Імуномодуляторне похідне дипептиду для лікування раку легенів

Реферат: Винахід стосується сполуки імуномодулятора формули А або її фармацевтично прийнятної солі UA 98508 C2 (12) UA 98508 C2 R NH CH (CH2 ) C COOH O n X , де n дорівнює 1 або 2, R є воднем, C2-10 ацилом або С1-6 алкілом, а X є L-триптофаном або Dтриптофаном, для застосування в лікуванні раку легенів. UA 98508 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ [001] По даній заявці заявлено пріоритет за попередньою патентною заявкою США, порядковий номер 60/957530, поданої 23 серпня 2007, розкриття якої включено тут у повному об'ємі за посиланням. ОБЛАСТЬ ВИНАХОДУ [002] Даний винахід стосується області лікування раку легенів. ОПИС ПОПЕРЕДНЬОГО РІВНЯ ТЕХНІКИ [003] Рак легенів є злоякісним перетворенням та поширенням легеневої ткані, та є відповідальним за 1,3 мільйонів смертей в світі щорічно. Він є найбільш звичайною причиною смерті, що пов'язана з раком, у чоловіків та другою найбільш звичайною у жінок. [004] Дане дослідження вказує, що фактором з найбільшим впливом на ризик раку легенів є довготривале піддавання вдихуваним канцерогенам, особливо тютюновому диму. Частота раку легенів в інших випадках (менш ніж одна десята), як виявляється, трапляється через комбінацію генетичних факторів. Газ радон та забруднення повітря можуть також внести свій внесок у розвиток раку легенів. [005] Лікування та прогноз залежать від гістологічного типу раку, стадії (ступеню поширення) та функціонального статусу пацієнта. Поточні лікування включають хірургію, хіміотерапію та радіотерапію. Взагалі п'ятирічний коефіцієнт виживаності становить близько 14 %. [006] Існує два головних типів раку легенів, які класифікують за розміром та проявою злоякісних клітин, побачених патогістологом під мікроскопом: недрібноклітинний (80 %) та дрібноклітинний (приблизно 20 %) рак легенів. Ця класифікація, хоча заснована на простому гістологічному критерії, має дуже важливі значення для клінічної терапії та прогнозу захворювання. [007] Недрібноклітинні раки легенів (NSCLC) групують разом, тому що їх прогноз та терапія є приблизно ідентичними. Існує три головних підтипу: плоскоклітинна карцинома легенів, аденокарцинома та великоклітинна карцинома легенів. [008] Плоскоклітинна карцинома, яка нараховує 29 % раку легенів, також починається у великих бронхах, але росте повільніше. Розмір цих пухлин варіює від діагнозу. [009] Аденокарцинома є найбільш звичайним підтипом NSCLC, який нараховує 32 % раку легенів. Вона є формою, що починається близько поверхні газообміну легені. Більшість випадків аденокарциноми пов'язані з палінням. Незважаючи на це, серед людей, які ніколи не палили ("зовсім не курці"), аденокарцинома є найбільш звичайною формою раку легенів. Підтип аденокарциноми, бронхіоальвеолярна карцинома, є більш звичайною у жінок зовсім не курців та може мати різні реакції на лікування. [0010] Великоклітинна карцинома є швидкозростаючою формою, що нараховує 9 % раку легенів, яка росте близько поверхні легені. [0011] Дрібноклітинний рак легенів (SCLC, також званий "вівсяно-клітинна карцинома") є менш звичайною формою раку легенів. Він має тенденцію починатися у великих трахеях та швидко зростає, становлячись досить великим. Онкогеном, який найбільш звичайно залученим, є L-myc. "Вівсяна" клітина містить щільні нейросекреторні гранули, що викликають цей зв'язок ендокринного/паранеопластичного синдрому. Він спочатку є більш чутливим до хіміотерапії, але зрештою несе гірший прогноз та є часто метастатичним в описі випадку. Цей тип раку легенів сильно пов'язаний з палінням. [0012] Інші типи раку легенів включають карциноїд, аденоїдну аденокістозну карциному (циліндроаденома) та слизоутворюючий плоскоклітинній рак. Метастатичний рак [0013] Легеня є звичайним місцем для метастаз з пухлин в інших частинах тіла. Наднирники, печінка, мозок та кістка є найбільш звичайними місцями метастази з власне первинного раку легені. [0014] Все ще залишається потреба в даній області техніки на способи лікування для лікування, запобігання, інгібування або зменшення раку легенів. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ [0015] Відповідно до даного винаходу спосіб лікування для лікування, інгібування, зменшення або, щонайменше, часткового запобігання раку легенів, його метастазу або метастазу в легені з раку зовні легені, або для лікування, інгібування, зменшення або, щонайменше, часткового запобігання росту клітин раку легенів, їх метастазу або метастазу ракових клітин в легені з ракових клітин зовні легені в об'єкті, при якому до об'єкта застосовують терапевтично-ефективну кількість сполуки імуномодулятора формули А 1 UA 98508 C2 (А), 5 10 15 20 25 де, nдорівнює 1 або 2, R є воднем, ацилом, алкілом або фрагментом пептиду, а X є ароматичною або гетероциклічною амінокислотою або її похідною так, щоб лікувати, інгібувати, зменшувати або, щонайменше, частково запобігати вказаному раку легенів, його метастазу або метастазу в легені з раку зовні легені в об'єкті, або лікувати, інгібувати, зменшувати або, щонайменше, частково запобігати росту вказаних клітин раку легенів, їх метастазу або метастазу ракових клітин в легені з ракових клітин зовні легені у об'єкта. КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНОГО МАТЕРІАЛУ [0016] Фіг. 1 графічно зображує ріст пухлини в одному дослідженні одного варіанта здійснення при різних дозуваннях. [0017] Фіг. 2 графічно зображує масу пухлини в дослідженні одного варіанта здійснення у різних дозуваннях. ОПИС ПЕРЕВАЖНИХ ВАРІАНТІВ ЗДІЙСНЕННЯ [0018] Відповідно до одного варіанта здійснення даний винахід стосується до способу лікування для лікування, щонайменше, часткового запобігання, інгібування або зменшення раку легенів шляхом застосування сполуки імуномодулятора до об'єкта ссавця, переважно пацієнта людини. [0019] В певних варіантах здійснення захворюванням є рак легенів, його метастаз або метастаз в легені з раку зовні легені. Даний винахід може бути використано для лікування, щонайменше, часткового запобігання, інгібування або зменшення росту клітин раку легенів, їх метастазу або метастазу ракових клітин в легені з ракових клітин зовні легені у об'єкта. В деяких варіантах здійснення пухлину первинного раку легені, або її основну частину, видаляють хірургічним шляхом до, під час або після лікування сполукою за даним винаходом. [0020] Сполуки імуномодулятора відповідно до даного винаходу включають імуномодулятори формули А: (А) 30 35 40 45 50 [0021] У формулі А n дорівнює 1 або 2, R є воднем, ацилом, алкілом або фрагментом пептиду, а X є ароматичною або гетероциклічною амінокислотою або її похідною. Переважно X є L-триптофаном або D-триптофаном, найбільш переважно L-триптофаном. [0022] Придатними похідними ароматичних або гетероциклічних амінокислот для "X" є: аміди, моно- або ді-(С1-С6) алкіл заміщені аміди, ариламіди та (С1-С6) алкіл або арилефіри. Придатними ацил або алкіл частками для "R" є: розгалужені або нерозгалужені алкілгрупи від 1 до приблизно 6 вуглеців, ацилгрупи від 2 до приблизно 10 атомів вуглецю та блокуючі групи, такі як карбобензилокси та t-бутилоксикарбоніл. Переважно вуглець СН групи, показаної на формулі А, має стереоконфігурацію, коли n дорівнює 2, що відрізняється від стереоконфігурації X. [0023] Кращі варіанти здійснення використовують сполуки такі як -D-глутаміл-L-триптофан, -L-глутаміл-L-триптофан, -L-глутаміл-Nin-форміл-L-триптофан, N-метил--L-глутаміл-Lтриптофан, N-ацетил--L-глутаміл-L-триптофан, -L-глутаміл-D-триптофан, -L-аспартил-Lтриптофан та -D-аспартил-L-триптофан. Особливо переважні варіанти здійснення використовують -D-глутаміл-L-триптофан, який іноді називають як SCV-07. Дані сполуки, способи отримання цих сполук, фармацевтично прийнятних солей цих сполук та їх фармацевтичні склади розкриті у патенті США № 5916878, що включений тут за посиланням. [0024] SCV-07, г-D-глутаміл-L-триптофан, є членом класу імуномодуляторних ліків, що містять -глутаміл або -аспартил частки, що відкриті російськими вченими та вивчаються на ефективність при деяких симптомах в США SciClone Pharmaceuticals, Inc. SCV-07 має ряд імуномодуляторних активностей in vivo та in vitro. SCV-07 збільшує проліферацію Соn 2 UA 98508 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 А(конканавалін А)-індукованих тимоцитів та лімфоцитів, збільшує виробництво Соn-Аіндукованого інтерлейкіну-2 (IL-2) та експресію IL-2 рецептора лімфоцитами селезінки та стимулює експресію Thy-1,2 на клітинах кісткового мозку. In vivo SCV-07 має сильний імуностимулюючий ефект на 5-FU-імуносупресованих тварин та в моделі імунізації еритроцитами вівці. [0025] Сполуки формули А можуть бути застосовані у будь-якому ефективному дозуванні, наприклад, у дозуваннях у діапазоні приблизно 0,001-1000 мг, переважно приблизно 0,1-100 мг та найбільш переважно приблизно 10 мг. Дозування можуть бути застосовані один або більше разів на тиждень, наприклад, на щоденній основі, з дозуваннями, що застосовані один або більше разів у день. Застосування може бути будь-яким придатним способом, включаючи перорально, назально, трансдермально, сублінгвально, ін'єкцію, періодичну інфузію, безперервну інфузію та подібне. Дозування можуть бути застосовані шляхом внутрішньом'язової ін'єкції, хоча можуть бути використані інші форми ін'єкції й інфузії, та можуть бути вживані інші форми застосування, такі як пероральна або назальна інгаляція, або пероральний прийом всередину. Можуть бути використані аерозолі, розчини, суспензії, дисперсії, таблетки, капсули, сиропи і так далі. [0026] Дозування також можуть бути виміряні в міліграмах на кілограм, з дозуваннями в діапазоні приблизно 0,00001-1000 мг/кг, переважно в межах діапазону приблизно 0,01-100 мг/кг, ще більш переважно приблизно 0,1-50 мг/кг та ще більш переважно приблизно 1-20 мг/кг. [0027] Включеними є біологічно активні аналоги, що мають заміщені, видалені, подовжені, відновлені або інакше модифіковані частки, які мають біоактивність, по суті, подібною до такої SCV-07, наприклад, SCV-07 похідний пептид, що має достатню гомологію з SVC-07 так, що він функціонує, по суті, таким же чином з, по суті, тією ж активністю що й SCV-07. [0028] Відповідно до одного варіанта здійснення сполука формули А може бути застосована до об'єкта так, щоб, по суті, безперервно підтримувати ефективну кількість сполуки формули А в серцево-судинній системі об'єкта під час періоду лікування або запобігання. Хоча розглядаються більш довгі періоди лікування відповідно до даного винаходу, варіанти здійснення за даним винаходом включають, по суті, безперервне підтримування ефективної кількості сполуки формули А в серцево-судинній системі пацієнта під час періодів лікування, щонайменше, приблизно 6, 10, 12 годин або довше. В інших варіантах здійснення періоди лікування тривають протягом, щонайменше, приблизно одного дня та навіть протягом багатьох днів, наприклад, тижня або довше. Проте розглядається, що лікування, як визначено вище, в яких ефективні кількості сполуки формули А, по суті, безперервно підтримують в серцевосудинній системі об'єкта, можуть бути відокремлені періодами нелікування подібної або відмінної тривалості. [0029] Відповідно до одного варіанта здійснення сполуку формули А безперервно вливають в об'єкт, наприклад, внутрішньовенною інфузією, під час періоду лікування так, щоб, по суті, безперервно підтримувати ефективну кількість сполуки формули А в серцево-судинній системі об'єкта. Інфузія може бути проведена будь-яким придатним засобом, таким як за допомогою мінінасосу. Альтернативно режим ін'єкції сполуки формули А може підтримуватись так, щоб, по суті, безперервно підтримувати ефективну кількість сполуки формули А в серцево-судинній системі об'єкта. Придатні режими ін'єкції можуть включати ін'єкцію кожні 1, 2, 4, 6 і так далі годин так, щоб, по суті, безперервно підтримувати ефективну кількість сполуки пептиду імуномодулятора в серцево-судинній системі об'єкта під час періоду лікування. [0030] Також розглядається, що під час безперервної інфузії сполуки формули А застосування буде тривати протягом, по суті, довшої тривалості, відповідно до одного варіанта здійснення безперервна інфузія сполуки формули А триває протягом періоду лікування, щонайменше, приблизно 1 годину. Більш переважно безперервну інфузію проводять протягом довших періодів, наприклад, протягом періодів, щонайменше, приблизно 6, 8, 10, 12 годин або довше. В інших варіантах здійснення безперервна інфузія триває протягом, щонайменше, приблизно одного дня, та навіть протягом багатьох днів, наприклад, тижня або довше. [0031] В деяких варіантах здійснення сполука формули А присутня в фармацевтично приємному рідкому носії, такому як вода для ін'єкції, фізіологічний розчин або подібне, в концентраціях в межах діапазону приблизно 0,001-1000 мкг/мл, більш переважно приблизно 0,1100 мкг/мл. [0032] Ефективні кількості сполуки формули А можуть бути визначені шляхом звичайних експериментів титрування дози. [0033] Сполука формули А також може бути застосована іншими засобами. Наприклад, з лікуваннями раку такі засоби включають засоби хіміотерапії і/або випромінювання. 3 UA 98508 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 [0034] Випромінювання може бути застосовано будь-яким придатним способом та в будьякому придатному дозуванні та лікувальній схемі, що застосовуються в даній області техніки. Наприклад, випромінювання може бути застосовано в інтенсивності дози наближено 1 Грей/хвилина та випромінювання може бути застосоване, наприклад, в двох дозах на день, наприклад, приблизно 4 Грей/доза в окремі дні застосування, відокремлених днем незастосування випромінювання. [0035] Засоби хіміотерапії, що можуть застосовуватися в лікувальній схемі разом зі сполуками формули А, включають будь-який придатний засіб хіміотерапії, такий як, без обмеження, цисплатин, 5-флуороурацил (5-Fu), DTIC (дакарбазин) та/або інше. Такі засоби хіміотерапії можуть бути застосовані при будь-якому придатному дозуванні та/або схемі лікування, в тому числі викладених у прикладах тут. Приклад 1 Скорочення СТХ циклофосфамід F самки r грам IR швидкість інгібування ip внутрішньочеревне кг кілограм Д довжина М самці мл мілілітр sc підшкірний SD стандартне відхилення Ш ширина Короткий опис [0036] В даному дослідженні SCV-07 тестували на його інгібуючий ефект на ріст пухлини мишачої легені у C57/BL6 мишей. В цілому 70 мишам було підшкірно імплантовано клітини мишачого раку легенів Льюїсу (LLC) з наступним лікуванням SCV-07 або циклофосфамідом (СТХ) тільки або в комбінації протягом днів поспіль. SCV-07 застосовували щоденно шляхом sc ін'єкції, в той час як СТХ застосовували шляхом ір ін'єкції через день. В цілому використали 7 груп: група 1: наповнювач; група 2: СТХ 20 мг/кг; група 3: СТХ 40 мг/кг; група 4: SCV-07 5 мг/кг; група 5: SCV-07 10 мг/кг; група 6: SCV-07 5 мг/кг плюс СТХ 20 мг/кг; група 7: SCV-07 10 мг/кг плюс СТХ 20 мг/кг. Об'єм пухлини та вагу тіла вимірювали кожні три дні, а ваги пухлини вимірювали на день 16 (день розтину трупа) наприкінці дослідження. [0037] Протягом всього ходу дослідження не було виявлено випадків смерті тварин в будьякій групі. Крім того статистичні результати ваг тіла не продемонстрували значущих різниць між групами SCV-07 тільки та контрольними групами наповнювача, вказуючи на відсутність ефекту SCV-07 на ріст тварини. На відміну від цього від дня 6 і далі групи СТХ лікування продемонстрували значуще зменшення в вазі тіла, особливо в групах, до яких застосовували високу дозу СТХ. [0038] Протягом росту пухлини на день 3 всі групи, крім групи 4, продемонстрували значуще інгібування об'єму пухлини, в порівнянні з групою 1 (наповнювач-контроль). На день 6 тільки група 2 та група 3 продемонстрували інгібування. На день 9 група 2, група 3 та група 7 продемонстрували інгібування. На день 12, всі групи, крім групи 4, продемонстрували інгібування. На день 15 середні розміри пухлин всіх груп були статистично значуще менші ніж групи 1. На день 16 середні ваги пухлин всіх лікувальних груп були нижчі ніж контрольної групи наповнювача. Швидкість інгібування ваги пухлини групи 2, групи 3, групи 4, групи 5, групи 6 та групи 7 дорівнювали 45,54 % (р