням і стресом, володіють ослабленою індукцією глюконеогенних ферментів печінки (РЕРСK, G6P), у них спостерігається підвищена чутливість до інсуліну у жировій тканині, і вони володіють поліпшеними ліпідними параметрами (знижено кількість тригліцеридів і підвищено кількість кардіопротекторних HDL). Крім того, у цих тварин була відмічена відсутність ожиріння, обумовленого харчуванням з високим вмістом жиру. Узагальнюючи, дослідження на трансгенних мишах підтверджують роль локальної реактивації глюкокортикоїдів у контролюванні печінкової і периферичної чутливості до інсуліну, і роблять можливим припустити, що інгібування активності 11HSD1 може виявитися ефективним при лікуванні великого числа глюкокортикоїд-пов'язаних розладів, включаючи ожиріння, стійкість до інсуліну, гіперглікемію і гіперліпідемію. Були опубліковані дані у підтримку цієї гіпотези. Нещодавно було зроблено повідомлення, що 11HSD1 грає визначену роль у патогенезі центрального ожиріння і виникненні метаболічного синдрому у людей. Підвищена експресія гена 11HSD1 пов'язана з метаболічними порушеннями у жінок, які страждають ожирінням, і підвищена експресія цього гена, як вважають, бере участь у підвищеному локальному перетворенні кортизону у кортизол у жировій тканині людей, які страждають ожирінням (Engeli, et al., (2004) Obes. Res. 12: 9-17). Було показано, що новий клас інгібіторів 11HSD1, арилсульфонамідотіазоли, поліпшує чутливість печінки до інсуліну і знижує рівні глюкози крові у гіперглікемічних лініях мишей (Barf et al. (2002) J. Med. Chem. 45: 3813-3815; Alberts et al. Endocrinology (2003) 144: 4755-4762). Крім того, нещодавно було виявлено, що селективні інгібітори 11HSD1 можуть поліпшувати проходження тяжкої гіперглікемії у мишей, які страждають спадковим діабетичним ожирінням. Таким чином, 11HSD1 є багатообіцяючим фармацевтичним об'єктом для лікування метаболічного синдрому (Masuzaki, et al., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62). А. Ожиріння і метаболічний синдром 29 Як описано вище, різні докази наводять на думку, що інгібування активності 11HSD1 може бути ефективним у боротьбі з ожирінням і/або аспектами групи метаболічного синдрому, включаючи непереносимість глюкози, резистентність до інсуліну, гіперглікемію, гіпертензію і/або гіперліпідемію. Глюкокортикоїди відомі як антагоністи дії інсуліну, і зниження місцевих рівнів глюкокортикоїдів шляхом інгібування перетворення внутрішньоклітинного кортизону у кортизол повинно підвищити печінкову і/або периферичну чутливість до інсуліну і потенційно знизити вісцеральне ожиріння. Як описано вище, миші з нокаутом 11HSD1 резистентні до гіперглікемії, у них показано ослаблення індукції основних глюконеогенних ферментів печінки, значно підвищена чутливість до інсуліну у жировій тканині і поліпшені ліпідні параметри. Крім того, у цих тварин відсутнє ожиріння, викликане дієтою з високим вмістом жиру (Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938). Таким чином, можна припустити, що інгібування 11HSD1 буде мати різні позитивні ефекти на печінку, жирову тканину і/або скелетні м'язи, зокрема, пов'язані з ослабленням компонента(ів) метаболічного синдрому і/або ожиріння. B. Функція підшлункової залози Глюкокортикоїди, як відомо, інгібують стимульовану глюкозою секрецію інсуліну панкреатичними бета-клітинами (Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Rec. 11: 555-560). При синдромі Кушинга і при діабеті у щурів Zucker fa/fa значно знижена секреція інсуліну, що стимулюється глюкозою (Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497504). Було описано, що мРНК і активність 11HSD1 у панкреатичних клітинах острівців мишей ob/ob та інгібування цієї активності карбеноксолоном, інгібітором 11HSD1, поліпшує вироблення інсуліну, що стимулюється глюкозою (Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 3484134844). Таким чином, можна припустити, що інгібування 11HSD1 буде мати позитивні ефекти на підшлункову залозу, включаючи посилення вироблення інсуліну, що стимулюється глюкозою. C. Пізнавальна здатність і деменція Помірне ослаблення пізнавальної здатності є загальною ознакою старіння, яке може бути зрештою пов'язане з розвитком деменції. І у дорослих тварин, і у людей міжособистісні відмінності загальної пізнавальної функції пов'язані з варіабельністю у довготривалому впливі глюкокортикоїдів (Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73). Крім того, порушення регуляції ΗΡΑ осі, що приводить до хронічного впливу надмірної кількості глюкокортикоїдів у визначних підобластях мозку, як припускають, сприяє ослабленню пізнавальної функції (McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216). 11HSD1 широко представлена у мозку і експресується у багатьох підобластях, включаючи гіпокамп, лобову кору і мозочок (Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6). Обробка первинних клітин гіпокампа інгібітором 11HSD1 карбеноксолоном захищає клітини від глюкокортикоїд-опосередкованого посилення ней 95769 30 ротоксичності збуджуючих амінокислот (Rajan et al. (1996) J. Neurosci. 16: 65-70). Крім того, миші з дефіцитом 11HSD1 захищені від глюкокортикоїдпов'язаної дисфункції гіпокампа, яка пов'язана зі старінням (Yau et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 4716-4721). У двох рандомізованих по групах подвійного сліпого лікування плацебоконтрольованих паралельних дослідженнях, введення карбеноксолону поліпшило швидкість мови і словесну пам'ять (Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6). Таким чином, можна зробити припущення, що інгібування 11HSD1 ослаблює вплив глюкокортикоїдів у головному мозку і захищає проти негативних впливів глюкокортикоїдів на нейрональну функцію, включаючи ослаблення пізнавальної здатності, деменцію і/або депресію. D. Внутрішньоочний тиск Глюкокортикоїди можуть використовуватися місцево і системно при широкому колі станів у клінічній офтальмології. Одним зі специфічних ускладнень, пов'язаних з такими режимами лікування, є глаукома, яка викликається прийомом кортикостероїдів. Ця патологія характеризується значним збільшенням внутрішньоочного тиску (IOР). У своїй найбільш прогресуючій і невиліковній формі IOР може привести до часткової втрати зору і зрештою сліпоти. IOP є співвідношенням між виробленням водянистої тілесної рідини і її відтоком. Вироблення водянистої рідини відбувається у непігментованих епітеліальних клітинах (NPE), а відтік відбувається через клітини трабекулярної сітки. 11HSD1 був локалізований у клітинах NPE (Stokes et al. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042). і його функція ймовірно відповідає посиленню активності глюкокортикоїду у цих клітинах. Ця точка зору була підтверджена спостереженням того факту, що вільна концентрація кортизолу значно перевищує концентрацію кортизону у водянистій рідині (співвідношення 14:1). Використовуючи інгібітор карбеноксолону на здорових добровольцях, була оцінена функціональна величина 11HSD1 в оці (Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042). Після семи днів обробки карбеноксолоном IOP знижувався на 18%. Таким чином, інгібування 11HSD1 в оці передбачає зниження місцевої концентрації глюкокортикоїду та IOP, здійснюючи сприятливий вплив при терапії глаукоми та інших очних розладів. E. Артеріальна гіпертензія Було зроблено припущення, що гіпертензивні речовини, що продукуються адипоцитами, такі як лептин і ангіотензиноген, залучені до патогенезу артеріальної гіпертензії, пов'язаної з ожирінням (Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154; Wajchenberg (2000) Endocr. Rev. 21: 697738). Лептин, який секретується у надмірній кількості у трансгенних мишах aP2-11HSD1 (Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90), може активізувати різні симпатичні шляхи нервової системи, включаючи ті, які регулюють кров'яний тиск (Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892:146-154). Крім того, ангіотензин-ренінову сис 31 тему (RAS) перевіряли на предмет головного визначального фактора кров'яного тиску (Walker et al. (1979) Hypertension 1: 287-291). Ангіотензиноген, який виробляється у печінці і жировій тканині, є основним субстратом для реніну і запускає активацію RAS. У трансгенних мишей aP2-11HSD1 помітно підвищені плазмові рівні ангіотензиногену, а також ангіотензину II і альдостерону (Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). Очевидно, ці речовини впливають на підвищення кров'яного тиску, що спостерігається у трансгенних мишей aP2-11HSD1. Введення цим мишам низьких доз антагоніста рецептора ангіотензину II усуває артеріальну гіпертензію (Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). Ці дані ілюструють важливість місцевої реактивації глюкокортикоїду у жировій тканині і печінці, і дозволяють припустити, що артеріальна гіпертензія може бути викликана або посилена активністю 11HSD1. Таким чином, при інгібуванні 11HSD1 і зниженні рівнів глюкокортикоїду у жировій тканині і/або печінці ймовірний сприятливий вплив на артеріальну гіпертензію і пов'язані з артеріальною гіпертензією серцевосудинні розлади. F. Захворювання кісткової тканини Елюкокортикоїди можуть здійснювати несприятливий вплив на тканини скелета. Тривалий вплив навіть знижених доз глюкокортикоїду може привести до остеопорозу (Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447) і збільшення ризику виникнення переломів. Експерименти in vitro підтверджують шкідливі впливи глюкокортикоїдів як на клітини, що руйнують кісткову тканину (також відомі як остеокласти), так і на клітини, що формують кісткову тканину (остеобласти). Було показано, що 11HSD1 присутні у культурах первинних остеобластів людини, так само як і клітини дорослої кісткової тканини, ймовірно суміш остеокластів і остеобластів (Cooper et al. (2000) Bone 27: 375381), і було показано, що інгібітор 11HSD1 карбеноксолон знижує негативний вплив глюкокортикоїдів на формування кісткових наростів (Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125). Таким чином, можна припустити, що інгібування 11HSD1 знижує місцеву концентрацію глюкокортикоїдів у межах остеобластів і остеокластів, здійснюючи сприятливий вплив на різні форми захворювань кісткової тканини, включаючи остеопороз. У наш час для лікування або профілактики пов'язаних з 11HSD1 захворювань, таких як описані вище, розробляються інгібітори 11HSD1 з невеликим розміром молекули. Наприклад, про деякі амід-основні інгібітори повідомляється у WO 2004/089470, WO 2004/089896, WO 2004/056745 і WO 2004/065351. Антагоністи 11HSD1 випробовували у клінічних дослідженнях на людині (Kurukulasuriya, et al., (2003) Curr. Med. Chem. 10: 123-53). У світлі експериментальних даних, що вказують на роль 11HSD1 у глюкокортикоїд-пов'язаних розладах, метаболічному синдромі, артеріальній гіпертензії, ожирінні, інсулінорезистентності, гіперглікемії, гіперліпідемії, діабеті типу 2, надлишку андрогену (гірсутизм, порушення менструального 95769 32 циклу, гіперандрогенізм) і полікістозному синдромі яєчника (PCOS), є бажаним одержання терапевтичних агентів, націлених на аугментацію або супресію цих метаболічних шляхів, модулюючи трансдукцію сигналу глюкокортикоїду на рівні 11HSD1. Крім того, оскільки MR зв'язується з альдостероном (його природний ліганд) і кортизолом з рівною афінністю, то сполуки, які призначені для взаємодії з активною ділянкою 11HSD1 (що зв'язується з кортизон/кортизол). також можуть взаємодіяти з MR і діяти як антагоністи. Оскільки MR залучені до серцевої недостатності, артеріальну гіпертензію і пов'язані патології, включаючи атеросклероз, артеріосклероз, хворобу коронарної артерії, тромбоз, стенокардію, периферичну судинну хворобу, пошкодження стінок судин та інсульт, бажано одержати MR антагоністи, які також можуть бути ефективними при лікуванні складних серцево-судинних, ниркових і запальних патологій, що включають порушення ліпідного обміну, включаючи дисліпідемію або гіперліпопротеїнемію, діабетичну дисліпідемію, змішану дисліпідемію, гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридимію, а так само пов'язані з діабетом типу 1, діабетом типу 2, ожирінням, метаболічним синдромом і стійкістю до інсуліну, і загальним пов'язаним з альдостероном пошкодженням органу-мішені. Як показано тут, існує постійна потреба у нових і поліпшених препаратах, які направлені на 11HSD1 і/або MR. Описані тут сполуки, композиції і способи сприяють забезпеченню цих та інших потреб. Суть винаходу Даний винахід стосується, зокрема, сполук формули І: або їх фармацевтично прийнятних солей або проліків, де основні компоненти визначені у даному документі. Даний винахід далі стосується композицій, що містять сполуки за винаходом і фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід далі стосується способів модулювання 11HSD1 або MR шляхом взаємодії вказаного 11HSD1 або MR зі сполукою за винаходом. Даний винахід далі стосується способів інгібування 11HSD1 або MR шляхом взаємодії вказаного 11HSD1 або MR зі сполукою за винаходом. Даний винахід далі стосується способів інгібування перетворення кортизону у кортизол у клітині. Даний винахід далі стосується способів інгібування вироблення кортизолу у клітині. Даний винахід далі стосується способів підвищення сприйнятливості у клітині. 33 Даний винахід далі стосується способів лікування захворювань, пов'язаних з активністю або експресією 11HSD1 або MR. Даний винахід далі стосується сполук і композицій за винаходом для використання у терапії. Даний винахід далі стосується сполук і композицій за винаходом для одержання лікарського препарату для використання у терапії. Докладний опис Даний винахід стосується, крім іншого, сполук формули І: або їх фармацевтично прийнятної солі або проліків, де: Су являє собою арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z; L відсутній або являє собою SO2, С(О), С(О)О g або C(O)NR ; Q являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z'; 1a 1b або Q являє собою -(CR R )m-A; А являє собою арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z'; 1a 1b R і R , кожний, незалежно, являють собою Н, галоген, ОН, С1-4 алкіл, С1-4 галогеналкіл, С1-4 гідроксилалкіл. С1-4 алкокси, С1-4 галогеналкокси або С1-4 гідроксилалкокси; m дорівнює 1, 2, 3 або 4; N R являє собою Н, С1-6 алкіл, арил, гетероарил, С3-7 циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, (С3-7 циклоалкіл)алкіл або гетероциклоалкіл алкіл; 3 4 5 6 7 8 9 10 11 R , R , R , R , R , R , R , R і R , кожний, неa' b' залежно, являють собою Н, OC(O)R , OC(O)OR , b' c' d' c' d' c' a' C(O)OR . OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c' b' a' c' d' a' NR C(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , c' d' b' b' S(O)2NR R , OR , SR , C1-10 алкіл, C1-10 галогеналкіл, C2-10 алкеніл, C2-10 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де вказаний C1-10 алкіл, C1-10 галогеналкіл, C210 алкеніл, С2-10 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл 14 необов'язково заміщені R ; 4 5 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, яка необо14 в'язково заміщена R ; 6 7 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, яка необо14 в'язково заміщена R ; 95769 34 8 9 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, яка необо14 в'язково заміщена R ; 10 11 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, яка необо14 в'язково заміщена R ; 4 6 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членну конденсовану циклоалкільну групу або 3-7-членну конденсовану гетероциклоалкільну групу, які необов'яз14 ково заміщені R ; 6 8 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членну конденсовану циклоалкільну групу або 3-7-членну конденсовану гетероциклоалкільну групу, які необов'яз14 ково заміщені R ; 4 9 або R і R разом утворюють С1-3 алкіленовий 14 місток, який необов'язково заміщений R ; 4 9 або R і R разом утворюють С1-3 алкіленовий 14 місток, який необов'язково заміщений R ; 3 7 або R і R разом утворюють С1-3 алкіленовий 14 місток, який необов'язково заміщений R ; 3 9 або R і R разом утворюють С1-3 алкіленовий 14 місток, який необов'язково заміщений R ; 6 10 або R і R разом утворюють С1-3 алкіленовий 14 місток, який необов'язково заміщений R ; 9 10 або R і R разом утворюють С1-3 алкіленовий 14 місток, який необов'язково заміщений R ; 14 R являє собою галоген, С1-4 алкіл, С1-4 галогеналкіл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероцикa' a' b' c' d' лоалкіл, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a' b' c' d' c' d' C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c' d' c' a' b' c' d' NR C(O)R , NR C(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , b' c' d' S(O)2R або S(O)2NR R ; W, W' і W", кожний, незалежно, відсутні або являють собою С1-6 алкіленіл, С2-6 алкеніленіл, С2-6 e e алкініленіл, О, S, NR , CO, COO, CONR , SO, SO2, e e f SONR або NR CONR , де вказані С1-6 алкіленіл, С2-6 алкеніленіл, С2-6 алкініленіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, ОН, С1-4 алкокси, С1-4 галогеналкокси, аміно, С1-4 алкіламіно або С2-8 діалкіламіно; X, X' і X", кожний, незшіежно, відсутні або являють собою С1-6 алкіленіл, С2-6 алкеніленіл, С2-6 алкініленіл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де вказані С1-6 алкіленіл, С2-6 алкеніленіл, С2-6 алкініленіл. циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, CN, NO2, ОН, С1-4 алкокси, С1-4 галогеналкокси, аміно, С1-4 алкіламіно або С2-8 діалкіламіно; Y, Y' і Y", кожний, незалежно, відсутні або являють собою С1-6 алкіленіл, С2-6 алкеніленіл, С2-6 e e алкініленіл. О, S, NR , CO, COO, CONR , SO, SO2, e e f SONR або NR CONR , де вказані С1-6 алкіленіл, С2-6 алкеніленіл, С2-6 алкініленіл, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, ОН, С1-4 алкокси, С1-4 галогеналкокси, аміно, С1-4 алкіламіно або C2-8 діалкіламіно; Ζ, Ζ' і Z", кожний, незалежно, являють собою Н, галоген, CN, NO2, OH, С1-4 алкокси, С1-4 галогеналкокси, аміно, С1-4 алкіламіно, С2-8 діалкіламіно, С1-6 алкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл. арил, циклоал 35 кіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де вказаний С1-6 алкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, С1-6 алкілу, С2-6 алкенілу, С2-6 алкінілу, С1-4 галогеналкілу, арилу, циклоалкілу, гетероариa a b лу, гетероциклоалкілу, CN, NO2. OR , SR , C(O)R , c d a b c d C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c d c d c a b NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , S(O)R . c d b c d S(O)NR R , S(O)2R або S(O)2NR R ; де два -W-X-Y-Z, приєднані до одного і того ж атому, необов'язково утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, кожна необов'язково заміщена 1, 2 або 3 -W"-X"-Y"-Z"; де два -W'-X'-Y'-Z', приєднані до одного і того ж атому, необов'язково утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, кожна необов'язково заміщена 1, 2 або 3 -W"-X"-Y"Z"; де -W-X-Y-Z не є Н; де -W'-X'-Y'-Z' не є Н; де -W"-X"-Y"-Z" не є Н; a a' R і R , кожний, незалежно, являють собою Н, С1-6 алкіл, С1-6 галогеналкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де вказані С1-6 алкіл, С1-6 галогеналкіл, С26 алкеніл, С2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл; гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщені Н, ОН, аміно, галогеном, С1-6 алкілом, С1-6 галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом. циклоалкілом або гетероциклоалкілом; b b' R і R , кожний, незалежно, являють собою Н, С1-6 алкіл, С1-6 галогеналкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де вказані С1-6 алкіл, С1-6 галогеналкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщені Н, ОН, аміно, галогеном, С1-6 алкілом, С1-6 галогеналкілом, С1-6 галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; c d R і R , кожний, незалежно, являють собою Н, C1-10 алкіл, С1-6 галогеналкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл. гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де вказані C1-10 алкіл, С1-6 галогеналкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщені Н, ОН, аміно, галогеном, С1-6 алкілом, С1-6 галогеналкілом, С1-6 галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; c d або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-або 7-членну гетероциклоалкільну групу; c' d' R і R , кожний, незалежно, являють собою Н, C1-10 алкіл, С1-6 галогеналкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоа 95769 36 лкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де вказані C1-10 алкіл, С1-6 галогеналкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщені Н, ОН, аміно, галогеном, С1-6 алкілом, С1-6 галогеналкілом, С1-6 галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; c' d' або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-або 7-членну гетероциклоалкільну групу; e f R і R , кожний, незалежно, являють собою Н, C1-10 алкіл, С1-6 галогеналкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл, арил, гетероарил. циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де вказані C1-10 алкіл, С1-6 галогеналкіл, С2-6 алкеніл, С2-6 алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщені Н, ОН, аміно, галогеном, С1-6 алкілом, С1-6 галогеналкілом, С1-6 галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; e f або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; і g R являє собою Н, С1-6 алкіл, арил, гетероарил, С3-7 циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, (С3-7 циклоалкіл)алкіл або гетероциклоалкілалкіл. У деяких варіантах втілення винаходу, коли Q 1a 1b 1a являє собою -(CR R )m-A, принаймні один з R і 1b R не є Н. У деяких варіантах втілення винаходу, коли Q являє собою незаміщений C3-8 циклоалкіл; адамантил; 1,2,3,4-тетрагідро-1-нафтаненіл; біцикло[2,2,1]гепт-2-ил; 2-метилциклогексил; або 13 4 5 6 етинілциклогексил; принаймні один з R , R , R , R , 7 8 9 10 11 R , R , R , R i R нe є H. У деяких варіантах втілення винаходу, коли 3 4 5 6 7 8 9 10 11 кожний з R , R , R , R , R , R , R , R i R являє собою Н, тоді Q не являє собою тетрагідротієніл, S-оксо-тетрагідротієніл, 8,8-діоксотетрагідротієніл, 2,2,6,6-тетраметил-4-піперидиніл, N-заміщений піролідин-3-іл, N-заміщений піперидин-4-іл або 3,4,5,6-тетра-заміщений тетрагідропіран-2-іл. У деяких варіантах втілення винаходу Су являє собою арил або гетероарил, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z. У деяких варіантах втілення винаходу, Су являє собою арил або гетероарил, кожний необов'язково заміщений 1. 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z, де W являє собою О або відсутній, X відсутній і Υ відсутній. У деяких варіантах втілення винаходу, Су являє собою феніл, нафтил, піридил, піримідиніл, хінолініл, бензоксазоліл, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, фураніл або тієніл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z. У деяких варіантах втілення винаходу, кожний -W-X-Y-Z являє собою, незалежно, галоген, нітро, 37 CN, С1-4 алкокси, С1-4 галогеналкокси, СООН, С(О)О-С1-4 алкіл, CONH-C1-4 алкіл, NHC(O)C1-4 алкіл, С1-6 алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилокси, гетероарилокси, циклоалкілокси або гетероциклоалкілокси, де вказаний С1-6 алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилокси, гетероарилокси, циклоалкілокси або гетероциклоалкілокси необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, нітро, CN, С1-4 алкокси, С1-4 галогеналкокси, С1-6 алкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилокси, гетероарилокси, циклоалкілокси або гетероциклоалкілокси. У деяких варіантах втілення винаходу, кожний -W-X-Y-Z являє собою, незалежно, арил, заміщений арилом, арил, заміщений гетероарилом, гетероарил, заміщений арилом, або гетероарил, заміщений гетероарилом, кожний необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, нітро, CN, С1-4 алкокси, С1-4 галогеналкокси, С1-4 алкілу, С1-4 галогеналкілу, С1-4 гідроксіалкілу, СООН, С(О)О-С1-4 алкілу, CONH-C1-4 алкілу або NHC(O)C1-4 алкілу. У деяких варіантах втілення винаходу, Су являє собою феніл, нафтил, піридил, піримідиніл, хінолініл, бензоксазоліл, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, фураніл або тієніл, кожний необов'язково заміщений 1, 2 або 3 групами, вибраними з галогену, CN, С1-4 алкокси, С1-4 галогеналкокси, С1-6 алкілу або арилу, де вказані С1-6 алкіл або арил необов'язково заміщені 1, 2 або 3 групами, вибраними з галогену, С1-6 алкілу, С1-4 галогеналкілу, a a CN, NO2, OR або SR . У деяких варіантах втілення винаходу, Q являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z'. У деяких варіантах втілення винаходу, кожний -W'-X'-Y'-Z' являє собою, незалежно, галоген, нітро, CN, С1-4 алкокси, С1-4 галогеналкокси, СООН, С(О)О-С1-4 алкіл, CONH-С1-4 алкіл, NHC(O)С1-4 алe кіл, NR SO2(C1-4 алкіл), С1-6 алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилокси, гетероарилокси, циклоалкілокси або гетероциклоалкілокси, де вказані С1-6 алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилокси, гетероарилокси, циклоалкілокси або гетероциклоалкілокси необов'язково заміщені однією або декількома групами, вибраними з галогену, нітро, CN, С1-4 алкокси, С1-4 галогеналкокси, С1-6 алкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилокси, гетероарилокси. циклоалкілокси або гетероциклоалкілокси. У деяких варіантах втілення винаходу, Q являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 груe пами, вибраними з ОН, С1-4 алкокси, NR COO(C1-4 e e алкіл), NR CO(C1-4 алкіл), NR SO2(С1-4 алкіл), арилу, гетероарилу, -О-арилу, -О-гетероарилу або (С1-4 алкіл)-ОН. У деяких варіантах втілення винаходу, Q являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний заміщений щонайменше двома -W'-X'-Y'-Z', де два з вказаних щонайменше двох -W'-X'-Y'-Z' приєднані до одного і того ж атому, і разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 3-14-членну 95769 38 циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, кожна необов'язково заміщена 1, 2 або 3 -W"-X"-Y"Z". У деяких варіантах втілення винаходу, Q являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний заміщений щонайменше двома -W'-X'-Y'-Z', де два з вказаних щонайменше двох -W'-X'-Y'-Z' приєднані до одного і того ж атому, і разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 3-14-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або 3 -W"-X"-Y"-Z". У деяких варіантах втілення винаходу, кожний -W"-X"-Y"-Z" являє собою, незалежно, галоген, нітро, CN, С1-4 алкокси, С1-4 галогеналкокси, СООН, С(О)О-С1-4 алкіл, CONH-C1-4 алкіл, NHC(O)C1-4 e алкіл, NR SO2(C1-4 алкіл), С1-6 алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилокси, гетероарилокси, циклоалкілокси або гетероциклоалкілокси, де вказані С1-6 алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилокси, гетероарилокси, циклоалкілокси або гетероциклоалкілокси необов'язково заміщені однією або декількома групами, вибраними з галогену, нітро, CN, С1-4 алкокси, С1-4 галогеналкокси, С1-4 алкілу, арилу, гетероарилу, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилокси, гетероарилокси, циклоалкілокси або гетероциклоалкілокси. У деяких варіантах втілення винаходу, Q являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, інданіл або 1,2,3,4тетрагідронафталін-2-іл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z'. У деяких варіантах втілення винаходу, Q являє собою 3-14-членну гетероциклоалкільну групу, яка містить щонайменше один кільцевий атом О, де вказана 3-14 членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z'. У деяких варіантах втілення винаходу, Q являє собою циклогексил, заміщений у 4-ому положенні щонайменше одним -W'-X'-Y'-Z'. У деяких варіантах втілення винаходу, Q являє собою циклогексил, заміщений у 4-ому положенні щонайменше одним ОН. У деяких варіантах втілення винаходу, L являє собою SO2. У деяких варіантах втілення винаходу, L відсутній. У деяких варіантах втілення винаходу, L являє g собою С(О), С(О)О або C(O)NR . У деяких варіантах втілення винаходу, L являє g g собою C(O)NR , і R являє собою Η або С1-6 алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу, L являє собою C(O)NH. N У деяких варіантах втілення винаходу, R являє собою Н, С1-6 алкіл, С3-7 циклоалкіл або (С3-7 циклоалкіл)алкіл. N У деяких варіантах втілення винаходу, R являє собою Н. 3 4 У деяких варіантах втілення винаходу, R , R , 5 6 7 8 9 10 11 R , R , R , R , R , R і R , кожний, незалежно явa' b' b' ляють собою, Н, OC(O)R , OC(O)OR , C(O)OR , c' d' c' d' c' a' c' b' OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , a' c' d' a' c' d' b' S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , S(O)2NR R , OR , b' SR , C1-10 алкіл, C1-10 галогеналкіл, С2-10 алкеніл, С2-10 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гете 39 роциклоалкіл, арилалкіл, гетероарил алкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл. 3 4 У деяких варіантах втілення винаходу, R , R , 5 6 7 8 9 10 11 R , R , R , R , R , R і R , кожний, незалежно являють собою, Н, C1-10 алкіл або C1-10 галогеналкіл. 3 4 У деяких варіантах втілення винаходу, R , R , 5 6 7 8 9 10 11 R , R , R , R , R , R і R , кожний, являють собою Н. 3 У деяких варіантах втілення винаходу, R являє собою C1-10 алкіл. У деяких варіантах втілення винаходу: 4 5 R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, яка необов'язково 14 заміщена R ; 6 7 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, яка необо14 в'язково заміщена R ; 8 9 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, яка необо14 в'язково заміщена R ; 10 11 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-14-членну циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, яка необо14 в'язково заміщена R ; 4 6 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членну конденсовану циклоалкільну групу або 3-7-членну конденсовану гетероциклоалкільну групу, яка необов'яз14 ково заміщена R ; 6 8 або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членну конденсовану циклоалкільну групу або 3-7-членну конденсовану гетероциклоалкільну групу, яка необов'яз14 ково заміщена R ; 4 9 або R і R разом утворюють С1-3 алкіленову 14 місточкову групу, яка необов'язково заміщена R ; 4 10 або R і R разом утворюють С1-3 алкіленову 14 місточкову групу, яка необов'язково заміщена R ; 3 7 або R і R разом утворюють С1-3 алкіленову 14 місточкову групу, яка необов'язково заміщена R ; 3 9 або R і R разом утворюють С1-3 алкіленову 14 місточкову групу, яка необов'язково заміщена R ; 6 10 або R і R разом утворюють С1-3 алкіленову 14 місточкову групу, яка необов'язково заміщена R ; 9 10 або R і R разом утворюють С1-3 алкіленову 14 місточкову групу, яка необов'язково заміщена R . У різних місцях даного опису, замісники сполук за винаходом описані у вигляді груп або рядів. Це зроблено спеціально для того, щоб винахід включав кожну і будь-яку окрему підкомбінацію членів таких груп і рядів. Наприклад, вираз "С1-6 алкіл" конкретно призначений для опису окремо метилу, етилу, С3 алкілу, С4 алкілу, С5 алкілу і С6 алкілу. Крім того, потрібно враховувати, що деякі ознаки винаходу, які, для ясності, описані у контексті конкретних варіантів втілення винаходу, можуть також бути передбачені у комбінації у вигляді окремого варіанту втілення винаходу. І навпаки, різні ознаки винаходу, які, для стислості, описані у контексті конкретного варіанту втілення винаходу, також можуть бути передбачені окремо або у будь-якій придатній підкомбінації. 95769 40 Вираз "n-членний", де n дорівнює цілому числу, звичайно описує кількість кільцевих атомів у групі, де кількість кільцевих атомів дорівнює n. Наприклад, піперидиніл являє собою приклад 6членного гетероциклоалкільного кільця, і 1,2,3,4тетрагідронафталін являє собою приклад 10членної циклоалкільної групи. Використовуваний у даному документі вираз "заміщений" або "заміщення" стосується заміщення атома водню замісником, що не є Н. Наприклад, вираз "Ν-заміщений піперидин-4-іл" стосується заміни атома Η в ΝΗ піперидинілу на замісник, що не є воднем, такий як, наприклад, алкіл. Використовуваний у даному документі вираз "алкіл" стосується насиченої вуглеводневої групи, яка є прямою або розгалуженою. Приклад алкільних груп включає метил (Me), етил (Εt), пропіл (наприклад, н-пропіл та ізопропіл), бутил (наприклад, н-бутил, ізобутил, трет-бутил), пентил (наприклад, н-пентил, ізопентил, неопентил) і тому подібне. Алкільна група може містити від 1 до близько 20, від 2 до близько 20, від 1 до близько 10, від 1 до близько 8, від 1 до близько 6, від 1 до близько 4, або від 1 до близько 3 атомів вуглецю. Вираз "алкіленіл" або "алкіленовий місток" стосується дивалентної алкільної зв'язувальної або містечкової групи. Використовуваний у даному документі вираз "алкеніл" стосується алкільної групи, що містить один або декілька подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків. Приклад алкенільних груп включає етеніл, пропеніл і тому подібне. Вираз "алкеніленіл" стосується двовалентної зв'язувальної алкенільної групи. Використовуваний у даному документі вираз "алкініл" стосується алкільної групи, що містить один або декілька потрійних вуглець-вуглецевих зв'язків. Приклад алкінільних груп включає етиніл, пропіл і тому подібне. Вираз "алкініленіл" стосується двовалентної зв'язувальної алкінільної групи. Використовуваний у даному документі вираз "галогеналкіл" стосується алкільної групи, що містить один або декілька галоген замісників. Приклад галогеналкільних груп включає CF3, C2F5, CHF2, CCI3, СНСl2, С2СІ5 і тому подібне. Використовуваний у даному документі вираз "арил" стосується моноциклічних або поліциклічних (наприклад таких, що містять 2, 3 або 4 конденсованих кільця) ароматичних вуглеводнів, таких як, наприклад, феніл, нафтил, антраценіл, фенантреніл, інданіл, інденіл і тому подібне. У деяких варіантах втілення винаходу, арильні групи містять від 6 до близько 20 атомів вуглецю. Використовуваний у даному документі вираз "циклоалкіл" стосується неароматичних циклічних вуглеводнів, включаючи циклічний алкіл, алкеніл і алкінільні групи. Циклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад такі, що містять 2, 3 або 4 конденсованих кільця) кільцеві системи, а також спіро-кільцеві системи. Кільцеві атоми вуглецю циклоалкільної групи можуть бути необов'язково заміщені оксо або сульфідо. Приклад циклоалкільних груп включає циклопропіл, 41 циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептатриєніл, норборніл, норпініл, норкарніл, адамантил і тому подібне. Також включеними у визначення циклоалкілу є групи, які містять одне або декілька ароматичних кілець, конденсованих (тобто таких, що мають загальний зв'язок) з циклоалкільним кільцем, наприклад, бензо або тієнільні похідні пентану, пентену, гексану і тому подібне. Використовуваний у даному документі вираз "гетероарильні" групи стосується ароматичного гетероциклу, який містить щонайменше один кільцевий гетероатом, такій як сірка, кисень або азот. Гетероарильні групи включають моноциклічні і поліциклічні (наприклад такі, що містять 2, 3 або 4 конденсованих кільця) системи. Приклади гетероарильних груп включають, без обмеження, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, фурил, хіноліл, ізохіноліл, тієніл, імідазоліл, тіазоліл, індоліл, пірил, оксазоліл, бензофурил, бензотієніл, бензтіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, індазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, ізотіазоліл, бензотієніл, пуриніл, карбазоліл, бензимідазоліл, індолініл і тому подібне. У деяких варіантах втілення винаходу, гетероарильна група містить від 1 до близько 20 атомів вуглецю, і в інших варіантах втілення від близько 3 до близько 20 атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення винаходу, гетероарильна група містить від 3 до близько 14, від 3 до близько 7 або від 5 до 6 кільцевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу, гетероарильна група містить від 1 до близько 4, від 1 до близько 3 або від 1 до 2 гетероатомів. Використовуваний у даному документі вираз "гетероциклоалкіл" стосується неароматичних гетероциклів, включаючи циклічний алкіл, алкеніл і алкінільні групи, де один або декілька кільцевих атомів вуглецю замінені гетероатомом, таким як атом О, N або S. Гетероциклоалкільні групи можуть бути моно- або поліциклічними (наприклад такими, що містять 2, 3, 4 або більше конденсованих кілець або містять 2-кільцеву, 3-кільцеву, 4кільцеву спіро-систему (наприклад, що містить від 8 до 20 кільцевих атомів)). Гетероциклоалкільні групи включають моноциклічні і поліциклічні групи. Приклади "гетероциклоалкільних" груп включають морфоліно, тіоморфоліно, піперазиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, 2,3дигідробензофурил, 1,3-бензодіоксол. бензо- 1,4діоксан, піперидиніл, піролідиніл, ізоксазолідиніл, ізотіазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, імідазалідиніл і тому подібне. Кільцеві атоми вуглецю і гетероатоми гетероциклоалкільної групи можуть бути необов'язково заміщені оксо або сульфідо. Також включеними у визначення гетероциклоалкілу є групи, які містять одне або декілька ароматичних кілець, конденсованих (тобто таких, що мають загальний зв'язок) з неароматичним гетероциклічним кільцем, наприклад, фталімідил, нафталімідил і бензо похідні гетероциклів, такі як групи індолен та ізоіндолен. У деяких варіантах втілення винаходу, гетероциклоалкільна група містить від 1 до близько 20 атомів вуглецю, і в інших варіантах втілення від близько 3 до близько 95769 42 20 атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення винаходу, гетероциклоалкільна група містить від 3 до близько 14, від 3 до близько 7 або від 5 до 6 кільцевих атомів. У деяких варіантах втілення винаходу, гетероциклоалкільна група містить від 1 до близько 4, від 1 до близько 3 або від 1 до 2 гетероатомів. У деяких варіантах втілення винаходу, гетероциклоалкільна група містить від 0 до 3 подвійних зв'язків. У деяких варіантах втілення винаходу, гетероциклоалкільна група містить від 0 до 2 потрійних зв'язків. Використовуваний у даному документі вираз "гало" або "галоген" включає фтор, хлор, бром і йод. Використовуваний у даному документі вираз "алкокси" стосується групи -О-алкіл. Приклади алкокси групи включають метокси, етокси, пропокси (наприклад, н-пропокси та ізопропокси), третбутокси і тому подібне. Використовуваний у даному документі вираз "галогеналкокси" стосується групи -О-галогеналкіл. Прикладом галогеналкокси групи є OCF3. Використовуваний у даному документі вираз "арилокси" стосується групи -О-арил. Використовуваний у даному документі вираз "гетероарилокси" стосується групи -О-гетероарил. Використовуваний у даному документі вираз "циклоалкілокси" стосується групи -О-циклоалкіл. Використовуваний у даному документі вираз "гетероциклоалкілокси" стосується групи -Огетероциклоалкіл. Використовуваний у даному документі вираз "арилалкіл" стосується алкілу, заміщеного арилом, і "циклоалкілалкіл" стосується алкілу, заміщеного циклоалкілом. Прикладом арилалкільної групи є бензил. Використовуваний у даному документі вираз "аміно" стосується групи NH2. Використовуваний у даному документі вираз "алкіламіно" стосується аміногрупи, заміщеної алкільною групою. Використовуваний у даному документі вираз "діалкіламіно" стосується аміногрупи, заміщеної двома алкільними групами. Описані у даному документі сполуки можуть бути асиметричними (наприклад такими, що містять один або декілька стереоцентрів). Всі стереоізомери, такі як енантіомери і діастереомери, передбачені, якщо не вказано іншого. Сполуки за даним винаходом, які містять асиметрично заміщені атоми вуглецю, можуть бути виділені в оптично активній або рацемічній формі. Способи одержання оптично активних форм з оптично активних вихідних речовин є добре відомими у даній галузі, наприклад, шляхом розділення рацемічних сумішей або шляхом стереоселективного синтезу. Більшість геометричних ізомерів олефінів, C=N подвійні зв'язки і тому подібне, можуть також бути присутніми в описаних у даному документі сполуках, і всі такі стабільні ізомери передбачені у даному винаході. Цис і транс геометричні ізомери сполук за даним винаходом описані, і можуть бути виділені у вигляді суміші ізомерів або у вигляді окремихізомерних форм. 43 Розділення рацемічних сумішей сполук може бути виконане одним з численних способів, відомих у даній галузі. Приклад способу включає фракційну перекристалізацію, використовуючи "хіральну розщеплюючу кислоту", яка є оптично активною органічною кислотою, що утворює сіль. Придатні розщеплюючі агенти для способів фракційної перекристалізації являють собою, наприклад, оптично активні кислоти, такі як D і L форми винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдалевої кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти або різні оптично активні камфорсульфонові кислоти, такі як камфорсульфонова кислота. Інші розщеплюючі агенти, придатні для способів фракційної кристалізації, включають стереоізомерно чисті форми метилбензиламіну (наприклад, S і R форми або діастереоізомерно чисті форми), 2-фенілгліцинол, норефедрин, ефедрин, N-метилефедрин, циклогексилетиламін, 1,2-діаміноциклогексан і тому подібне. Розділення рацемічних сумішей може також бути виконане за допомогою елюювання на колонці, заповненій оптично активним розщеплюючим агентом (наприклад, динітробензоїл феніл гліцином). Придатна композиція розчинника для елюювання може бути вибрана будь-яким фахівцем у даній галузі. Сполуки за винаходом також включають таутомерні форми, такі як кето-енольні таутомери. Сполуки за винаходом можуть також включати всі ізотопи атомів, що зустрічаються у проміжних сполуках або остаточних сполуках. Ізотопи включають атоми, що мають аналогічний атомний номер, але інше масове число. Наприклад, ізотопи водню включають тритій і дейтерій. Використовувана у даному документі фраза "фармацевтично прийнятний" стосується сполук, речовин, композицій, і/або дозованих форм, які є, у межах нормальної медичної думки, придатними для використання у контакті з тканинами людини і тварини без перевищення норм токсичності, хворобливої чутливості, алергічних реакцій або іншої проблеми або ускладнення, відповідно до прийнятного співвідношення користь/ризик. Даний винахід також включає фармацевтично прийнятні солі сполук, описаних у даному документі. Використовуваний у даному документі вираз "фармацевтично прийнятні солі" стосується похідних описаних сполук, де вихідна сполука модифікована шляхом перетворення наявної кислотної або основної групи в її сольову форму. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але ними не обмежуються, солі мінеральних або органічних кислот і основних груп, такі як аміни; солі лужних металів або органічні солі кислотних груп, таких як карбонові кислоти; і тому подібне. Фармацевтично прийнятні солі за даним винаходом включають звичайні нетоксичні солі або солі четвертинної амонієвої основи вихідної речовини, одержаної, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Фармацевтично прийнятні солі за даним винаходом можуть бути синтезовані з вихідної речовини, яка містить основну або кислотну групу, за допомогою звичайних хімічних спо 95769 44 собів. Звичайно, такі солі можуть бути одержані взаємодією форми вільної кислоти або основи цих сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику або у суміші обох; звичайно, безводне середовище, таке як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил є переважними. Переліки придатних солей зустрічаються у th Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 ed.. Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418, і Journal of Pharmaceutical Science, 66. 2 (1977), кожний з яких включений у даний документ повністю як посилання. Даний винахід також включає проліки сполук, описаних у даному документі. Використовуваний у даному документі вираз "проліки" стосується будьякого ковалентно зв'язаного носія, який вивільняє активну лікарську речовину при введенні ссавцеві. Проліки можуть бути одержані шляхом перетворення присутніх у сполуках функціональних груп таким чином, щоб модифіковані речовини розщеплювалися або при визначеному впливі або in vivo, до вихідних сполук. Проліки включають сполуки, де гідроксил, аміно, сульфгідрил або карбоксильні групи зв'язані з будь-якою групою, яка при введенні ссавцеві, розщеплюється до форми вільного гідроксилу, аміно, сульфгідрилу або карбоксильної групи, відповідно. Приклади проліків включають, але ними не обмежуються, ацетатні, форміатні і бензоатні похідні функціональних спиртових і аміногруп у сполуках за винаходом. Одержання і застосування проліків описане у Т. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, і у Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, які включені у даний документ повністю як посилання. Синтез Нові сполуки за даним винаходом можуть бути одержані різними способами, відомими будь-якому фахівцеві у галузі органічного синтезу. Сполуки за даним винаходом можуть бути синтезовані, використовуючи способи, описані нижче, а також способами синтезу, відомими у галузі органічного синтезу або їх варіантами, що зрозуміло фахівцям у даній галузі. Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані з легко доступних вихідних речовин, використовуючи наступні загальні способи і методи. Потрібно враховувати, що вказані типові або переважні умови (тобто, температура реакції, час, молярне співвідношення реагентів, розчинники, тиск і так далі); також можуть використовуватися інші умови процесу, якщо не вказано іншого. Оптимальні реакційні умови можуть змінюватися в залежності від використовуваних конкретних реагентів або розчинника, але такі умови можуть бути визначені фахівцем у галузі стандартних методів оптимізації. Способи, описані у даному документі, можуть контролюватися будь-яким придатним методом, відомим у даній галузі. Наприклад, утворення продукту може контролюватися спектроскопічними засобами, такими як ядерна магнітно-резонансна 45 95769 1 13 46 спектроскопія (наприклад, H або С), інфрачервона спектроскопія, спектрофотометрія (наприклад, УФ-видимий спектр) або мас-спектрометрія або за допомогою хроматографії, наприклад, високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) або тонкошарової хроматографії. Одержання сполук може включати захист і видалення захисту у різних хімічних груп. Необхідність захисту і видалення захисту і вибір відповідних захисних груп можуть бути легко встановлені фахівцем у даній галузі. Хімічний склад захисних груп можна знайти, наприклад, в огляді Greene, et nd al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2 . Ed., Wiley & Sons, 1991, який повністю включений у даний документ як посилання. Реакції за способами, описаними у даному документі, можуть бути виконані у придатних розчинниках, які можуть бути легко вибрані фахівцем у галузі органічного синтезу. Придатні розчинники можуть бути по суті інертними відносно вихідних речовин (реагентів), проміжних сполук або продуктів при температурах, при яких виконують реакції, тобто, температурах, які можуть знаходитися у межах від температури замерзання розчинників до температури кипіння розчинників. Дана реакція може бути виконана в одному розчиннику або у суміші більш ніж з одним розчинником. В залежності від конкретної стадії реакції, можуть бути вибрані придатні розчинники для конкретної стадії реакції. Сполуки за винаходом можуть бути одержані, наприклад, використовуючи описані нижче шляхи реакції і способи. Ряд піперидин-3-карбоксамідів формули 4 одержували за допомогою способу, представленого на схемі 1. 1-(Трет-бутоксикарбоніл)піперидин3-карбонову кислоту 1 піддають взаємодії з аміном N R QNH (де Q може являти собою циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл або N тому подібне, і R може являти собою ряд замісників, таких як Н, (С3-7 циклоалкіл)алкіл або тому подібне), використовуючи зв'язувальні реагенти, такі як ВОР, для одержання бажаного продукту 2. Захисну групу Воc у продукті 2 видаляють за допомогою ТФО у метиленхлориді з одержанням солі аміну 3, яку напряму піддають зв'язуванню з рядом ацилгалогенідів СуС(О)Сl, хлорформіатів СуОС(О)Сl або сульфонілхлоридів CySO2Cl, де Су являє собою циклічний фрагмент, такий як арил, з одержанням кінцевої сполуки формули 4. Ряд сечовин загальної формули 4' може бути одержаний шляхом обробки похідного піперидину 3 відповідg ним ізоціанатом Cy(R )N=C=O або відповідним g амінкарбонілхлоридом Cy(R )NHC(O)Cl у присутності основи. Альтернативно, ряд сечовин загальної формули 4' може бути одержаний обробкою похідного піперидину 3 пнітрофенілхлорформіатом у присутності основи з утворенням активованого карбамату 3', який потім g піддають взаємодії з відповідним аміном R NHCy. Ряд піперидин-3-карбоксамідів формули 5 одержують способом, представленим на схемі 2. Етил піперидин-3-карбоксилат 6 обробляють (Вос)2О з одержанням Вос-захищеної сполуки 7. Далі сполуку 7 обробляють LiHMDS, з подальшим 3 алкілуванням органогалогенідами R X (X являє 3 собою галоген. R може являти собою C1-10 алкіл, С2-10 алкеніл. С2-10 алкініл, циклоалкіл, гетероцик лоалкіл, арилалкіл або тому подібне), з одержанням зв'язувального продукту 8. Складний етиловий ефір 8 напряму піддають перетворенню у відповідні аміди 9 (де Q може являти собою циклоалкіл, гетероциклоалкіл, аралкіл, гетероариN лалкіл або тому подібне, і R може являти собою ряд замісників, таких як Η, (С3-7 циклоалкіл)алкіл або тому подібне). Групу Воc у сполуки 9 видаля 47 95769 48 g ють за допомогою ТФО з одержанням ТФО солі 10, яка може зв'язуватися з рядом ацилгалогенідів СуС(О)Сl, хлорформіатів СуОС(О)Сl або сульфонілхлоридів CySO2Cl, де Су являє собою циклічну групу, таку як арил, з одержанням бажаних зв'язувальних продуктів 5. Ряд сечовин загальної формули 5' може бути одержаний обробкою похідного піперидину 10 відповідним ізоціанатом Cy(R )N=C=O або відповідним амінкарбонілхлориg дом Cy(R )NHC(O)Cl у присутності основи. Альтернативно, ряд сечовин загальної формули 5' може бути одержаний обробкою похідного піперидину 10 п-нітрофенілхлорформіатом у присутності основи з утворенням активованого карбамату 10', який потім піддають взаємодії з відповідним аміном g R NHCy. Первинні аміни формули 11 можуть бути одержані з відповідного циклічного кетону 12 різними способами, один з яких показаний на схемі x 3 (де R являє собою, наприклад, Н, галоген, ал кіл, галогеналкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил і тому подібне; X являє собою СН2, О, S, SO2, NH, N-алкіл, N-Boc і тому подібне; p дорівнює 1 або 2; і n дорівнює 1 або 2). Альтернативно, первинні аміни 11 можуть бути одержані з відповідних спиртів 13 за допомогою мезилювання, з подальшим перетворенням мезилатів 14 у відповідні азиди 15, які при відно вленні дають бажані первинні аміни 11, як покаx зано на схемі 4 (R , Φ, n і p є такими, як вказано на схемі 3). 49 95769 50 Вторинні аміни формули 16 можуть бути одержані шляхом взаємодії відповідного циклічного 1 1 аміну 11 з відповідним альдегідом R CHO (де R може являти собою Н, C1-10 алкіл, С2-10 алкеніл, арил, гетероарил, арилалкіл або тому подібне), x як показано на схемі 5 (R , Φ, n і p є такими, як вказано на схемі 3). Карбоксаміди формули 18 можуть бути одеx ржані, як показано на схемі 6 (X, R , n і p є такиp ми, як вказано на схемі 3; і R являє собою Η або амінозахисну групу), використовуючи ВОР або будь-який інший придатний зв'язувальний агент. Первинні аміни формули 23 і вторинні аміни формули 20 можуть бути одержані відповідно до способу, показаного на схемі 7. Відповідний бромід, такий як 21 (А може являти собою алкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, 2 арилалкіл, гетероарилалкіл або тому подібне, R може являти собою алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, циклоалкілаліл і тому подібне), може бути спочатку перетворений у відповідний азид 22 і потім у бажаний первинний амін 23 за допомогою гідрування. Нарешті, відновне амінування відпо1 1 відного альдегіду R CHO (де R може являти собою Н, C1-10 алкіл, C2-10 алкеніл, арил, гетероарил, арилалкіл або тому подібне) дає вторинні аміни формули 20. Первинні аміни 24 і вторинні аміни 25 можуть бути одержані відповідно до способу, описаного на схемі 8 (R і R являють собою, наприклад, галоген, алкіл, галогеналкіл, ОН, алкокси, арил, iii IV 51 95769 52 гетероарил і тому подібне). Взаємодія заміщеного індолу 26 з Fmoc захищеним хлорангідридом vi амінокислоти 27 (де R являє собою, наприклад, Н, галоген, алкіл, галогеналкіл, ОН, алкокси, арил, гетероарил і тому подібне) з подальшим відщепленням Fmoc групи у піперидині у ДМФ, дає похідне 28. Відновлення карбонільної групи похідного 28 за допомогою NaBH4 дає похідне 24, 1 яке при обробці відповідним альдегідом R CHO 1 (де R може являти собою Н, C1-10 алкіл, C2-10 алкеніл, арил, гетероарил, арилалкіл або тому подібне) в умовах відновного амінування дає похідне 25. Ряд піперидин-3-карбоксамідів формули 29 одержували способом, представленим на схемі 9. Піперидин-3-карбоксамід 10 піддають взаємодії зі сполукою формули ArХ (де X може являти собою групу, що видаляється, таку як галоген, і де Ar може являти собою циклічну групу, таку як арил або гетероарил, і Ar може бути необов'язково заміщений одним або декількома відповідними замісни ками, такими як алкіл, алкокси або тому подібне), такою як бромбензол, у розчиннику, такому як диметилсульфоксид, у присутності основи, такої як трет-бутоксид, з одержанням сполуки формули 29. Альтернативно, реакцію зв'язування проводять в умовах присутності паладієвого каталізатора, наприклад, в умовах реакції Harrwig. Способи Сполуки за винаходом можуть модулювати активність 11HSD1 і/або MR. Вираз "модулювати" стосується здатності підвищувати або знижувати активність ензиму або рецептора. Відповідно, сполуки за винаходом можуть бути використані у способах модулювання 11HSD1 і/або MR шляхом взаємодії ензиму або рецептора з будь-якою однією або декількома сполуками або композиціями, описаними у даному документі. У деяких варіантах втілення винаходу, сполуки за даним винаходом можуть діяти як інгібітори 11HSD1 і/або MR. В інших варіантах втілення винаходу, сполуки за винаходом можуть бути використані для модулювання активності 11HSD1 і/або MR у індивідуума, який потребує модулювання ензиму або рецептора, шляхом введення модулюючої кількості сполуки за винаходом. Даний винахід далі стосується способів інгібування перетворення кортизону у кортизол у клітинах або інгібування вироблення кортизолу у клітинах, де перетворення в або вироблення кортизолу є опосередкованим, щонайменше частково, активністю 11HSD1. Способи вимірювання швидкості перетворення кортизону у кортизол і навпаки, а також способи вимірювання рівнів кортизону і крртизолу у клітинах, є звичайними для даної галузі. Даний винахід далі стосується способів підвищення сприйнятливості у клітині шляхом взаємодії клітини зі сполукою за винаходом. Способи вимірювання чутливості до інсуліну є звичайними у даній галузі. Даний винахід далі стосується способів лікування захворювань, пов'язаних з активністю або експресією, включаючи атипову активність і надек 53 спресію, 11HSD1 і/або MR у індивідуума (наприклад, пацієнта) шляхом введення потребуючому такого лікування індивідууму терапевтично ефективної кількості або дози сполуки за даним винаходом або її фармацевтичної композиції. Приклад захворювань може включати будь-яке захворювання, розлад або стан, який безпосередньо або опосередковано пов'язаний з експресією або активністю ензиму або рецептора. 11HSD1-пов'язане захворювання може також включати будь-яке захворювання, розлад або стан, якому можна запобігти, поліпшити або вилікувати модулюванням активності ензиму. MR-пов'язане захворювання також може включати будь-яке захворювання, розлад або стан, якому можна запобігти, поліпшити або вилікувати модулюванням активності рецептора або зв'язуванням з рецептором ендогенних лігандів. Приклади 11HSD1-пов'язаних захворювань включають ожиріння, діабет, чутливість до глюкози, резистентність до інсуліну, гіперглікемію, гіпертензію, гіперліпемію, порушення пізнавальних здібностей, деменцію, депресивний синдром, глаукому, серцево-судинні розлади, остеопороз і запалення. Інші приклади 11HSD1-пов'язаних захворювань включають метаболічний синдром, діабет типу 2, надлишок андрогену (гірсутизм, розлад менструального циклу, гіперандрогенізм) і синдром полікістозу яєчників (PCOS). Даний винахід далі стосується способів модулювання MR активності шляхом взаємодії MR зі сполукою за винаходом, її фармацевтично прийнятною сіллю, проліками або композицією. У деяких варіантах втілення винаходу, модулювання може бути інгібуванням. В інших варіантах втілення винаходу, передбачені способи інгібування зв'язування альдостерону з MR (необов'язково у клітині). Способи вимірювання MR активності і вимірювання інгібування зв'язування альдостерону є звичайними у даній галузі. Даний винахід далі стосується способів лікування захворювання, пов'язаного з активністю або експресією MR. Приклади пов'язаних з активністю або експресією MR захворювань включають, але ними не обмежуються, гіпертензію, а також серцево-судинні, ниркові і запальні патології, такі як серцева недостатність, атеросклероз, атеріосклероз, хвороба коронарних артерій, тромбоз, стенокардія, захворювання периферичних судин, пошкодження стінок судин, інсульт, дисліпідемія, гіперліпопротеїнемія, діабетична дисліпідемія, змішана дисліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія і захворювання, пов'язані з діабетом типу 1, діабетом типу 2, метаболічним синдромом ожиріння, резистентністю до інсуліну, і загальне альдостерон-пов'язане ураження органу-мішені. Використовуваний у даному документі вираз "клітина" стосується клітини, яка знаходиться in vitro, ex vivo або in vivo. У деяких варіантах втілення винаходу, клітина ex vivo може бути частиною зразка тканини, вирізаної з організму, наприклад, ссавця. У деяких варіантах втілення винаходу, клітина in vitro може бути клітиною у клітинній культурі. У деяких варіантах втілення винаходу, клітина in vivo являє собою клітину, яка живе в орга 95769 54 нізмі, наприклад, ссавця. У деяких варіантах втілення винаходу, клітина являє собою адипоцит, панкреатичну клітину, гепатоцит, нейрон або клітини, що утворюють око. Використовуваний у даному документі вираз "взаємодія" стосується внесення разом вказаних груп у систему in vitro або систему in vivo. Наприклад, "взаємодія" ензиму 11HSD1 зі сполукою за винаходом включає введення сполуки за даним винаходом індивідууму або пацієнту, наприклад, людині, яка має 11HSD1, a також, наприклад, введення сполуки за винаходом в зразок, що містить клітинний, або очищений препарат, який містить ензим 11HSD1. Використовуваний у даному документі вираз "індивідуум" або "пацієнт," що використовується почергово, стосується будь-якої тварини, включаючи ссавців, переважно мишей, щурів, інших гризунів, кроликів, собак, котів, свиней, рогату худобу, овець, коней або приматів, і найбільш переважно людини. Використовуваний у даному документі вираз "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості активної сполуки або фармацевтичного агента, яка викликає біологічну або медичну реакцію у відповідь, тобто стосовно тканини, системи, тварини, індивідуума або людини за допомогою вченого, ветеринара, лікаря або іншого клініциста, що включає одне або декілька з перерахованого нижче: профілактику захворювання; наприклад, профілактику захворювання, стану або розладу у індивідуума, який схильний до захворювання, стану або розладу, але все ще не усвідомлює цього, або у якого не виявляється патологія або симптоматика захворювання (необмежувальні приклади попереджають метаболічний синдром, гіпертензію, ожиріння, резистентність до інсуліну, гіперглікемію, гіперліпемію, діабет типу 2, надлишок андрогену (гірсутизм, розлад менструального циклу, гіперандрогенізм) і синдром полікістозу яєчників (PCOS); інгібування захворювання; наприклад, інгібування захворювання, стану або розладу у індивідуума, який піддається або у якого виявляється патологія або симптоматика захворювання, стану або розладу (тобто, припиняє подальший розвиток патології і/або симптоматики), наприклад, інгібування розвитку метаболічного синдрому, гіпертензії, ожиріння, резистентності до інсуліну, гіперглікемії; гіперліпемії, діабету типу 2, надлишку андрогену (гірсутизм, розлад менструального циклу, гіперандрогенізм) або синдрому полікістозу яєчників (PCOS), стабілізація вірусного навантаження у випадку вірусної інфекції; і зниження ступеня тяжкості захворювання; наприклад, зниження ступеня тяжкості захворювання, стану або розладу у індивідуума, який піддається або у якого виявляється патологія або симптоматика захворювання, стану або розладу (тобто, реверсія патології і/або симптоматики), наприклад, зниження ступеня тяжкості метаболічного синдрому, гіпертензії, ожиріння, резистентності до інсуліну, гіперглікемії, гіперліпемії, діабету типу 2, надлишку андрогену (гірсутизм, розлад менструального циклу, гіперандрогенізм) і синд 55 рому полікістозу яєчників (PCOS) або зниження вірусного навантаження у випадку вірусної інфекції. Фармацевтична композиція і дозовані форми При використанні фармацевтичних препаратів, сполуки формули І можуть вводитися у формі фармацевтичних композицій. Ці композиції можуть бути одержані способом, добре відомим у фармацевтичній галузі, і можуть вводитися різними шляхами, в залежності від того, потрібне місцеве або системне лікування, і виходячи з області, що обробляється. Введення може бути місцевим (включаючи очне і нанесення на мембрани слизової оболонки, включаючи інтраназальний, вагінальний і ректальний шлях доставки), пульмональним (наприклад, шляхом інгаляції або інсуфляції порошків або аерозолів, у тому числі за допомогою розпилювача; інтратрахеальним, інтраназальним, епідермальним і черезшкірним). офтальмологічним, пероральним або парентеральним. Способи офтальмологічної доставки можуть включати місцеве нанесення (очні краплі), субкон'юктивальну, періокулярну або інтравітреальну ін'єкцію або введення за допомогою балонного катетера або очні вкладиші, введені хірургічним шляхом у кон'юктивальний мішок. Парентеральне введення включає внутрішньовенну, внутрішньоартеріальну, підшкірну, внутрішньочеревинну або внутрішньом'язову ін'єкцію або інфузію; або внутрішньочерепне, наприклад, інтратекальне або інтравентрикулярне, введення. Парентеральне введення може бути у формі одиничного болюсного введення або може здійснюватися, наприклад, безперервно за допомогою перфузійного насоса. Фармацевтичні композиції і склади для місцевого нанесення можуть включати черезшкірні пластири, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, спреї, рідини і порошки. Може бути необхідним або бажаним додання звичайно використовуваних фармацевтичних носіїв, води, порошкових або маслянистих основ, загусників і тому подібне. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять як активний інгредієнт одну або декілька сполук за винаходом, описаних вище, у поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями. При одержанні композиції за винаходом активний інгредієнт звичайно змішують з ексципієнтом, розбавляють ексципієнтом або вміщують у такий носій у формі, наприклад, капсули, саше, завертають у папір або вміщують в інший контейнер. Якщо ексципієнт використовується як розріджувач, то він може бути твердою, напівтвердою або рідкою речовиною, що діє як носій або середовище для активного інгредієнта. Таким чином, композиції можуть бути у формі таблеток, пілюль, порошків, пастилок, саше, крохмальних облаток, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у твердому або рідкому середовищі), мазей, які містять, наприклад, до 10% за вагою активної сполуки, м'яких і твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних розчинів для ін'єкцій і стерильних розфасованих порошків. При приготуванні композицій перед об'єднанням з іншими інгредієнтами активна сполука може 95769 56 бути подрібнена з одержанням частинок відповідного розміру. Якщо активна сполука в основному нерозчинна, то вона може бути подрібнена до розмірів частинок менше 200 меш. Якщо активна сполука в основному є водорозчинною, то шляхом подрібнення можна досягти в основному однакового розміру частинок у складі композиції, наприклад, близько 40 меш. Деякі приклади придатних ексципієнтів включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмаль, гуміарабік, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, воду, сироп і метилцелюлозу. Композиції можуть додатково включати: лубриканти, такі як тальк, стеарат магнію і мінеральне масло; зволожуючі засоби; емульгуючі і суспендуючі агенти; консерванти, такі як метил- і пропілгідроксибензоати; підсолоджувачі; і ароматизатори. Композиції за винаходом можуть бути складені таким чином, щоб забезпечити швидке, тривале вивільнення або вивільнення із затримкою активного інгредієнта після введення пацієнту, використовуючи підходи, відомі у даній галузі. Композиції можуть бути складені у вигляді стандартної лікарської форми, кожна з яких містить дозу від близько 5 до близько 100 мг, звичайно від близько 10 до близько 30 мг активного інгредієнта. Вираз «стандартні лікарські форми» стосується фізично дискретних одиниць, придатних як одинична доза для пацієнта, яким є людина і ссавці, кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активної речовини, розраховану для одержання бажаного терапевтичного ефекту, разом з придатним фармацевтичним ексципієнтом. Активна сполука може бути активною у широкому спектрі доз і звичайно її вводять у фармацевтично ефективній кількості. Зрозуміло, проте, що кількість сполуки, яка фактично вводиться, буде визначатися лікуючим лікарем відповідно до конкретних обставин, включаючи стан, на який направлене лікування, вибраний шлях введення, конкретну сполуку, що вводиться, вік, вагу і реакцію конкретного пацієнта, тяжкість симптомів хворого і тому подібне. Для одержання твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним ексципієнтом з утворенням твердої попередньої композиції, що містить гомогенну суміш сполуки за даним винаходом. Коли попередню композицію позначають гомогенною, тоді активний інгредієнт звичайно рівномірно диспергований у композиції так, що композиція може бути легко розділена на рівні ефективні стандартні лікарські форми, такі як таблетки, пілюлі і капсули. Таку тверду попередню композицію потім розділяють на стандартні лікарські форми описаних вище типів, що містять від, наприклад, 0,1 до близько 500 мг активного інгредієнта за даним винаходом. Таблетки або пілюлі за даним винаходом можуть бути покриті або складені іншим чином з одержанням лікарської форми, що забезпечує переважну пролонговану дію. Наприклад, таблетка або пілюля може містити інертний і зовнішній компонент, останній може бути у вигляді оболонки пер 57 шого. Два компоненти можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, який перешкоджає руйнуванню у шлунку і забезпечує проходження непошкодженого внутрішнього компонента у дванадцятипалу кишку або забезпечує вивільнення із затримкою. Для таких ентеросолюбільних шарів або покриттів можуть використовуватися різні речовини, такі як ряд полімерних кислот і сумішей полімерних кислот з такими речовинами, як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюлози. Рідкі форми, в яких сполуки і композиції за даним винаходом можуть бути включені для перорального введення або введення шляхом ін'єкції, включають водні розчини, придатні ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії і ароматизовані емульсії з харчовими оліями, такими як бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова олія або арахісова олія, а також еліксири і подібні фармацевтичні носії. Композиції для інгаляцій або інсуфляцій включають розчини і суспензії у фармацевтично прийнятних, водних або органічних розчинниках або їх сумішах, і порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити придатні фармацевтично прийнятні ексципієнти, описані вище. У деяких варіантах здійснення винаходу, композиції вводять пероральним або назальним респіраторним шляхом для забезпечення місцевої або системної дії. Композиції можуть розпилюватися за допомогою інертних газів. Розчини, що розпилюються, можна вдихати безпосередньо з розпилювального пристрою або розпилювальний пристрій може бути приєднаний до маски або до апарату для вентиляції легенів з позитивним тиском, що перемежовується. Композиції у вигляді розчину, суспензії або порошку можуть вводитися перорально або назально з пристроїв, які забезпечують доставку композиції відповідним способом. Кількість сполуки або композиції, що вводиться пацієнту, може змінюватися в залежності від того що вводять, цілі введення, наприклад, профілактичне або лікувальне введення, стану пацієнта, способу введення і тому подібного. При терапевтичному застосуванні композиції можуть вводитися вже страждаючому захворюванням пацієнту у кількості, достатній для лікування або щонайменше часткового зняття симптомів захворювання і його ускладнень. Ефективні дози залежать від стану захворювання, на яке направлено лікування, а також від розпорядження лікуючого лікаря в залежності від факторів, таких як тяжкість захворювання, вік, маса і загальний стан хворого і тому подібне. Композиції, що вводяться пацієнту, можуть бути у формі фармацевтичних композицій, описаних вище. Ці композиції можуть бути стерилізовані звичайними способами стерилізації або можуть бути стерилізовані фільтрацією. Водні розчини можуть бути упаковані для застосування як такі, або ліофілізовані, ліофілізовані препарати об'єднують зі стерильним водним носієм перед введенням. рН препарату, що містить сполуку, звичайно складає від 3 до 11, більш переважно, від 5 до 9 і, найбільш переважно, від 7 до 8. Зрозуміло, що застосування конкретних згаданих вище ексципіє 95769 58 нтів, носіїв або стабілізуючих агентів приведе до утворення фармацевтичних солей. Лікувальні дози сполук за даним винаходом можуть змінюватися в залежності від, наприклад, конкретного застосування, на яке направлене введення, способу введення сполуки, загального стану здоров'я і самопочуття пацієнта, і розпорядження лікуючого лікаря. Пропорція і концентрація сполуки за винаходом у фармацевтичній композиції може змінюватися в залежності від ряду факторів, у тому числі від дози, хімічних властивостей (наприклад, гідрофобності), і шляху введення. Наприклад, сполуки за винаходом можуть бути введені у водний фізіологічний буферний розчин, що містить від близько 0,1 до близько 10% мас/об. сполуки для парентерального введення. Деякі звичайні дози знаходяться у межах від близько 0,1 мкг/кг до близько 1 г/кг маси тіла на добу. У деяких варіантах здійснення винаходу рівень доз складає від близько 0,01 мг/кг до близько 100 мг/кг маси тіла на добу. Доза ймовірно залежить від таких змінних як тип і тяжкість захворювання або розладу, загального стану здоров'я конкретного пацієнта, відповідної біологічної ефективності вибраної сполуки, композиції ексципієнтів, і шляху введення. Ефективні дози можуть бути екстрапольовані з кривих «доза-відповідь», одержаних на основі тест системи in vitro або моделі на тварині. Сполуки за винаходом також можуть бути складені як поєднання одного або декількох додаткових активних інгредієнтів, які можуть включати будь-який з фармацевтичних агентів, таких як противірусні агенти, антибіотики, імуносупресори, протизапальні агенти і тому подібне. Приклади агентів, які можуть вводитися разом зі сполукою за винаходом (наприклад, одночасно, роздільно або послідовно), включають інсулін і аналоги інсуліну; стимулятори секреції інсуліну, включаючи сульфонілсечовину і її похідні (наприклад, глібенкламід або гліпізид), прандіальні регулятори глюкози (наприклад, репаглінід або натеглінід). агоніст глюкагоноподібного пептиду 1 (агоніст GLP1) (наприклад, ексенатид або ліраглютид) та інгібітори дипептидилпептидази IV (інгібітори DPP-TV); інсулін-чутливі агенти, включаючи агоністи PPAR (наприклад, піоглітазон або розиглітазон; агенти, які придушують вихід глюкози з печінки (наприклад, метформін); агенти для зниження абсорбції глюкози з кишечнику (наприклад, акарбоза); агенти для лікування ускладнень після тривалої гіперглікемії (наприклад, інгібітори альдозаредуктази); антидіабетичні агенти, включаючи інгібітори фосфотирозинфосфатази, інгібітори глюкоза-6-фосфатази, антагоністи рецептора глюкагону, активатори глюкокінази. інгібітори глікогенфосфорилази, інгібітори фруктоза-1,6-бісфосфатази, інгібітори глютамін:фруктоза-6-фосфат амідотрансферази; агенти проти ожиріння (наприклад, сибутрамін або орлістат); протидисліпідемічні агенти, включаючи інгібітори HMG-CoA редуктази (наприклад, статини, такі як правастатин), агоністи PPAR (наприклад, фібрати, такі як гемфіброзил, секвестранти жовчних кислот (наприклад, хлоестирамін), інгібітори абсорбції холестерину (наприклад, рослинні етаноли або синтетичні інгібітори), інгібітори абсорбції жов 59 чних кислот у клубовій кишці (ІВАТі), інгібітори білка, що переносить ефір холестерину, нікотинову кислоту і її аналоги (наприклад, ніацин); антигіпертензивні агенти, включаючи -блокатори (наприклад, атенолол або індерал), інгібітори АСЕ (наприклад, лізиноприл), антагоністи кальцію (наприклад, ніфедипін), антагоністи ангіотензинового рецептора (наприклад, кандесартан), αантагоністи, діуретичні агенти (наприклад, фуросемід або бензтіазид); модулятори гемостазу, включаючи антитромботичні агенти, активатори фібринолізу, антагоністи тромбіну, інгібітори фактора Ха, інгібітори фактора VIla, антитромбоцитарні агенти (наприклад, аспірин або клопідогрел), антикоагулянти (наприклад, гепарин, гірудин, їх аналоги), і варфарин; і протизапальні агенти, включаючи нестероїдні протизапальні препарати (наприклад, аспірин) і стероїдні протизапальні препарати (наприклад, кортизон). Мічені сполуки і методи аналізу Інший аспект даного винаходу стосується радіоактивно мічених сполук за винаходом, які можуть використовуватися не тільки для візуалізації радіоактивних молекул, але також в аналізах, як in vitro, так і in vivo, для визначення локалізації і кількісного аналізу зразків тканини, включаючи людину, і для ідентифікації лігандів, інгібуючи зв'язування радіоактивно міченої сполуки. Відповідно, даний винахід стосується ферментативних аналізів, в яких використовуються такі радіоактивно мічені сполуки. Даний винахід також стосується сполук за винаходом, мічених ізотопами. Сполука, «мічена ізотопом» або «радіоактивно мічена» сполука являє собою сполуку за винаходом, де один або декілька атомів замінені або заміщені атомом, атомна маса якого або масове число якого відрізняється від атомної маси або масового числа, що звичайно зустрічаються у природі (тобто, природного). Придатні радіонукліди, які можуть бути введені у сполуки за даним винаходом вклю2 чають, але ними не обмежуються, Η (також поз3 начають як D для дейтерію), Н (також позначають 11 13 14 13 15 15 17 18 Τ для тритію), С, С, С, Ν, Ν, О, О, О, 18 35 36 82 75 76 77 123 124 125 131 F, S, Сl, Br, Br, Br, Br, І, І, І і І. Радіонуклід, який вводять у дані радіоактивно мічені сполуки, буде залежати від специфічного застосування цієї радіоактивно міченої сполуки. Наприклад, для аналізів зв'язування рецептора in vitro і конкурентного аналізу, як правило, викорис3 14 82 125 товують сполуки, в які вводять Н, С, Br, I, 131 35 I, S. Для цілей візуалізації радіоактивних моле11 18 125 123 124 кул звичайно використовують С, F, І, І, І, 131 75 76 77 1, Br, Br або Br. Зрозуміло, що "радіоактивно мічена сполука" або "мічена сполука" являє собою сполуку, в яку введений щонайменше один радіонуклід. У деяких варіантах здійснення радіонуклід вибраний з гру3 14 125 35 82 пи, що складається з Н, С, I, S і Br. Для сполуки за винаходом можуть використовуватися способи синтезу для введення радіоактивних ізотопів в органічні сполуки, добре відомі у даній галузі. Радіоактивно мічена сполука за винаходом може використовуватися у скринінгових аналізах 95769 60 для ідентифікації/оцінки сполук. Загалом, заново синтезовані або ідентифіковані сполуки (тобто, сполуку, що досліджується) можна оцінити за їх здатністю знижувати зв'язування радіоактивно міченої сполуки за винаходом з ферментом. Відповідно, здатність досліджуваної сполуки конкурувати з радіоактивно міченою сполукою за зв'язування з ферментом безпосередньо корелює з афінністю її зв'язування. Набори Даний винахід також стосується фармацевтичних наборів, що використовуються, наприклад, при лікуванні або профілактиці 11HSD1пов'язаних захворювань або розладів, ожиріння, діабету та інших захворювань, вказаних тут, де набір включає один або декілька контейнерів, що містять фармацевтичну композицію, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за винаходом. Такі набори також можуть включати, за бажанням, один або декілька різних звичайних фармацевтичних компонентів набору, таких як, наприклад, контейнери з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, додаткові контейнери, і тому подібне, що добре відомо фахівцеві у даній галузі. Також у наборі можуть міститися інструкції, або у вигляді вкладишів, або у вигляді етикетки, на яких вказана кількість компонентів, що вводяться, керівництво з введення і/або керівництво для змішування компонентів. Винахід далі буде описаний більш детально за допомогою конкретних прикладів. Наведені нижче приклади призначені тільки для ілюстрації і жодним чином не обмежують винахід. Фахівцеві у даній галузі відома різноманітність некритичних параметрів, які можуть бути змінені або модифіковані для одержання по суті тих самих результатів. На основі одного або декількох аналізів, наведених тут, було виявлено, що сполуки, вказані у розділі «Приклади», є інгібіторами або антагоністами 11HSD1 або MR. Приклади Приклад 1 N-Циклогексил-1-[(2нітрофеніл)сульфоніл]піперидин-3-карбоксамід Стадія 1 До розчину 1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин3-карбонової кислоти (69 мг, 0,3 ммоль), циклогексанаміну (30 мг, 0,3) і ВОР (140 мг) в 1,0 мл метиленхлориду додавали 68,5 мкл Ν,Νдіізопропілетиламіну. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і напряму очищали за допомогою Combi-Flash, елюювали сумішшю EtOAc/гексан з одержанням 70 мг бажаного продукту. Стадія 2